Segno distintivo emergente del microambiente dei gliomi nell'evitare l'immunità: un concetto di base Parte 1

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Sfondo

Nell'ultimo decennio, poiché gli studi clinici che esaminano le terapie mirate per i gliomi non sono riusciti a dimostrare un aumento significativo della sopravvivenza, l'enfasi è stata recentemente spostata verso tecniche innovative per modulare la risposta immunitaria contro i tumori e i loro microambienti (TME). Le cellule cancerose hanno undici segni distintivi che le distinguono da quelle normali, tra cui l'evasione immunitaria. L'evasione immunitaria nel glioblastoma aiuta a eludere varie modalità di trattamento.

Negli ultimi anni, con lo sviluppo della scienza e della tecnologia e l'approfondimento della ricerca medica, sempre più persone hanno iniziato a prestare attenzione al trattamento e alla prevenzione del cancro. Tra questi, il glioma, in quanto tumore maligno comune, ha ricevuto ampia attenzione. Nel processo di trattamento del glioma, la terapia mirata e l'immunoterapia sono gli attuali punti caldi della ricerca. Questo articolo esplorerà la relazione tra gli obiettivi del glioma e l'immunità ed esplorerà le sue prospettive per il trattamento del glioma da una prospettiva positiva.

Il glioma è un tumore che si verifica nel cervello e nel midollo spinale e il suo trattamento è sempre stato un punto difficile nella ricerca medica. Attualmente, i metodi di trattamento comunemente usati includono la resezione chirurgica, la radioterapia e la chemioterapia. Tuttavia, questi metodi hanno alcune limitazioni, come la resezione chirurgica difficile, il basso tasso di guarigione, l'uso a lungo termine della radioterapia e della chemioterapia causeranno effetti collaterali e così via. Pertanto, è particolarmente importante cercare metodi di trattamento più efficaci.

La terapia mirata si riferisce all'uso di specifici farmaci bersaglio per interferire e controllare la crescita e la divisione delle cellule tumorali in modo che le cellule tumorali non possano svolgere il normale metabolismo e sopravvivere. Nel trattamento del glioma, i principali bersagli della terapia mirata includono EGFR, VEGF, ecc. EGFR e VEGF sono proteine ​​necessarie per l'attivazione delle cellule di glioma e svolgono un ruolo importante nella crescita del tumore. Pertanto, l'inibizione dell'espressione di EGFR e VEGF può effettivamente inibire la crescita e la diffusione delle cellule tumorali.

Tuttavia, la terapia mirata non può eliminare le cellule tumorali e il suo effetto terapeutico è limitato. In questo caso, l'immunoterapia è di grande importanza come supplemento alla terapia mirata. L'immunoterapia raggiunge lo scopo di trattare i tumori migliorando la funzione del sistema immunitario del corpo, attivando e rafforzando la risposta immunitaria del corpo alle cellule tumorali. Nel trattamento del glioma, l'uso dell'immunoterapia può migliorare l'immunità del corpo, ridurre il tasso di recidiva dei tumori e ridurre gli effetti collaterali della terapia mirata.

Inoltre, negli ultimi anni, le persone hanno anche iniziato a prestare attenzione all'applicazione combinata di terapia mirata e immunoterapia. Gli studi hanno dimostrato che questo trattamento combinato può sfruttare appieno i vantaggi dei due metodi di trattamento, migliorare l'effetto del trattamento e ridurre le reazioni avverse del trattamento. Alcuni studi sperimentali hanno anche scoperto che l'uso combinato di terapia mirata e immunoterapia può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali e migliorare l'effetto immuno-uccisivo, che dovrebbe diventare una svolta nel trattamento del glioma.

In conclusione, la relazione tra gli obiettivi del glioma e l'immunità è un punto caldo nell'attuale ricerca medica. Sebbene questo approccio terapeutico sia ancora agli inizi, ha un grande potenziale e importanti implicazioni per il trattamento del glioma. Riteniamo che a breve la terapia combinata del targeting per glioma e dell'immunità porterà migliori scoperte nel trattamento del glioma. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità e Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. Poiché la carne macinata è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, vitamine, carotenoidi, ecc., questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi, ridurre lo stress ossidativo e migliorare la resistenza del sistema immunitario.

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Riepilogo

Il TME del glioblastoma è composto da una vasta gamma di attori cellulari, che vanno dalle cellule immunitarie derivate perifericamente a una varietà di tipi di cellule specializzate residenti negli organi. Ad esempio, la barriera emato-encefalica (BBB) ​​funge da barriera selettiva tra la circolazione sistemica e il cervello, che lo separa efficacemente dagli altri tessuti. È in grado di bloccare circa il 98% delle molecole che trasportano diversi farmaci al tumore bersaglio.

Obiettivi

Lo scopo di questo documento è offrire una panoramica concisa dell'immunologia fondamentale e di come i gliomi "intelligenti" evitino il sistema immunitario nonostante la scoperta dell'immunoterapia per il glioma.

Conclusioni

Qui, evidenziamo la complessa interazione del tumore, del TME e delle strutture normali vicine che rendono difficile capire come affrontare il tumore stesso. Numerosi ricercatori hanno scoperto che la TME cerebrale è un regolatore critico della crescita del glioma e dell'efficacia del trattamento.

Parole chiave

Glioma, Glioblastoma, Microambiente, Evasione immunitaria, Immunoterapia.

Sfondo

I gliomi sono tra i tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) più diffusi. Un glioma è classificato in base alla sua istogenesi nei gradi I-IV standard dell'OMS [1, 2], con i gradi III-IV indicati come glioma di alto grado (HGG) [3]. Recentemente, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha aggiunto caratteristiche fenotipiche e genotipiche alla classificazione [2]. Il glioblastoma multiforme (GBM), il tipo più aggressivo di glioma, ha la prognosi peggiore. Nonostante la disponibilità di moderne opzioni terapeutiche multimodali, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è di 7-8 mesi e una sopravvivenza globale (OS) di 5- anni del 9,8% [4].

La resistenza al trattamento standard nei gliomi maligni è stata frequentemente descritta [5-8]. Hanahan e Weinberg [9] hanno postulato sei tratti distintivi del cancro nel 2000, tra cui la capacità di promuovere segnali proliferativi, schivare i soppressori della crescita, stimolare l'invasione e le metastasi, consentire l'immortalità replicativa, indurre l'angiogenesi e resistere alla morte cellulare. Anni dopo, sono stati proposti altri quattro segni distintivi per rafforzare la teoria della biologia del cancro [10].

Tra gli undici tratti di Hanahan e Weinberg, il più intrigante è senza dubbio la capacità di prevenire il collasso immunologico [10]. Questa capacità eccezionale è il risultato dell'interazione tra i componenti del microambiente tumorale (TME). La TME dei gliomi è immunosoppressiva ed è dotata di una varietà di meccanismi di sopravvivenza [11]. Comprendere la funzione della TME nell'evasione immunitaria del glioma andrebbe a beneficio sia degli scienziati che dei medici poiché consentirà il progresso delle terapie contemporanee per la gestione dell'HGG.

Presentazione clinica

La cefalea è il sintomo più comune dei tumori cerebrali e a 1-2 pazienti su 1000 con mal di testa viene successivamente diagnosticato un tumore al cervello [12, 13]. Le caratteristiche variano in base alla posizione, alle dimensioni e al tasso di crescita. Esacerbato al risveglio a causa della posizione supina, e anche accelerato dalla tosse o dalla manovra di Valsava. La probabilità di un tumore cerebrale sottostante aumenta se il mal di testa aumenta in frequenza e gravità e il successivo sviluppo di altri sintomi o segni neurologici [12].

Ozawa et al. hanno riferito che il mal di testa accompagnato da progressiva debolezza o disfunzione cognitiva, specialmente nel lobo frontale, aumenta la probabilità di un tumore al cervello 44- volte o 59- volte, rispettivamente [13]. Le convulsioni sono i secondi sintomi di presentazione più comuni in circa il 20% dei pazienti, seguite da debolezza progressiva (1,5%) e confusione (1,4%) [13].

Prognosi

Il tempo di sopravvivenza tipico per gli adulti di età inferiore ai 70 anni che non ricevono terapia per il glioma di alto grado è di circa 3-4,5 mesi [14]. Quindi, una procedura di biopsia seguita da chemioterapia, con o senza radioterapia, aumenta la sopravvivenza a circa 8-10 mesi in media. I tassi di sopravvivenza sono del 27-31% a 2 anni e del 7-10% a 5 anni quando viene somministrato il trattamento massimo che comprende chirurgia di debulking e chemioradioterapia [15].

Il tempo di sopravvivenza mediano per le persone anziane che ricevono solo le migliori cure di supporto è inferiore a 4 mesi [14, 15]. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni sottoposti a biopsia o resezione, l'irradiazione ipofrazionata e la chemioterapia determinano un tempo di sopravvivenza mediano di 7-9 mesi, rispetto alla sola radiazione [16,17]. Nonostante l'evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza, l'inclusione della chemioterapia adiuvante non influisce sulla qualità della vita di questo gruppo [15, 17]. A causa dell'incurabilità del glioblastoma, i pazienti dovrebbero essere adeguatamente informati del potenziale impatto degli effetti avversi dei trattamenti sulla qualità della vita, oltre ai potenziali benefici in termini di sopravvivenza, in particolare i pazienti anziani e quelli con scarso performance status, che hanno una prognosi particolarmente sfavorevole. 14, 16].

Il microambiente tumorale

Cellule cancerogene

Un tumore è costituito da vari tipi di cellule, e ancora di più nelle cellule tumorali. All'inizio del loro sviluppo, le cellule tumorali sono inizialmente omogenee per poi diversificarsi. L'aumento dell'eterogeneità cellulare è il risultato dell'instabilità genetica, che favorisce la formazione di distinte sottopopolazioni cellulari [10, 18].

Cellule immunitarie

I macrofagi sono le cellule immunitarie più comunemente trovate nel glioma [18], contribuendo a circa il 30% della massa tumorale [19]. I macrofagi in un tumore cerebrale possono essere microglia residenti nei tessuti o macrofagi del midollo osseo (BMDM). Le microglia si formano durante tutto il processo di sviluppo embrionale [20, 21], mentre i BMDM sono presenti quando l'omeostasi del tessuto cerebrale è compromessa da un particolare stato patologico [22]. In presenza di un tumore al cervello, si ipotizza una barriera emato-encefalica (BBB) ​​compromessa per favorire il reclutamento di monociti circolanti perifericamente nella massa tumorale [23]. I macrofagi e le microglia associati al tumore (TAM) sono composti da questi due tipi di macrofagi [19]. I TAM sono cellule pro-tumorigeniche che crescono di numero all'aumentare del grado del tumore [24, 25]. Nonostante le loro origini come macrofagi, i TAM generano poche citochine proinfiammatorie e sono in gran parte inefficaci nella stimolazione delle cellule T [26].

Cellula dendritica

Le cellule dendritiche (DC) sono cellule coinvolte nella sorveglianza dei patogeni e nella riparazione del danno tissutale microambientale [27]. Le DC attivano la risposta immunitaria inglobando gli antigeni tumorali e presentandoli alle cellule T e B [28]. Le DC sono più prevalenti nei compartimenti ricchi di vascolari come il plesso coroideo e le meningi piuttosto che nel parenchima cerebrale. Ciò suggerisce la possibilità che le DC periferiche migrino nel SNC attraverso compartimenti ricchi di vascolari [29, 30]. Le DC possono entrare nel cervello e nel midollo spinale attraverso vasi linfatici o venule afferenti in presenza di una condizione patologica, come il cancro [31]. Le DC possono rilevare e presentare antigeni tumorali alle cellule T nei linfonodi cervicali profondi per attivare risposte coordinate mediate dalle cellule T [31]. Le DC rilasciano esosomi che esprimono antigeni tumorali o stimolatori per attivare le risposte delle cellule T citotossiche, una caratteristica antagonizzata dagli esosomi derivati ​​dalle cellule tumorali [32].

La barriera emato-encefalica (BBB)

Le cellule endoteliali (EC), la matrice extracellulare (ECM), gli astrociti e i periciti comprendono la BEE [33]. La CE è sigillata con giunzioni strette e delimitata da una lamina basale basata su ECM. Sulla superficie esterna della lamina basale, i piedi terminali degli astrociti ei periciti completano la BBB [34]. Lo stretto controllo del BBB sul passaggio di sostanze chimiche e cellule all'interno e all'esterno del cervello [35, 36] può essere allentato in condizioni patologiche per consentire l'ingresso a determinate cellule immunitarie [35, 37]. Nei gliomi, l'integrità della BBB è indebolita a causa dell'elevato fabbisogno metabolico del tumore.

Tali condizioni accelerano la vasculogenesi, che si traduce nella formazione di arterie tortuose [38, 39]. Queste arterie compromesse provocherebbero inevitabilmente ipossia e un microambiente acido. È interessante notare che questo stato apparentemente dannoso promuove lo sviluppo del tumore piuttosto che distruggerne le cellule [19, 40, 41]. Inoltre, la presenza di un tumore al cervello disintegra i piedi e i periciti degli astrociti, determinando una BBB che perde [42]. È noto che la giunzione stretta della cellula endoteliale (EC) è compromessa nel GBM a causa dell'attività del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) [43, 44].

Evasione immunitaria

I gliomi indeboliscono il sistema immunitario attraverso vari mezzi. I gliomi possono rilasciare sostanze immunosoppressive che hanno diverse conseguenze, tra cui la modifica dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), la promozione di DC immature come cellule presentanti l'antigene (APC) [45] e la proliferazione di cellule T regolatorie (Treg) [39 , 40]. Usando le chemochine, il glioma induce anche anergia delle cellule T, inibisce le cellule natural killer (NK), induce la morte delle cellule T e recluta cellule T immunosoppressive [46]. Tutti questi percorsi sono spesso interconnessi, determinando un circolo vizioso che promuove la sopravvivenza del glioma.

Fattori immunosoppressivi

È ben noto che i gliomi rilasciano sostanze immunosoppressive per inibire la risposta immunitaria [45]. È anche noto che la secrezione di queste sostanze favorisce la proliferazione delle cellule Treg. Tutte le alterazioni generate dalle sostanze immunosoppressive secrete avrebbero successivamente compromesso la funzione dei linfociti T citotossici (CTL) [38, 40, 41]. Interleuchina-10 (IL-10), interleuchina-6 (IL-6), fattore di crescita trasformante (TGF) e prostaglandina E-2 (PGE{{10 }}) sono i fattori immunosoppressivi più studiati nel microambiente del glioma. Sebbene i TAM siano i principali generatori di queste sostanze [49-51], è stato scoperto che anche le cellule del glioma secernono questi fattori [52].

Il glioma è anche dotato di glicoproteina A a ripetizione predominante (GARP), una molecola di superficie nota per attivare le cellule Treg, come mostrato in uno studio su campioni istopatologici di astrocitomi e glioblastomi di basso grado. GARP esercita la sua funzione immunoregolatrice inducendo le cellule Treg attraverso l'aiuto del TGF-ß e anche inibendo la proliferazione delle cellule T citotossiche [53, 54].

Sottoregolazione dell'MHC

MHC è una molecola coinvolta nella presentazione dell'antigene; è comunemente classificato come I e II, con il primo espresso principalmente su cellule nucleate e il secondo su APC. L'MHC di classe I si lega ai peptidi antigenici interni e li trasporta sulla superficie cellulare, dove vengono riconosciuti dal CTL [55]. Secondo uno studio, l'espressione di MHC di classe I è stata persa in quasi il 50% dei campioni di 47 GBM [56]. C'era una significativa correlazione positiva tra la perdita di antigene HLA di classe I e il grado del tumore [57]; l'analogia è mostrata in Fig. 1a, e. Si ritiene che le citochine immunosoppressive come TGF- e IL-10 sopprimano l'espressione dell'MHC di classe I.

Queste citochine non solo compromettono la presentazione dell'antigene, ma inducono anche l'espressione del recettore della morte programmata-1 (PD-1) sulle cellule T invasive. Questo recettore si legherebbe ai ligandi PD-1 espressi dalle cellule tumorali (PD-L1) e produrrebbe anergia delle cellule T [58]; un analogo è illustrato in Fig. 1c, e. L'effetto delle citochine immunosoppressive e l'interazione tra PD-1 e il suo ligando saranno discussi più dettagliatamente più avanti in questa sezione. L'espressione di MHC di classe II è ridotta anche nella microglia associata al glioma (GAM) come risultato dell'impatto delle citochine [59, 60].

Funzione CC compromessa

Le DC derivate da cellule mieloidi sono inizialmente disponibili per la presentazione dell'antigene. Numerosi stimoli classificherebbero quindi le DC in due fenotipi: DC effettrici polarizzate di tipo-1 e di tipo-2 (rispettivamente cDC1 e cDC2) [61]. I cDC1 possono attivare i CTL tramite l'MHC di classe I, mentre i cDC2 possono attivare le cellule T helper tramite l'MHC di classe II [62, 63]. Varie chemochine come CCL5 e XCL1 reclutano cDC1 nel TME [64], dove usano l'antigene tumorale per stimolare CTL naive a un linfonodo [65, 66] o rilasciano chemochine per reclutare direttamente CTL nel tumore [67, 68 ].

Tuttavia, la presenza di TGF- e PGE-2 nel TME del GBM converte le DC in un fenotipo regolatorio, che promuove la proliferazione di Treg invece dei CTL [69]. Inoltre, si ipotizza che IL-6 e IL-10 generati da microglia e TAM [38, 39, 61] impediscano la maturazione delle DC e incoraggino invece la proliferazione delle DC immature [45].

Oltre alla loro incapacità di fornire l'antigene alle cellule T [71], le DC immature producono TGF-, che contribuisce a una condizione ancora più immunosoppressiva all'interno del microambiente del glioma [45].

TAM immunosoppressivi

I TAM come cellule non infiammatorie sono conformi alla dicotomia convenzionale dei fenotipi dei macrofagi, M1 e M2 [72]. Secondo questa nozione consolidata, i macrofagi possono acquisire caratteristiche distinte in risposta agli stimoli che incontrano. Interferone- (IFN-), lipopolisaccaridi (LPS) [73] e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) [74], tutti inducono i macrofagi ad adottare il fenotipo M1, che è importante nella generazione del tipo T helper 1 (T1) [73] e citochine pro-infiammatorie [75].

D'altra parte, i macrofagi M2 promuovono i linfociti T2, l'angiogenesi e la crescita tumorale [76]. Questo tratto è correlato al basso livello di IL-12 e IL-23 e ad un alto livello di IL-10 e TGF-. I fenotipi M2- sono anche indotti dal fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF) [74] e IL-34 [75]. M-CSF e IL-34 stimolano entrambi la via di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) attraverso il recettore CD115 [75].

Le vie MAPK controllano una serie di processi cruciali per la sopravvivenza cellulare [77]. IL-10 [78] è uno dei prodotti finali del percorso MAPK, poiché guida la differenziazione delle cellule T in cellule T2, aumentando quindi la produzione di citochine antinfiammatorie [79]. I macrofagi all'interno del glioma TME sono classificati come M2 perché presentano un alto livello di fattori antinfiammatori e pro-angiogenici (Fig. 2) [24].

Inibizione delle cellule natural killer (NK).

Le cellule NK sono enormi linfociti granulari che, a differenza dei CTL, sradicano le cellule infettate da virus senza una precedente presentazione dell'antigene (Fig. 2). Le cellule NK possono identificare le cellule "stressate" che sottoregolano l'MHC di classe I per evitare l'identificazione da parte di CTL. Questa capacità è quindi vitale per l'immunità antitumorale [80].

Studi in vivo hanno riportato che le cellule NK sono scarse nel cervello [81], ma possono aumentare di numero quando l'integrità del BBB è compromessa, come in una malattia o infezione autoimmune [82–86]. Inoltre, la presenza di CX3CL1, una chemochina generata dai neuroni, attrae le cellule NK [87]. La presenza di cellule NK nel GBM ha rivelato che questo sottogruppo di linfociti svolge un ruolo significativo nella sorveglianza delle neoplasie [88].

Il TGF- può inattivare le cellule NK sottoregolando i loro recettori di attivazione [89-91] e i ligandi, riducendo quindi la loro proliferazione e convertendole in cellule simili a cellule linfoidi innate pro-tumorali (ILC)1- [92]. È noto che il TGF- sopprime la produzione del recettore NKG2D, un recettore attivante le NK [89], il cui blocco ha dimostrato di rendere le cellule NK incapaci di citotossicità [93]. A causa della sua capacità di rilasciare attivamente TGF-, il glioma è carente di NKG2D [89].

In circostanze normali, le cellule NK esprimono il recettore NKp44, che può legarsi al PDGF-D prodotto dalla maggior parte delle cellule GBM e generare citochine che inibiscono la crescita tumorale [94]. NKp44 è un recettore attivante per le cellule NK che, insieme a NKp30, NKp46 e CD16, appartiene al motivo di attivazione basato sulla tirosina dell'immunorecettore (ITAM) [95, 96].

D'altra parte, è stato dimostrato che il glioma esprime un alto livello di galectina [97], una famiglia di proteine ​​che ha dimostrato di promuovere l'angiogenesi tumorale [98], la migrazione delle cellule tumorali [99] e l'evasione immunitaria del tumore [100]. È stato scoperto che la galectina-3 si lega selettivamente a NKp30 quando viene rilasciata dalle cellule tumorali, riducendo così la citotossicità mediata da NKp30-. Pertanto, è stato postulato che i tumori secernono galectina-3 come meccanismo unico per eludere l'immunosorveglianza delle cellule NK mediata da NKp30- [101]. Questa ipotesi era stata precedentemente testata in vivo, bloccando la Galectina-3 con N-acetillattosamina o un anticorpo anti-Galectina-3 per ripristinare la produzione di IFN da parte dei CTL [102].

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