Effetto della funzione renale e della dialisi sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di Roxadustat, un inibitore della prolilidrossilasi del fattore inducibile dall'ipossia orale
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Astratto
Contesto e obiettiviRoxadustat è un inibitore della prolilidrossilasi del fattore inducibile dall'ipossia attivo per via orale per l'anemia cronicarenepatologia. La farmacocinetica, il profilo metabolico e la farmacodinamica di roxadustat sono stati studiati in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale.
MetodiQuesto studio di fase 1 in aperto ha arruolato soggetti normali e gravemente compromessirenefunzione e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o dialisi peritoneale automatizzata (APD) o emodialisi/emodiafiltrazione (HD/HDF). Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100-mg di roxadustat orale. All'interno di un disegno a sequenza singola, a due periodi di trattamento (P1/P2), i soggetti con ESRD su HD/HDF hanno ricevuto roxadustat 2 ore dopo (P1) e 2 ore prima (P2) una sessione di dialisi. Per roxadustat sono state valutate l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) dalla somministrazione all'infinito (AUCinf), la concentrazione massima (Cmax) e l'emivita di eliminazione terminale (t1/2); AUC e Cmax sono state valutate per l'eritropoietina.
RisultatiTrentaquattro soggetti sono stati arruolati e hanno ricevuto roxadustat (normalerenefunzione, n=12; funzionalità renale gravemente compromessa, n=9; ESRD su CAPD/APD, n=1; ESRD su HD/HDF, n=12). Il rapporto geometrico della media dei minimi quadrati dell'AUCinf era del 223% e del 195% nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa e ESRD su HD/HDF, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale; Cmax e t1/2 erano comparabili. Il profilo farmacocinetico di roxadustat non è stato influenzato da HD/HDF. AUCinf e t1/2 per i metaboliti di roxadustat sono aumentati nei soggetti con insufficienza renale. L'AUC e la Cmax dell'eritropoietina sono aumentate nei soggetti con grave compromissionerenefunzione o ESRD su HD/HDF. Roxadustat è stato ben tollerato.
ConclusioniRenecompromissione della funzione ha aumentato l'AUC di roxadustat e dei suoi metaboliti. Il cmaxe T1/2di roxadustat erano comparabili tra i gruppi. Roxadustat e i suoi metaboliti non sono stati eliminati da HD/HDF.
Contatto:joanna.jia@wecistanche.com
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1. Introduzione
L'anemia è una complicanza comune nei pazienti con malattia cronicarenemalattia (CKD). La fisiopatologia dell'anemia CKD ha molteplici eziologie, inclusa la disregolazione del rilevamento dell'ossigeno da parte del tessuto renale che si traduce in una ridotta sintesi di eritropoietina, carenza funzionale di ferro e infiammazione. L'anemia per insufficienza renale cronica è associata ad un aumentato rischio di mortalità, morbilità e ospedalizzazione [1, 2]. Gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) sono comunemente usati per il trattamento dell'anemia nella CKD; tuttavia, dosi elevate di ESA somministrate per raggiungere obiettivi di emoglobina (Hb) più elevati sono state associate a un aumento del rischio cardiovascolare [3]. I problemi di sicurezza associati al trattamento con ESA hanno portato a una riduzione del loro uso e dosaggio in tutto il mondo.
Inoltre, circa il 10 per cento dei pazienti con insufficienza renale cronica con anemia non risponde adeguatamente agli ESA e richiede dosi elevate di ESA per raggiungere l'Hb target [4].
Gli inibitori della prolilidrossilasi del fattore ipossia-inducibile (HIF-PHI) sono una classe di farmaci in fase di sviluppo clinico per il trattamento dell'anemia CKD. Gli HIF-PHI aumentano i livelli di Hb attivando la risposta naturale del corpo all'ipossia indipendentemente dai livelli di ossigeno cellulare [5]. Roxadustat è un HIF-PHI somministrato per via orale che ha dimostrato sicurezza ed efficacia negli studi di fase 3 [6–8] ed è stato recentemente approvato in Cina per il trattamento dell'anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica dipendenti dalla dialisi e non dipendenti dalla dialisi, e in Giappone per il trattamento dell'anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica dialisi-dipendente. Roxadustat è attualmente oggetto di studio a livello internazionale sia nei pazienti dipendenti dalla dialisi che nei pazienti non dipendenti dalla dialisi.
Roxadustat è un acido lipofilo che viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione di fase I (citocromo P{0}}C8) e la coniugazione di fase II (glucuronidazione tramite uridina difosfato-glucuronosiltransferasi [UGT1A9]). Roxadustat è attivamente trasportato nel fegato ed è escreto dalrene. Inoltre, roxadustat è altamente legato (99%) alle proteine nel plasma umano, principalmente all'albumina [9].
Nei pazienti con disabilitàrenela funzione, il metabolismo e il trasporto epatico possono essere ridotti a causa dell'inibizione enzimatica dovuta all'accumulo di tossine uremiche e alla riduzione dell'espressione di proteine ed enzimi di trasporto. La combinazione di disfunzione renale ed epatica può contribuire ad alterare la farmacocinetica e la clearance dei farmaci utilizzati per il trattamento dell'insufficienza renale [10-12]. Poiché roxadustat è utilizzato in pazienti con insufficienza renale cronica con diversi gradi di funzionalità renale che non dipendono dalla dialisi o dalla dialisi, è importante che la farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti circolanti siano ben caratterizzati. Questo studio di fase 1 è stato condotto per studiare la farmacocinetica, il profilo metabolico, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose di 100-mg di roxadustat in soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e in soggetti con funzionalità renale normale.
2 metodi
2.1 Endpoint dello studio
Gli endpoint primari includevano la valutazione (1) della farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti circolanti (O-glucuronide-, O-glucoside- e solfato di idrossi roxadustat) nel plasma e nelle urine di soggetti conrenefunzione renale gravemente compromessa, ESRD in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o dialisi peritoneale automatizzata (APD) e ESRD in emodialisi (HD) o emodiafiltrazione (HDF); e (2) l'effetto della dialisi sulla farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti in soggetti con ESRD su HD/HDF. Gli endpoint secondari erano la valutazione della farmacodinamica (valutata misurando l'eritropoietina) e la sicurezza e tollerabilità di roxadustat. Inoltre, è stato effettuato un confronto per la farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti circolanti tra soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o ESRD su HD/HDF e soggetti con funzionalità renale normale.
2.2 Disegno dello studio
Si tratta di uno studio di fase 1 in aperto condotto presso un'unità clinica in Germania e una nel Regno Unito tra dicembre 2016 e dicembre 2017 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT Number: 2015-002565- 28). Per soggetti con normalitàrenefunzione, gravemente compromessarenefunzione o quelli con ESRD su CAPD o APD, lo studio ha incluso un periodo di screening tra i giorni -30 e -3, seguito dal ricovero in clinica il giorno -2 e il trattamento con una singola dose di 100-mg di roxadustat orale in giorno 1. Le valutazioni della farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti circolanti (O-glucuronide-, O-glucoside- e solfato di idrossi-roxadustat) sono state condotte in tutti i soggetti nel plasma (giorni 1–6) e nelle urine (giorni 1– 4). Una visita di fine studio (ESV) si è verificata 5-9 giorni dopo l'ultima valutazione o il ritiro anticipato (Fig. 1a). Per i soggetti con ESRD su HD/HDF, un periodo di due trattamenti, è stato utilizzato il disegno a sequenza singola per valutare l'effetto della dialisi sulla farmacocinetica di roxadustat. Lo studio ha incluso un periodo di screening (dal giorno - 30 al giorno - 3), periodo di trattamento 1 (P1, giorno - 2 fino al giorno 6), un periodo di washout (1-3 settimane), periodo di trattamento 2 (P2, giorno - 1 fino a giorno 6) e un ESV 5–9 giorni dopo l'ultima valutazione di P2 o ritiro anticipato. Durante il trattamento P1, i soggetti sono stati ricoverati in clinica il giorno della prima sessione di dialisi della settimana (giorno - 2) e una singola somministrazione di roxadustat orale 100 mg si è verificata 2 h dopo il completamento di una sessione di dialisi 4-h il giorno 1. Durante il trattamento P2, i soggetti sono stati ricoverati in clinica il giorno prima della seconda sessione di dialisi della settimana (giorno - 1) e una singola somministrazione di roxadustat orale 100 mg è avvenuta 2 h prima dell'inizio di un {{ 46}}sessione di dialisi di un'ora il giorno 1. A tutti i pazienti è stato fornito un pasto circa 3 ore prima della somministrazione di roxadustat, dopodiché cibo e acqua non erano ammessi prima della somministrazione. Dopo la somministrazione, i pazienti hanno dovuto astenersi dall'assunzione di cibo e acqua per un periodo maggiore o uguale a 2 h. È stata selezionata una dose di 100- mg di roxadustat perché consentiva potenziali aumenti dell'esposizione senza alcun problema di sicurezza sulla base dei risultati di studi precedenti [13-15]. Inoltre, questo livello di dose è stato ritenuto sufficiente per la valutazione delle concentrazioni di roxadustat e dei suoi metaboliti. Le valutazioni della farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti sono state condotte nel plasma (giorni 1–6) e nelle urine (giorni 1–4) durante ciascun periodo di trattamento (Fig. 1). Il legame con le proteine plasmatiche di roxadustat è stato valutato il giorno 1.
2.3 Popolazione di studio
I soggetti avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni (ad eccezione dei soggetti con normalitàrenefunzione, di età compresa tra 40 e 75 anni) con un peso corporeo di 45–160 kg. I soggetti con funzionalità renale normale avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata predose (eGFR) maggiore o uguale a 90 ml/min/1,73 m2. I soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa non erano in dialisi e avevano una eGFR predose<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">renefunzione o ESRD che erano stati precedentemente trattati con ESA a breve durata d'azione devono aver interrotto il trattamento maggiore o uguale a 14 giorni prima del ricovero.
Soggetti con normalitàrenefunzione età maggiore o uguale a 40 e < 65 anni sono stati esclusi se avevano un polso medio < 45 o > 90 bpm, pressione arteriosa sistolica media (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg e sangue diastolico medio (DBP) < 50="" mmhg="" e=""> 90 mmHg al giorno - 2; mentre i soggetti con funzionalità renale normale di età maggiore o uguale a 65 anni e minore o uguale a 75 anni sono stati esclusi se avevano un polso medio<45 or="">90 bpm, PAS media<90 mmhg="" and="">160 mmHg e DBP media<50 mmhg="" and="">100 mmHg al giorno − 2. Soggetti con grave compromissionerenefunzione o ESRD sono stati esclusi se avevano un impulso medio<45 or="">90 bpm; significa SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; media DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g al giorno o farmaci antinfiammatori non steroidei. Per tutti i soggetti, l'uso di farmaci non essenziali prescritti o non prescritti entro 2 settimane prima del ricovero in clinica era un criterio di esclusione.
Questo studio è stato condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki, la buona pratica clinica, le linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione e le leggi e i regolamenti applicabili. Il protocollo dello studio clinico è stato rivisto e approvato da un Comitato Etico Indipendente e tutti i soggetti hanno firmato il consenso informato scritto.
2.4 Valutazioni di studio
Sono stati raccolti campioni di sangue in serie per misurare le concentrazioni di roxadustat e dei suoi metaboliti dalla predose a 120 h dopo la dose tramite una cannula IV posizionata perifericamente o mediante prelievo venoso diretto in una vena dell'avambraccio. Il sangue è stato prelevato in 4-provette ml contenenti eparina sodica. Per i soggetti con ESRD su HD/HDF, sono stati anche raccolti campioni di sangue dalle linee di accesso arterioso e venoso dall'inizio alla fine della dialisi durante P2. Le valutazioni farmacocinetiche di roxadustat nel plasma includevano la concentrazione massima (Cmax), l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento della somministrazione estrapolato all'infinito (AUCinf), la clearance sistemica totale apparente (CL/F), una frazione del composto originario o metabolita disponibile per via sistemica non legato (fu), tempo alla Cmax (Tmax), emivita terminale di eliminazione (t½), emivita effettiva basata su un intervallo di somministrazione di 48 h (t1/2 efficace) e volume di distribuzione apparente (Vz /F). Le valutazioni farmacocinetiche per i metaboliti di roxadustat erano Cmax, AUCinf, tmax, t½ e rapporto metabolita/genitore (MPR). Le valutazioni delle urine di roxadustat e dei suoi metaboliti sono state condotte solo quando erano disponibili campioni di urina e includevano la clearance renale (CLR) e la quantità cumulativa di farmaco escreta nelle urine dal momento della somministrazione estrapolata al tempo infinito (Aeinf). I parametri derivati dalle concentrazioni non legate sono stati calcolati nel plasma e nelle urine tramite fu. I campioni di urina sono stati raccolti dalla predose a 72 ore dopo la dose. I campioni di liquido di dialisi sono stati raccolti da soggetti con ESRD su CAPD/APD dopo ogni ciclo di dialisi fino a 24 ore dopo la dose e da soggetti con ESRD su HD/HDF dall'inizio alla fine della dialisi. I campioni di dialisi sono stati utilizzati per calcolare la clearance della dialisi (CLD) per roxadustat e i suoi metaboliti e la frazione della dose eliminata dalla dialisi (PD) per roxadustat. I punti temporali per il campionamento di sangue, urina e dialisato sono riportati nei metodi supplementari. Le concentrazioni di roxadustat e dei suoi metaboliti nel plasma e nelle urine sono state misurate mediante cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem con metodi precedentemente convalidati secondo la Guida alla convalida del metodo bioanalitico dell'Agenzia europea per i medicinali (21 luglio 2011) [16]. Sono stati utilizzati diversi metodi analitici per roxadustat e i suoi metaboliti, tutti basati sull'estrazione in fase solida dalla matrice biologica seguita dalla separazione su una colonna cromatografica C18 a fase inversa e dal rilevamento della spettrometria di massa tandem su uno spettrometro di massa 4000 QTrap utilizzando turbo ione positivo ionizzazione spray. Per ciascun composto è stata utilizzata come standard interno un'etichetta isotopica stabile corrispondente.
I parametri farmacocinetici sono stati calcolati utilizzando Phoenix® 6.2 (o superiore) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA).
La farmacodinamica di roxadustat è stata valutata misurando i livelli di eritropoietina dalla predose al giorno 6 di ciascun periodo di trattamento (dalla predose a 120 h dopo la dose). I parametri farmacodinamici includevano l'effetto massimo osservato (Emax) corretto al basale, l'area sotto la curva efficace fino all'ultimo campione quantificabile corretto per il basale (AUCE, last) e il tempo del massimo effetto dell'eritropoietina corretto per il basale (tmax, EPO). La sicurezza è stata valutata durante tutto lo studio monitorando gli eventi avversi (AE), i segni vitali, i test clinici di laboratorio, l'{3}}elettrocardiogramma delle derivazioni di routine e le 24-h misurazioni continue della frequenza cardiaca. Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole in un soggetto a cui era stato somministrato un farmaco in studio, o in coloro che erano stati sottoposti a procedure di studio, e che non aveva necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso è stato considerato "grave" dallo sperimentatore se era pericoloso per la vita o se ha provocato la morte, l'incapacità di svolgere le normali funzioni vitali, un'anomalia congenita o un difetto alla nascita, il ricovero o altri eventi importanti dal punto di vista medico.
2.5 Analisi statistica
Le caratteristiche demografiche/basale ei parametri farmacocinetici e farmacodinamici sono stati riassunti utilizzando statistiche descrittive. Il set di analisi farmacocinetiche (PKAS) includeva soggetti che avevano ricevuto almeno una dose di roxadustat e avevano concentrazioni plasmatiche disponibili per determinare maggiore o uguale a 1 parametro farmacocinetico. Il set di analisi farmacodinamiche (PDAS) includeva tutti i soggetti nel set di analisi di sicurezza (SAF) che avevano ricevuto almeno una dose di roxadustat e avevano concentrazioni plasmatiche disponibili per determinare Maggiori o uguali a 1 parametro farmacodinamico. Il SAF comprendeva tutti i soggetti arruolati che hanno ricevuto una dose maggiore o uguale a roxadustat. Un modello di regressione lineare è stato utilizzato per valutare la relazione tra stimatarenefunzione (eGFR) e la farmacocinetica di roxadustat (CL/F, CLR) o la farmacocinetica dei suoi metaboliti circolanti (CLR). Per valutare l'effetto della dialisi sulla farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti in soggetti con ESRD su HD/HDF, sono stati analizzati Cmax e AUCinf trasformati logaritmicamente naturali utilizzando un modello di analisi della varianza a effetti misti (ANOVA) con periodo di trattamento come effetto fisso e soggetto come effetto casuale. Per valutare l'effetto della funzione renale sulla farmacocinetica di roxadustat, sono stati analizzati Cmax e AUCinf trasformati logaritmici naturali utilizzando un modello ANCOVA (analisi di covarianza) conrenefunzionano come un effetto fisso e età, sesso e peso come covariate. La popolazione target per questo studio ha fornito un'adeguata precisione dell'IC al 95% per la pendenza di regressione in un semplice modello di regressione lineare della variabile dipendente, CL/F, e della variabile indipendente, eGFR. Assumendo una deviazione standard (DS) di 0,88 e 39,62 per i residui e l'eGFR, rispettivamente, una dimensione del campione di 48 soggetti fornirebbe una mezza larghezza di 0,0062 per l'IC al 95% di la pendenza di regressione.
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3. Risultati
3.1 Disposizione del soggetto
Dei 73 soggetti sottoposti a screening, 34 (46,6%) sono stati arruolati nello studio e hanno ricevuto roxadustat (normalerenefunzione, n=12; gravemente compromessorenefunzione, n=9; ESRD su CAPD, n=1; ESRD su HD/HDF, n=12). Tutti i soggetti sono stati inclusi nel SAF, PKAS e PDAS. I dati demografici e le caratteristiche di base sono riportati nella Tabella 1.
3.2 Farmacocinetica plasmatica di Roxadustat
Il profilo concentrazione plasmatica-tempo di roxadustat ha mostrato un assorbimento e una fase iniziale di distribuzione/eliminazione più lenti nei soggetti conrenemenomazione rispetto a quelli con funzione normale. Nei soggetti con ESRD su HD/HDF, non vi era alcuna differenza significativa nel profilo concentrazione plasmatica-tempo di roxadustat tra il trattamento P1 (somministrazione 2 h dopo il completamento della dialisi) e il trattamento P2 (somministrazione 2 h prima dell'inizio della dialisi) (Fig. 2 ). Il profilo concentrazione plasmatica-tempo di roxadustat per l'unico soggetto con ESRD in CAPD era paragonabile a quello osservato per i soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa; nessuna ulteriore analisi è stata condotta su questo argomento.
AUCinf era più alto nei soggetti con grave compromissionerenefunzione ed ESRD su HD/HDF rispetto a quelli con funzione renale normale, mentre Cmax e t1/2 medi erano comparabili in tutti i gruppi (Tabella 2). Il t1/2 medio effettivo era di 9,7 h nei soggetti normalirenefunzione, 14,9 h in soggetti con grave compromissionerenefunzione e 15,1 h e 15,9 h, rispettivamente, in soggetti con ESRD in HD/HDF con somministrazione dopo o prima della dialisi. Il Tmax mediano tendeva ad essere più breve nei soggetti con funzionalità renale normale rispetto a tutti gli altri gruppi. Vz/F era simile nei soggetti con grave compromissionerenefunzione e con ESRD su HD/HDF ed era inferiore rispetto a quella dei soggetti con funzionalità renale normale. Nei soggetti con ESRD su HD/HDF, i parametri farmacocinetici di roxadustat erano comparabili nel trattamento P1 (somministrazione dopo la dialisi) e nel trattamento P2 (somministrazione prima della dialisi). La fu media di roxadustat nel plasma era maggiore nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o con ESRD su HD/HDF rispetto a quelli conrenefunzione e non è stato influenzato dalla dialisi (Tabella 2).
Un'analisi di regressione lineare dei parametri farmacocinetici e dell'eGFR assoluto di roxadustat ha mostrato una correlazione positiva tra CL/F, CLR, CLu/F e CLR ed eGFR (Tabella Supplementare S1). Una valutazione dell'effetto direnesulla farmacocinetica di roxadustat ha mostrato che il rapporto geometrico della media dei minimi quadrati (GMR) (90% intervallo di confidenza [CI]) di AUCinf era del 223% (185, 268) nei soggetti con grave compromissionerenefunzione e il 195 percento (165, 229) in quelli con ESRD su HD/HDF rispetto a soggetti conrenefunzione, mentre non sono state osservate differenze significative per la Cmax GMR tra i gruppi, con rapporti dell'107% e dell'102% nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa e nei soggetti con ESRD su HD/ HDF, rispettivamente (Tabella Supplementare S2). Un'ANOVA che ha valutato l'effetto della dialisi sull'esposizione a roxadustat ha mostrato che il GMR (P2/P1) e l'IC al 90% per AUCinf totale (99 [92, 106]) e Cmax (102 [91, 114]) e per AUCinf, u (104 [95, 113]) e Cmax,u (107 [93, 123]), rientravano nell'intervallo di equivalenza dell'80-125 percento, suggerendo che HD/HDF non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di roxadustat (Tabella Supplementare S3 ). Per i soggetti con ESRD su HD/HDF (P2), il CLD di roxadustat (media [DS], 0,128 [0,0584 L/h]) era basso rispetto a CL/F. Un totale del 2,34 percento (DS, 1,26 percento) di roxadustat è stato estratto durante la dialisi (calcolato dalla dose totale). Inoltre, le concentrazioni plasmatiche di roxadustat e dei metaboliti nelle linee di accesso arteriose e venose erano comparabili (Tabella Supplementare S4). Pertanto, né roxadustat né i suoi metaboliti sono stati rimossi in modo significativo da una sessione di dialisi di 4-ora.
3.3 Farmacocinetica plasmatica dei metaboliti di Roxadustat
I profili di concentrazione plasmatica-tempo dei tre metaboliti circolanti di roxadustat sono rappresentati in Fig. 3. In tutti i gruppi, le concentrazioni plasmatiche di tutti e tre i metaboliti erano basse rispetto al loro genitore, roxadustat, con MPR medio<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">renefunzione. La Cmax media di O-glucoside-roxadustat era più alta nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa e con ESRD su HD/HDF, mentre la Cmax media più bassa per il solfato di idrossi-roxadustat è stata osservata in soggetti con grave compromissionerenefunzione. Per tutti e tre i metaboliti, la media t1/2 più alta è stata osservata in soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa e con ESRD su HD/HDF.
L'analisi di regressione lineare ha mostrato una correlazione positiva tra CLR ed eGFR per tutti e tre i metaboliti di roxadustat (Tabella Supplementare S1). Relativo a soggetti con normalitàrenefunzione, i GMR per AUCinf per O-glucuronide-, O-glucoside- e solfato di idrossi-roxadustat erano rispettivamente del 174%, 376% e 210% in soggetti con grave compromissionerenefunzione; e 253 percento, 294 percento e 227 percento, rispettivamente, in soggetti con ESRD su HD/HDF. Gli stessi rapporti per Cmax per O-glucuronide-, O-glucoside- e solfato di idrossi-roxadustat erano rispettivamente del 74%, 170% e 87% nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa; e 101 percento, 132 percento e 107 percento, rispettivamente, in quelli con ESRD su HD/HDF (Tabella Supplementare S2). I GMR (P1/P2) per AUCinf per O-glucuronide-, O-glucoside- e solfato di idrossi-roxadustat erano rispettivamente dell'89%, 90% e 96%; gli stessi rapporti per Cmax erano rispettivamente del 98 percento, 101 percento e 102 percento. Per tutti i metaboliti, sia l'AUCinf che la Cmax rientravano nell'intervallo di equivalenza dell'80-125%, suggerendo che HD o HDF non hanno influenzato significativamente l'esposizione dei metaboliti circolanti di roxadustat (Tabella Supplementare S3).
3.4 Farmacocinetica delle urine
L'Aeinf e il CLR medi di roxadustat erano bassi nei soggetti normalirenefunzione e diminuita nei soggetti con grave insufficienza renale o con ESRD su HD/HDF. L'O-glucuronide-roxadustat era il metabolita predominante nelle urine di soggetti normalirenefunzione. Per tutti i metaboliti, Aeinf e CLR sono diminuiti con il deterioramento della funzionalità renale (Tabella 4).
3.5 Farmacodinamica plasmatica dell'eritropoietina
L'AUCE, l'ultimo e l'Emax mediani corretti al basale per l'eritropoietina erano più elevati nei soggetti con grave compromissionerenefunzione o in quelli con ESRD su HD/HDF rispetto ai soggetti con normalitàrenefunzione. Il Tmax mediano per l'eritropoietina non differiva tra i gruppi di funzionalità renale e variava tra 8 e 12 ore. I livelli di eritropoietina sono tornati vicino al valore basale a 24 ore dopo la dose in soggetti normalirenefunzione ma è rimasto al di sopra del valore basale fino a 36-48 h dopo la dose nei soggetti con insufficienza renale. Inoltre, quando roxadustat è stato somministrato prima della dialisi (P2), l'eritropoietina significa AUCE corretto al basale, last ed Emax erano superiori a quelli osservati quando roxadustat è stato somministrato dopo la dialisi (P1) (Tabella 5).
3.6 Sicurezza
Durante lo studio non sono stati segnalati decessi o eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) che hanno portato al ritiro dello studio. Una grave TEAE di anemia è stata segnalata da una donna bianca di 59-anni con grave compromissionerenefunzione. L'evento si è verificato dopo un'infezione delle vie urinarie, con segni di anemia progressiva osservati dopo il periodo di screening. L'anemia ha richiesto trasfusione con concentrati di eritrociti ed è stata considerata risolta dopo il completamento dello studio. In tuttorenegruppi funzionali, i TEAE riportati da Maggiore o uguale a 1 soggetto erano mal di testa, diarrea, nausea, astenia e infezioni del tratto urinario. Il monitoraggio continuo della frequenza cardiaca non ha mostrato cambiamenti clinicamente rilevanti nella frequenza cardiaca media nei punti corrispondenti al tempo del giorno 1 rispetto al basale (giorno - 1).
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4. Discussione
Roxadustat è un trattamento efficace per l'anemia CKD che viene prescritto per i pazienti con CKD con diversi gradi direnefunzione. Questo studio ha valutato se la farmacocinetica, il profilo metabolico e la farmacodinamica di una singola dose di 100-mg di roxadustat orale sono influenzati dal grado direnedisfunzione/alterazione e ha studiato l'effetto della dialisi sulla farmacocinetica di roxadustat e dei suoi metaboliti in soggetti con ESRD su CAPD/APD o HD/HDF. In questo studio è stato arruolato un solo soggetto con ESRD su CAPD, pertanto non è stato possibile trarre conclusioni statistiche su questo gruppo. Tuttavia, la farmacocinetica di questo soggetto tendeva ad essere simile alla farmacocinetica di soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa. L'esposizione a roxadustat è stata approssimativamente doppia nei soggetti con grave compromissionerenefunzione o con ESRD su HD/HDF rispetto a quelli con funzionalità renale normale, mentre la Cmax non è stata influenzata. Questa scoperta suggerisce che la CKD influenzi l'eliminazione non renale di roxadustat, probabilmente a causa della presenza di elevate tossine uremiche in circolazione e dell'infammazione che portano a un'espressione e/o attività alterata delle proteine plasmatiche, degli enzimi che metabolizzano i farmaci e dei trasportatori dei farmaci [17, 18] . Roxadustat è stato escreto principalmente come metaboliti e l'escrezione di roxadustat stesso è stata bassa. Il tasso di eliminazione di roxadustat non è cambiato con la funzionalità renale; tuttavia, la forma dei profili medi di concentrazione plasmatica-tempo era diversa nei pazienti con compromissionerenefunzione, con un assorbimento e una fase iniziale di distribuzione/eliminazione più lenti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Ciò si riflette nell'aumento del t1/2 efficace nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o con ESRD su HD/HDF rispetto a quelli con normalerenefunzione. Per i farmaci con cinetica multicompartimentale come roxadustat, il t1/2 effettivo è considerato un parametro più appropriato di t1/2 per predire l'accumulo di farmaci [19]. Poiché l'emivita effettiva considera l'intero profilo concentrazione plasmatica-tempo del farmaco, può riflettere meglio la clearance totale. La frazione plasmatica di roxadustat non legato era maggiore nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o con ESRD su HD/HDF rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L'AUCinf e il terminale t1/2 dei tre metaboliti circolanti erano più elevati nei soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa o con ESRD su HD/HDF rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Per tutti i metaboliti di roxadustat, l'MPR medio era comparabile in tutti i gruppi di funzionalità renale e lo era<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Una singola dose di 100-mg di roxadustat è stata ben tollerata in soggetti con diversi gradi direnefunzione. Un grave TEAE di anemia si è verificato dopo un'infezione del tratto urinario in un paziente con grave compromissionerenefunzione. Possibili limitazioni di questo studio includono il piccolo numero di soggetti (tutti bianchi) arruolati in ciascun gruppo e la mancanza di informazioni statistiche sui soggetti con ESRD su CAPD o APD a causa dell'arruolamento di un solo soggetto.
Con questo studio, abbiamo ottenuto informazioni sulla farmacocinetica e farmacodinamica di roxadustat dopo la somministrazione ai pazienti. Inoltre, la scoperta che roxadustat e i suoi metaboliti non sono stati eliminati da HD/HDF suggerisce che roxadustat può essere somministrato efficacemente prima o dopo la dialisi. Un'implicazione clinica di questo studio è che roxadustat è stato ben tollerato in tutti i soggetti, indipendentemente dal grado direnemenomazione.
5 ConclusioneIn
conclusione, questo studio descrive i profili farmacocinetici e farmacodinamici di roxadustat e dei suoi metaboliti circolanti in soggetti conrenefunzione renale gravemente compromessa e ESRD su CAPD/APD o HD/HDF e dimostra che l'AUC di roxadustat e dei suoi metaboliti era maggiore nei soggetti con grave compromissionerenefunzione o ESRD su HD/HDF rispetto a quelli con normalerenefunzione, mentre la Cmax non è stata influenzata da insufficienza renale. Roxadustat e i suoi metaboliti non sono stati eliminati in modo significativo da HD/HDF.
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RingraziamentiLa scrittura medica/il supporto editoriale è stato fornito da Rosalba Satta, Ph.D., ed Elizabeth Hermans, Ph.D., di OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, USA, e finanziato dallo sponsor dello studio.
Dichiarazioni
FinanziamentoRoxadustat è sviluppato da FibroGen, AstraZeneca e Astellas. Questo studio è stato finanziato da Astellas Pharma, Inc.
Conflitto d'interesseV. Kerbusch ha comunicato le parcelle personali di Astellas Pharma, Inc. durante lo svolgimento dello studio e al di fuori del lavoro presentato. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel e R. Kasper erano dipendenti di Astellas Pharma, Inc. durante lo svolgimento dello studio. P. Galletti è stato contrattato da Astellas Pharma, Inc. durante lo svolgimento dello studio. D. Groenendaal-van de Meent è un dipendente di Astellas Pharma, Inc. G. Klein non ha nulla da rivelare.
Approvazione eticaTutte le procedure eseguite negli studi che coinvolgono partecipanti umani erano conformi agli standard etici del comitato di ricerca istituzionale e/o nazionale e alla Dichiarazione di Helsinki del 1964 e ai suoi successivi emendamenti o standard etici comparabili. Il protocollo di studio (NCT02965040) è stato rivisto e approvato da due comitati etici indipendenti (East of England – Cambridge East Research Ethics Committee e Technische Universität Műnchen, Consenso informato Tutti i partecipanti allo studio hanno firmato il consenso informato scritto.
Condivisione dei datiI ricercatori possono richiedere l'accesso a dati anonimi a livello di partecipante, dati a livello di sperimentazione e protocolli da studi clinici sponsorizzati da Astellas all'indirizzo www.clinicalstudydatarequest.com. Per i criteri Astellas sui dati, condivisione, vedere Study -Sponsor/Study-Sponsor-Astellas.aspx.
Contributi dell'autoreDGM, MA e VK hanno contribuito all'ideazione e alla progettazione dello studio. BBF, PG, GKK e VK hanno contribuito all'acquisizione dei dati. GKK ha contribuito all'analisi e all'interpretazione dei dati. DGM, MA, RK e VK hanno partecipato all'analisi e all'interpretazione dei dati e alla stesura di questo articolo. Tutti gli autori hanno fornito una revisione critica dell'articolo per importanti contenuti intellettuali.
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