Efficacia del trattamento combinato di estratti di Laminaria Japonica e Cistanche Tubulosa nella crescita dei capelli
Mar 03, 2022
Kyungha Shin1#, Tae-Su Kim2#, Jangbeen Kyung1, Dajeong Kim1, Dongsun Park1, Ehn-Kyoung Choi1, Sung-Pyo Lee2, Woong-Suk Yang2, Myung-Hwa Kang3, Yun-Bae Kim1*
1 College of Veterinary Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Corea
2Misuba RTech Co., Ltd., Asan, Corea
3Dipartimento di Scienze Alimentari e Nutrizione, Università di Hoseo, Asan, Corea
Poiché la caduta dei capelli del cuoio capelluto è aumentata di recente anche nei giovani, compromettendo gravemente la qualità della vita delle persone, gli effetti stimolanti la crescita dei capelli dell'estratto di Laminaria japonica (LJE) eCistanche tubuloseestratto (CTE) sono stati studiati. Dopo aver confermato la fase anagen dei follicoli durante la rasatura, i topi maschi C57BL/6 sono stati applicati per via cutanea con Minoxidil al 3% o somministrati per via orale con le combinazioni di LJE e CTE per 21 giorni. Il minoxidil promuove la ricrescita dei capelli e aumenta le attività della -glutamil transpeptidasi (-GTP) e della fosfatasi alcalina (ALP). Inoltre, i livelli del fattore di crescita epidermico (EGF) e del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono sovraregolati da Minoxidil. La co-somministrazione di LJE e CTE a 54 mg/kg LJE più 162 mg/kg CTE ha esercitato effetti sinergici di promozione sulla ricrescita dei capelli, paragonabili al 3% di Minoxidil. LJE ha migliorato preferenzialmente l'attività ALP, mentre CTE ha aumentato sia le attività -GTP che ALP, nonché le espressioni EGF e VEGF. Il modello di infiammazione della sacca d'aria in vivo, l'essudazione vascolare indotta da carragenina e l'aumento delle concentrazioni di ossido nitrico e prostaglandina E2 negli essudati sono stati sinergicamente soppressi dalla co-somministrazione di LJE e CTE. Inoltre, l'infiltrazione di cellule infiammatorie è stata sostanzialmente inibita dal trattamento combinatorio. I risultati suggeriscono che il trattamento orale combinatorio con LJE e CTE in dosi e rapporti appropriati previene la caduta dei capelli e migliora l'alopecia, che potrebbe essere in parte mediata dalle loro attività antinfiammatorie.
Parole chiave:Crescita dei capelli, infiammazione, Laminaria japonica,Cistanche tubulose,trattamento combinatorio
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Recentemente, la caduta dei capelli del cuoio capelluto è aumentata anche nei giovani, compromettendo gravemente la qualità della vita di un individuo. Sebbene la calvizie non sia uno dei problemi di salute, può causare un profondo stress sociale psicologicamente scomodo. Pertanto, è di grande interesse sviluppare nuovi materiali preventivi e/o terapeutici per la caduta e la ricrescita dei capelli. Nonostante il mercato da miliardi di dollari, sono disponibili alcuni prodotti attualmente efficaci [1]. I follicoli piliferi si rimodellano durante i periodi ciclici di crescita (anagen), regressione (catagen), riposo (telogen) e spargimento (esogeno) [2]. Durante catagen,
molte cellule follicolari subiscono la morte cellulare programmata (apoptosi) [3], riducendo le dimensioni del follicolo quando i follicoli entrano in telogen. L'attivazione di cellule staminali epiteliali a ciclo raro situate nella regione del rigonfiamento dei follicoli rende la rigenerazione follicolare all'inizio della successiva fase anagen [4]. La progenie delle cellule staminali forma una nuova matrice follicolare durante l'anagen precoce e il fusto del capello e la guaina della radice interna derivano da queste cellule della matrice relativamente indifferenziate [5]. È noto che la dimensione del follicolo pilifero e la durata della fase anagen determinano rispettivamente la dimensione (diametro) e la lunghezza del fusto del capello. Questa crescita ciclica dei capelli è regolata da diversi fattori di crescita.
Minoxidil, finasteride e propecia sono disponibili in commercio per rallentare la caduta dei capelli e facilitare la ricrescita dei capelli. Il minoxidil come vasodilatatore ha esercitato un effetto collaterale per facilitare la crescita dei capelli [6] che può essere dovuto alle sue attività di apporto di nutrienti e di apertura dei canali del potassio [7,8]. Il minoxidil è efficace per l'alopecia androgena, tra gli altri trattamenti per la calvizie, sebbene la sua efficacia scompaia entro pochi mesi dall'interruzione del trattamento. In confronto, finasteride e propecia, terapie dell'iperplasia prostatica benigna e del cancro alla prostata, sono state registrate in molti paesi per l'alopecia androgenetica (calvizie maschile). Finasteride e propecia sono anti-androgeni sintetici, inibendo la reduttasi di tipo II 5-, un enzima che converte il testosterone in diidrotestosterone (DHT) nelle cellule della papilla nella parte inferiore dei follicoli piliferi [9]. Laminaria japonica, Undaria pinnatifida e Cladosiphon okamuranus, ampiamente distribuiti in molti paesi, sono stati usati per lungo tempo come terapeutici nella medicina orientale. In studi precedenti, il fucoidan, un complesso polisaccaridico solfato, era stato estratto e identificato dalle alghe e confermato che possedeva attività antiossidanti, anticoagulanti, anticancro e antinfiammatorie [10,11]. Successivamente, sono stati dimostrati gli effetti benefici del fucoidan su malattie infiammatorie, ischemia, disfunzione immunitaria e tumori [12,13]. D'altro canto,Estratto di Cistanche tubulosa(CTE) è stato ampiamente utilizzato anche per i farmaci tradizionali in Cina. CTE migliora il flusso sanguigno abbassando i livelli di colesterolo nel sangue [14]. Recentemente, è stato riportato che la CTE ha ridotto la produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF-) e dell'interleuchina-4 (IL-4), che sono i principali fattori per la produzione di ossido nitrico (NO) nella via infiammatoria [15]. Abbiamo anche dimostrato che il fucoidan dall'estratto di Laminaria japonica (LJE) e CTE attenuano sinergicamente l'infiammazione in vitro e in vivo [16]. In particolare, è stato dimostrato che esiste una stretta associazione tra l'infiammazione della pelle (soprattutto delle ghiandole lacrimali) e l'alopecia [17]. Pertanto, stanno emergendo aspetti antinfiammatori del trattamento dell'alopecia [18]. Sulla base delle attività di miglioramento del flusso sanguigno e dell'infiammazione, studiamo l'efficacia combinata di LJE e CTE sulla crescita dei capelli e sui meccanismi sottostanti, rispetto al 3% di Minoxidil (Hyundai Pharmaceutical, Seoul, Korea), un noto capello stimolatore della crescita.
CistancheEstratto Anticaduta
Materiali e Metodi
Materiali
LJE e CTE sono stati ottenuti da Misuba RTech Co., Ltd. (Asan, Corea). La polvere essiccata di Laminaria japonica è stata estratta in acqua purificata a 60oC per 24 ore, filtrata attraverso una membrana da 0,45 µm, disinfettata ed essiccata a spruzzo. Cistanche tubulosa è stata estratta in etanolo all'80%, disinfettata, concentrata ed essiccata. LJE e CTE sono stati mantenuti a 4oC, miscelati (1:3) e sciolti in acqua purificata prima dell'uso e somministrati per via orale in un volume di 5 ml/kg.
Animali
I topi maschi C57BL/6 per lo studio sulla crescita dei capelli e i topi maschi ICR per lo studio sull'infiammazione sono stati acquistati da Daehan Biolink (Eumseong, Corea) e alloggiati in una stanza con condizioni ambientali costanti (23±2ºC; 45-65 percentuale di umidità relativa ; 12-ora ciclo luce-buio; 150-300 luminosità lux). Mangime pellet e acqua purificata erano disponibili ad libitum. Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati approvati dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) dell'Università nazionale di Chungbuk (CBNU), in Corea, e condotti secondo le procedure operative standard (SOP) del Laboratory Animal Research Center, CBNU.
Trattamento per la crescita dei capelli
Dopo aver confermato la fase anagen osservando il colore della pelle omogeneamente rosa nella pelle posteriore dei topi C57BL/6 (6 settimane, n{5}}/gruppo) dopo il taglio nella fase telogen, i capelli sono stati rasati [1 ,19,20]. Dal giorno successivo, i topi senza graffi visibili sono stati selezionati e trattati per via orale con LJE (18 o 54 mg/kg), CTE (54 o 162 mg/kg) o la loro miscela (18 più 54 o 54 più 162 mg/kg) una volta al giorno per 21 giorni. Basse dosi di LJE (18 mg/kg) e CTE (54 mg/kg) provenivano da dosi umane stimate di 100 mg/corpo (70 kg) e 300 mg/corpo dopo la traslazione della superficie del peso corporeo (Km{{23} } rispettivamente per uomo/Km=3 per mouse). Alte dosi di LJE e CTE sono state fissate a 3 volte, da sole o in combinazione, per valutare i massimi effetti sinergici [16]. Minoxidil (3 percento, 0,2 ml) è stato applicato localmente una volta al giorno sulla pelle rasata nello stesso programma con il trattamento LJE/CTE.
Osservazione grossolana della crescita dei capelli
Nei giorni a 3-intervalli di un giorno dopo la rasatura e durante il trattamento, i topi sono stati leggermente anestetizzati con etere dietilico e sono state scattate fotografie sul retro. Il rapporto tra la ricrescita dei capelli (area ricresciuta/area rasata) sulle fotografie è stato analizzato utilizzando un sistema di analisi delle immagini computerizzato (Imageinside, Daejeon, Corea).
Esame microscopico dei follicoli piliferi
Nei giorni 14 e 21, i topi sono stati sacrificati mediante anestesia profonda con etere dietilico e le loro pelli dorsali sono state rimosse [1]. La pelle dorsale è stata tagliata in due parti. Sezioni di tessuto fissate in formalina e incluse in paraffina (5 µm di diametro) di una parte sono state colorate con ematossilina-eosina per esaminare il numero di follicoli piliferi e i risultati istologici. L'altra parte del tessuto è stata congelata in azoto liquido per il test enzimatico e il test immunologico.
Saggio dell'attività enzimatica
Il tessuto cutaneo è stato omogeneizzato in 4 volumi di tampone fosfato (pH 7,4). L'omogenato è stato centrifugato a 3,{4}} rpm per 20 minuti e il surnatante è stato utilizzato per il dosaggio delle attività della -glutamil transpeptidasi (-GTP) e della fosfatasi alcalina (ALP) utilizzando il p-nitrofenolo fosfato (PNPP)-DEAV come substrato [1,21].
Quantificazione dei fattori di crescita
Il fattore di crescita epidermico (EGF) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) sono stati quantificati utilizzando kit di test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, USA) secondo le istruzioni del produttore [1,22].
Trattamento per l'infiammazione
I topi ICR (7 settimane di età, n=8/gruppo) sono stati trattati per via orale con LJE (18 o 54 mg/kg), CTE (54 o 162 mg/kg) o la loro miscela (18 più 54 o 54 più 162 mg/kg) una volta al giorno per 7 giorni [16]. Il 1° giorno del trattamento con LJE e CTE, i topi sono stati iniettati per via sottocutanea con 10 ml di aria sterile nella parte posteriore per formare una sacca [16,23,24]. Dopo 2 e 5 giorni, la busta è stata iniettata nuovamente con 5 ml di aria. Un'ora dopo il trattamento finale con LJE e CTE, nella sacca è stato iniettato 1 ml di carragenina (1% in soluzione fisiologica; Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) o il suo veicolo (soluzione salina).
Analisi degli essudati
La sacca d'aria è stata lavata con 1 mL di soluzione fisiologica fredda 6 ore dopo l'iniezione di carragenina e il volume netto
di liquido di lavaggio è stato registrato [16]. Il numero totale di cellule infiammatorie inclusi neutrofili, monociti e linfociti è stato determinato utilizzando un contatore di coltri. Le concentrazioni di NO e prostaglandina E2 (PGE2) sono state determinate dal reagente di Griess (Sigma-Aldrich) e
saggio immunoenzimatico (EIA) utilizzando un kit Correlate-EIA (Assay Designs, Ann Arbor, USA), rispettivamente [16].
Cistancheestratto antietà e anticaduta
analisi statistica
I dati sono presentati come errore medio ± standard. La significatività statistica è stata determinata dall'analisi unidirezionale della varianza, seguita dal test di confronto multiplo di Tukey posthoc. P-valori<0.05 were="" considered="" to="" be="" statistically="">
Risultati
L'applicazione di Minoxidil (3 percento), un materiale di riferimento, ha notevolmente facilitato la crescita dei peli dei topi C57BL/6, esibendo una copertura quasi completa (92,4 percento) dell'area rasata (Figure 1, 2B) rispetto al 29,2 percento nella norma crescita (Figure 1, 2A) il giorno 21. Sebbene meno efficace dell'applicazione di Minoxidil, il trattamento orale di LJE ha anche facilitato la crescita dei capelli, portando a una copertura del 33,5 e 69,1% rispettivamente a 18 e 54 mg/kg (Figure 1, 2C, 2D). CTE è stato anche efficace nel migliorare la crescita dei capelli, raggiungendo il 73,6 e l'80,4 percento
copertura rispettivamente a 54 e 162 mg/kg (Figure 1, 2E, 2F). In particolare, la terapia combinata con alte dosi di LJE (54 mg/kg) e CTE (162 mg/kg) ha migliorato notevolmente la crescita dei capelli dal giorno 12, paragonabile all'effetto del Minoxidil (Figure 1, 2H), sebbene basse dosi di LJE (18 mg/kg) e CTE (54 mg/kg) esercitano un effetto sinergico solo nella fase iniziale (Figure 1, 2G).
Rispetto ai follicoli piliferi normali (Figura 3A), l'applicazione di Minoxidil ha migliorato l'integrità dei follicoli piliferi, mostrando follicoli più grandi e fusti dei capelli più spessi (Figura 3B). Tali effetti sono stati riscontrati anche nella pelle dei topi trattati con LJE e/o CTE (Figure 3C-3H). In particolare, l'efficacia di rafforzamento del follicolo pilifero del trattamento combinatorio di LJE e CTE era paragonabile a quella del Minoxidil.
L'applicazione di minoxidil ha aumentato l'attività di -GTP che induce i follicoli piliferi alla fase anagen del 90-120 percento
nei giorni 14 e 21, rispetto al livello della pelle normale (Figura 4). Anche l'LJE (54 mg/kg) ha potenziato l'attività enzimatica, sebbene vi siano state variazioni elevate. CTE ha esercitato effetti simili, migliorando significativamente l'attività -GTP il giorno 14. È interessante notare che il trattamento combinatorio di LJE e CTE ha ulteriormente aumentato l'attività enzimatica rispetto a quando gli estratti sono stati usati da soli.
L'attività dell'ALP, un marker della crescita ossea e dell'angiogenesi, è aumentata significativamente nella pelle nei giorni 14 e 21 dopo l'applicazione topica di Minoxidil (Figura 5). LJE e CTE hanno anche aumentato l'attività dell'ALP dopo somministrazione orale in modo dose-dipendente. In particolare, l'attività enzimatica è stata potenziata sinergicamente dal trattamento combinato con LJE e CTE.
Nell'analisi dell'EGF, un noto fattore di crescita dei capelli, l'applicazione di Minoxidil ha migliorato il livello di EGF
3,5 pieghe del controllo normale in entrambi i giorni 14 e 21 (Figura 6). LJE (18 mg/kg) ha aumentato l'EGF solo il giorno 21, mentre CTE (162 mg/kg) ha notevolmente sovraregolato la sua produzione nei giorni 14 e 21. È interessante notare che il trattamento combinato di LJE e CTE anche a basse dosi hanno mostrato marcati effetti sinergici.
Il trattamento con minoxidil ha anche aumentato il livello di VEGF del 50-80 percento al di sopra del valore di controllo (Figura 7). Sebbene LJE fosse inefficace, CTE ha esercitato notevoli effetti di potenziamento. Inoltre, la terapia combinata di LJE e CTE ha mostrato un'attività sinergica nella fase iniziale del giorno 14.
L'iniezione di carragenina nella sacca d'aria del mouse ICR ha aumentato il volume dell'essudato all'interno della sacca 6 volte il livello di controllo (Tabella 1). Tale aumento dell'essudazione è stato significativamente attenuato dal trattamento con LJE (18 e 54 mg/kg) o CTE (54 e 162 mg/kg). In particolare, il trattamento combinato con LJE e CTE è ulteriormente diminuito
il volume dell'essudato, rispetto ai singoli effetti. Il numero di cellule infiammatorie è stato drasticamente aumentato dall'iniezione di carragenina: livelli di controllo di 34,6, 4,2 e 24,9 volte rispettivamente per neutrofili, monociti e linfociti (Tabella 1). Tuttavia, LJE e CTE hanno ridotto significativamente le cellule infiammatorie in modi dose-dipendenti, in cui LJE era leggermente superiore a CTE. Prevedibilmente, gli effetti sinergici nell'infiltrazione delle cellule infiammatorie sono stati raggiunti dalla co-somministrazione di LJE e CTE.
Parallelamente all'infiltrazione di cellule infiammatorie nella sacca, anche il contenuto di NO e PGE2 nella sacca è aumentato drasticamente dopo l'iniezione di carragenina (Tabella 1). Rispetto al lieve effetto di LJE,
CTE ha notevolmente abbassato la concentrazione di NO. Il trattamento combinato di LJE e CTE ha ulteriormente ridotto il livello di NO in modo dose-dipendente. In modo simile, l'aumento del livello di PGE2 è stato sinergico
soppresso dalla terapia combinata di LJE e CTE (Tabella 1).
Cistanchel'estratto miglioraimmunitàe previene la caduta dei capelli
Discussione
La testa umana ha una media di 100,{1}} follicoli piliferi.
Nel corso della vita, ogni follicolo cresce e perde circa 20 volte, mostrando una perdita di capelli giornaliera di 100 ciocche [25]. La caduta dei capelli, inclusa l'alopecia e la calvizie, è una condizione dolorosa per uomini e donne, soprattutto nella società moderna. Pertanto, è di grande importanza sviluppare nuove terapie che prevengano la caduta dei capelli e migliorino il trattamento dei capelli; cioè, l'essudazione vascolare e l'infiltrazione di cellule infiammatorie sono state soppresse sinergicamente. Nell'analisi quantitativa, i principali mediatori dell'infiammazione NO e PGE2 sono stati sostanzialmente controllati dopo la co-somministrazione orale di LJE e CTE. È interessante notare che, poiché LJE ha mostrato un'attività antinfiammatoria superiore a quella del fucoidan semi-purificato [16], si presume che possa esserci un ingrediente attivo aggiuntivo, oltre al fucoidan, nel LJE.
Presi insieme, i risultati indicano che il trattamento orale combinato con LJE e CTE migliora la caduta dei capelli aumentando i fattori di crescita e le attività enzimatiche correlate e in parte attraverso il potenziale antinfiammatorio. Pertanto, si suggerisce che una combinazione che includa LJE e CTE in dosi e rapporti clinici appropriati potrebbe essere una ricetta candidata per i pazienti con perdita di capelli.
Ringraziamenti
Questa ricerca è stata sostenuta finanziariamente dal Leading Industry Development for Economic Region del Chungcheong Leading Industry Office, dal Korea Institute for Advancement of Technology (KIAT) e dal Ministero dell'economia della conoscenza (MKE), e in parte dal programma di sviluppo delle tecnologie alimentari ad alto valore aggiunto , Ministero dell'agricoltura, dell'alimentazione e degli affari rurali (MAFRA; numero di sovvenzione 113034-3).
Conflitto di interessi Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interesse finanziario per la pubblicazione di questi risultati.
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