PAROLE CHIAVE

COVID-19, sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS), sistema del complemento, fattore H (FH), proteina correlata al fattore H (FHR), danno renale, matrice extracellulare (ECM), glomerulopatia C3

Secondo studi pertinenti, la cistanche è un'erba tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare varie malattie. È stato scientificamente dimostrato di possedereantinfiammatorio, anti età, Eantiossidanteproprietà. Gli studi hanno dimostrato che la cistanche è benefica per i pazienti che ne soffronorenemalattia. I principi attivi della cistanche sono noti aridurreinfiammazione, migliorarefunzione renalee ripristinare le cellule renali danneggiate. Pertanto, l'integrazione della cistanche all'interno di un piano di trattamento della malattia renale può offrire grandi vantaggi ai pazienti nella gestione della loro condizione.Cistancheaiuta a ridurre la proteinuria, abbassa i livelli di azotemia e di creatinina e diminuisce il rischio di ulteriori danni ai reni. Inoltre, la cistanche aiuta anche a ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi che possono essere pericolosi per i pazienti affetti da malattie renali.

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Il sistema del complemento è un antico braccio del sistema immunitario. In quanto tale, è coinvolto in vari processi fisiologici, tra cui la protezione contro i microbi patogeni e le cellule tumorali, lo smaltimento di materiale di scarto come cellule morte e detriti cellulari e la rimozione di complessi immunitari. Inoltre, sono state riconosciute molte altre funzioni del complemento "non canoniche", inclusi ruoli nell'attivazione di varie cellule, processi di sviluppo e potatura sinaptica. L'attivazione del complemento è potenzialmente deleteria per l'ospite se procede senza controllo; quindi, il disturbo nel sottile equilibrio tra la sua attivazione e inibizione può portare a varie patologie. Il rene è uno degli organi coinvolti in diverse malattie mediate dal complemento. Questo argomento di ricerca presenta 13 documenti che coprono vari aspetti del ruolo del sistema del complemento nelle malattie renali.

Ruolo del sistema del complemento nella sindrome emolitico-uremica atipica

La sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS) è ​​una microangiopatia trombotica (TMA) con anomalie del complemento come fattori predisponenti. Pollock et al. riportano una nuova mutazione omozigote nel componente centrale del complemento C3, una delezione di quattro amminoacidi nel dominio TED della molecola. Nel paziente indice sono stati rilevati livelli di C3 molto bassi, indicando il consumo di complemento dovuto a iperattivazione. Ciò è supportato dalla modellazione molecolare, che ha dimostrato che la delezione influisce sull'interfaccia tra C3b e il fattore H (FH), un regolatore critico dell'attivazione del complemento. Oltre ai mutanti C3, le varianti del fattore B (FB) possono provocare un'iperattivazione del complemento. Aradottir et al. hanno studiato tre varianti missenso FB, due identificate in pazienti affetti da SEUa e una in un paziente con glomerulonefrite membranoproliferativa. Uno dei mutanti FB, D371G si è rivelato una variante con guadagno di funzione e ha mostrato un legame maggiore con C3b, causando una maggiore formazione di enzimi convertasi C3 e quindi un'eccessiva attivazione del complemento nei saggi che utilizzano cellule ospiti. È importante sottolineare che gli autori hanno dimostrato che applicando il danicopan, un inibitore del fattore D, l'enzima che scinde FB quando è legato a C3b e quindi genera la convertasi C3bBb, blocca efficacemente la scissione di FB e l'iperattivazione del complemento anche nel caso del guadagno di funzione mutante FB.

Il fattore I è l'enzima chiave che scinde e quindi inattiva il C3b in presenza di cofattori. Salem et al. segnalare un paziente con nefropatia membranosa che ha subito un trapianto di rene e ha sviluppato aHUS dopo il trapianto. L'analisi genetica del paziente ha rivelato la mutazione I357M nel fattore I in eterozigosi. Mentre i livelli antigenici del fattore I erano normali nel paziente, questa variante ha mostrato una ridotta espressione nelle cellule 293T e, cosa più importante, una ridotta attività in presenza del regolatore solubile FH come cofattore, mentre la sua attività in presenza del recettore del complemento di tipo 1 e la proteina cofattore di membrana (cioè i cofattori legati alla membrana) non è stata influenzata. Questi dati identificano la variante del fattore I I357M come un fattore di rischio per lo sviluppo della SEUa post-trapianto.

L'FH è il principale inibitore della via alternativa (AP) del complemento nei fluidi corporei e riconosce e si lega alle cellule ospiti tramite acido sialico e glicosaminoglicani e inibisce anche l'AP su queste superfici. Cinque proteine ​​​​correlate a FH sono nate attraverso duplicazioni geniche dal gene CFH codificante FH, vale a dire FHR-1 a FHR- 5, codificato da cinque geni CFHR. Negli FHR, i domini responsabili dell'attività regolatoria del complemento di FH non sono conservati e possono competere con FH per legarsi a determinati ligandi e superfici. A causa delle loro sequenze altamente omologhe, la regione genomica contenente i geni CFH e CFHR in prossimità è soggetta a riarrangiamenti, delezioni e duplicazioni di esoni o interi geni. Tali riarrangiamenti e polimorfismi a singolo nucleotide influenzano il rischio di diverse malattie, tra cui quella della SEUa e della glomerulopatia C3 (C3G). Piras et al. descrivono un'analisi dettagliata di questo cluster genico in un'ampia coorte di pazienti e hanno identificato vari geni ibridi, inclusi quelli precedentemente non segnalati, duplicazioni di interi geni o duplicazioni interne in CFH. Hanno scoperto che tali alterazioni sono relativamente frequenti nella SEUa primaria mentre si verificano raramente nelle forme di SEUa secondaria. Questo lavoro evidenzia l'associazione dei riarrangiamenti genomici nel cluster genico CFH-CFHR con aHUS e la complessità di questi fattori genetici che sono spesso difficili da identificare.

Ruolo del sistema del complemento in altre malattie renali

Yoshida e Nishi nella loro mini-recensione hanno discusso il coinvolgimento del sistema del complemento nella TMA, una condizione patologica causata dalla formazione di trombi microvascolari che porta a trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno d'organo. La trombosi del capillare glomerulare renale è mediata dalla disregolazione del complemento o dall'iperattivazione del complemento. Comprendere come interagiscono queste componenti vascolari sarà fondamentale per la creazione di strategie terapeutiche.

L'attivazione del complemento contribuisce alla patogenesi del danno renale acuto (AKI) nei pazienti trapiantati. L'AKI è caratterizzato da una rapida perdita della funzione renale ed è ancora associato ad elevata morbilità e mortalità. Le cause più comuni di AKI comprendono danno da ischemia-riperfusione renale, sepsi e nefrotossine esogene come i farmaci. L'AKI predispone allo sviluppo futuro della malattia renale cronica (CKD) e successivamente alla malattia renale cronica allo stadio terminale. Attualmente manca un trattamento specifico per arrestare o attenuare la progressione della malattia renale cronica. Franzini et al. ha esaminato le recenti scoperte sul ruolo del complemento nella transizione da AKI a CKD. Affrontano anche come e quando gli inibitori del complemento potrebbero essere utilizzati per prevenire la progressione di AKI e CKD migliorando la funzione del trapianto.

Danni renali e infezioni

Il rene è il secondo organo più comune colpito da COVID-19.

Pfister et al. analizzato biopsie renali con insufficienza renale acuta per i fattori del complemento C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d e C5b-9. I prodotti della via classica e della scissione C3 sono stati fortemente rilevati. Il complesso di attacco alla membrana C5b-9 è stato anche trovato depositato nei capillari peritubulari, nelle arteriole renali e nelle membrane basali tubulari. Hanno concluso che l'inibizione del complemento specifico potrebbe essere una promettente strategia terapeutica nei pazienti COVID-19.

Bouwmeester et al. ha descritto l'associazione tra i vaccini COVID-19 a base di mRNA di Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) e AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) e aHUS nella popolazione olandese. Hanno identificato la vaccinazione COVID-19 come potenziale fattore scatenante dell'insorgenza o della ricaduta di SEUa in pazienti pediatrici e adulti che non erano stati trattati con l'inibizione C5. Pertanto, la SEUa dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale dei pazienti con trombocitopenia indotta da vaccino, soprattutto se concomitante con anemia emolitica meccanica e danno renale acuto grave, ma in assenza di complicanze neurologiche maggiori.

VanBeek et al. dimostrato che l'insufficienza renale era associata alla diminuzione di FH nel plasma come conseguenza della gravità della malattia meningococcica. Nel loro studio, i livelli sierici di FH e di tutti i FHR erano stati misurati da una coorte di pazienti con malattia meningococcica pediatrica durante la fase acuta della malattia in merito al sierogruppo, alla diagnosi e ai parametri di gravità di Neisseria meningitides e li hanno confrontati con i livelli durante la convalescenza nei pazienti sopravvissuti . Gli autori hanno concluso che le concentrazioni plasmatiche di tutte le proteine ​​della famiglia FH erano notevolmente diminuite durante la fase acuta della malattia meningococcica. Tuttavia, concentrazioni plasmatiche prevalentemente basse di FH erano associate alla gravità della malattia meningococcica e all'insufficienza renale.

Ruolo della matrice extracellulare e dei proteoglicani eparan solfato nella regolazione dell'attivazione del complemento

I componenti della matrice extracellulare (ECM), se esposti a fluidi corporei, possono promuovere l'attivazione locale del complemento e l'infiammazione. Il legame degli inibitori solubili del complemento all'ECM, come il fattore H (FH), è importante per prevenire un'eccessiva attivazione del complemento a livello locale. L'attivazione patologica del complemento a livello della membrana basale glomerulare è implicata nelle malattie renali.

Pappa et al. dimostrato che le proteine ​​​​correlate all'FH FHR-1 e FHR-5 possono interagire con l'ECM e ridurre l'attività regolatoria dell'FH e migliorare l'attivazione del complemento. Hanno dimostrato che FHR-1 e FHR-5 si legano agli elementi ECM come fa FH e che entrambi i FHR limitano in modo competitivo il legame di FH, riducendo così la regolazione del complemento. Attraverso questa attività, le FHR possono influenzare le condizioni patogene e infiammatorie nelle malattie renali, oculari e articolari.

Un altro studio di Loeven et al. dimostrato che l'equilibrio relativo di FH e FHR-1/FHR-5 nel glicocalice glomerulare è influenzato dalla selettività del ligando mediata da HS, che altera la regolazione AP del complemento in questo ambiente. Questi risultati offrono nuove informazioni sulla patogenesi del C3G e implicano che i test genetici su coorti C3G possono identificare i pazienti che hanno mutazioni nei geni di produzione di proteoglicani dell'HS che si traducono in un ambiente "permissivo" che promuove FHR rispetto al legame FH. A sua volta, questo squilibrio favorisce la disregolazione del complemento direttamente o indirettamente attraverso ulteriori eventi scatenanti. Questi risultati indicano anche una potenziale terapia C3G in cui FHR-1 e FHR-5 sono eliminati da brevi oligosaccaridi di eparina 2-O-desolfatata, modificando la loro affinità per il glicocalice glomerulare.

Nuovi modelli sperimentali per la diagnosi e la cura delle malattie renali

L'eccessiva attivazione dell'AP del complemento nella fase fluida e sulla superficie della glicomatrice endoteliale glomerulare è la causa sottostante del C3G. Pisarenka et al. ha sviluppato un modello in vitro di attivazione e regolazione AP su una superficie glicomatrice utilizzando un sostituto della matrice extracellulare (MaxGel) per la ricostituzione di AP C3 convertasi. Questo modello di C3G basato su ECM offre un metodo replicabile con cui valutare l'attività variabile del sistema del complemento nel contesto della malattia.

Gakema et al. dimostrato che le cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo (iPSC) con sovraespressione di CD55 e i loro organoidi renali derivati ​​sono meno suscettibili all'attivazione del complemento in vitro, fornendo prove dell'uso della manipolazione genetica del CD55 per migliorare i risultati del trapianto di tessuti derivati ​​da iPSC allogenici.

Conclusioni

In sintesi, questo argomento di ricerca evidenzia nuovi aspetti del coinvolgimento del sistema del complemento nella malattia renale, inclusa la caratterizzazione funzionale delle mutazioni associate alla malattia, i meccanismi di attivazione e regolazione e l'associazione con le infezioni. Inoltre, vengono presentati nuovi modelli sperimentali per aiutare a migliorare la diagnostica e la ricerca, e viene discusso il potenziale dell'inibizione del complemento per prevenire o mitigare il danno renale.

Contributi d'autore

Entrambi gli autori hanno dato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale all'opera e ne hanno approvato la pubblicazione.

Finanziamento

MJ è supportato dalla Kidneeds Foundation (Iowa, Stati Uniti), dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione Europea nell'ambito dell'accordo di sovvenzione n. 899163 (SciFiMed), dal Fondo nazionale per la ricerca, lo sviluppo e l'innovazione dell'Ungheria (concessione n. {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010, e concessione n. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 nell'ambito del Laboratorio nazionale di ricerca e sviluppo farmacologico "PharmaLab"), e la rete di ricerca Eötvös Loránd e l'Accademia delle scienze ungherese (concessione n. 0106307).

Conflitto d'interesse

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.

Nota dell'editore

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