Il metabolismo endogeno del fruttosio potrebbe spiegare l'effetto Warburg e la protezione degli inibitori SGLT2 nella malattia renale cronica
Feb 22, 2022
L'infiammazione cronica di basso grado è alla base della patogenesi delle malattie non trasmissibili, comprese quelle cronichemalattie renali(CKD). L'infiammazione è un processo biologicamente attivo accompagnato da cambiamenti biochimici che coinvolgono energia, amminoacidi, lipidi e nucleotidi. Recentemente, la glicolisi è stata osservata per essere aumentata in diversi disturbi infiammatori, tra cui diversi tipi dimalattia renale. Tuttavia, i fattori che iniziano la glicolisi rimangono poco chiari. Gli zuccheri aggiunti contenenti fruttosio sono presenti in quasi il 70% degli alimenti trasformati e sono stati implicati nell'eziologia di molte malattie non trasmissibili. Nelrene, il fruttosio viene trasportato nei tubuli prossimali attraverso diversi trasportatori per mediare i processi fisiopatologici. Il fruttosio può essere generato nelrenedurante il riassorbimento del glucosio (come nel diabete) e daIntrarenalipossia che si verifica nella CKD. Il metabolismo del fruttosio fornisce anche precursori biosintetici per l'infiammazione commutando il profifile metabolico intracellulare dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale alla glicolisi nonostante la disponibilità di ossigeno, che è simile all'effetto Warburg nel cancro. È importante sottolineare che l'acido urico, un sottoprodotto del metabolismo del fruttosio, probabilmente svolge un ruolo chiave nel favorire la glicolisi stimolando l'infiammazione e sopprimendo l'aconitasi nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Un conseguente accumulo di intermedi glicolitici si collega alla produzione di precursori biosintetici, proteine, lipidi e acidi nucleici, per soddisfare l'aumento della domanda di energia per l'infiammazione locale. Qui, discutiamo la possibilità che il fruttosio e l'acido urico possano mediare un passaggio metabolico verso la glicolisi nella CKD. Suggeriamo inoltre che gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) possano rallentare la progressione della CKD riducendoIntrarenalglucosio e successivamente livelli di fruttosio.
Parole chiavi:fruttosio, L'effetto Warburg, CKD - malattia renale cronica, infiammazione, fifibrosi, renale
INTRODUZIONECronicomalattia renale(CKD) è aumentata negli ultimi decenni ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Centrale per la CKD sia diabetica che non diabetica èIntrarenalinfiammazione e fifibrosi. Qui presentiamo una nuova ipotesi che il fruttosio, fornito nella dieta o prodotto endogenamente, potrebbe svolgere un ruolo chiave nel causare la malattia attraverso la sua capacità di indurre l'infiammazione attraverso un effetto Warburg. Ipotizziamo anche che questo potrebbe spiegare il beneficio protettivo degli inibitori del cotrasportatore-2 sodio-glucosio (SGLT2). Mentre altri hanno suggerito che gli inibitori SGLT2 possono fornirerenaleinvertendo l'effetto Warburg (1), qui suggeriamo che il metabolismo endogeno del fruttosio potrebbe essere il mediatore dell'effetto Warburg in questo manoscritto e suggeriamo un meccanismo con cui gli inibitori SGLT2 potrebbero ridurre il metabolismo del fruttosio nelrene.Poiché il fruttosio è prodotto endogenamente anche in condizioni non diabetiche, la nostra ipotesi potrebbe essere applicata a come gli inibitori SGLT2 migliorano sia la CKD diabetica che quella non diabetica.
FRUTTOSIO, SINDROME METABOLICA E CKDIl fruttosio è uno zucchero semplice presente nella frutta e nel miele, ed è anche un componente importante di zuccheri aggiunti come il saccarosio (un disaccaride di fruttosio e glucosio) e lo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (HFCS, una combinazione di monosaccaride di fruttosio e glucosio). L'assunzione di fruttosio è salita alle stelle nel corso dell'ultimo secolo in associazione con l'aumento complessivo dell'assunzione di zuccheri aggiunti. Il fruttosio può anche essere prodotto nel corpo dall'attivazione dell'aldoso reduttasi (AR) nella via del poliolo (Figura 1). Una varietà di stimoli sono noti per aumentare l'espressione AR, tra cui ischemia, ipossia, iperglicemia, iperosmolalità e acido urico (2-5). Mentre la produzione endogena di fruttosio è solitamente bassa, vi è una crescente evidenza che la produzione di fruttosio endogeno è aumentata non solo nel diabete (6, 7), ma anche da una dieta ricca di carboidrati, cibi salati e alcol comune alla dieta occidentale (8-11).
La ricerca ha implicato un ruolo per il fruttosio in molte malattie non trasmissibili, tra cui obesità, diabete, steatosi epatica non alcolica e malattie cardiache (12, 13) e sia acute che cronichemalattia renale(5, 6, 14, 15). Classicamente, questo è stato attribuito all'effetto del fruttosio per stimolare lo stress ossidativo, la disfunzione endoteliale, la stimolazione della vasopressina e la generazione di acido urico (12, 13, 16).
Recentemente abbiamo esaminato le prove che il fruttosio può anche aiutare la crescita del cancro attivando un interruttore metabolico che favorisce la respirazione mitocondriale rispetto alla glicolisi, simile all'effetto Warburg (17, 18). L'effetto Warburg è anche probabilmente coinvolto nella progressione dei disturbi non tumorali, tra cui ipertensione polmonare, malattie cardiovascolari, disturbi neuronali emalattie renali(19). Qui suggeriamo che l'effetto Warburg dovuto al fruttosio potrebbe avere un ruolo nellamalattia renale(CKD).
METABOLISMO DEL FRUTTOSIO ED EFFETTO WARBURGLa glicolisi è la via metabolica che converte il glucosio in piruvato, che può entrare nel ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) nei mitocondri dove l'ATP viene generato attraverso la fosforilazione ossidativa. Il fruttosio è distinto dal glucosio in quanto è metabolizzato in modo univoco in fruttosio-1-fosfato (Fru1P). Fru1P può essere successivamente metabolizzato per collegarsi con la via glicolitica (Figura 1). Durante il metabolismo del fruttosio, l'attivazione dell'isoforma C offructochinasi (Ketohexokinase-C; KHK-C) riduce sia il fosfato che l'adenosina trifosfato (ATP) nella cellula e innesca la degradazione dell'adenosina monofosfato (AMP) da parte della deaminasi AMP verso la produzione di acido urico. L'acido urico è un pro-ossidante intracellulare ed è in grado di sopprimere l'aconitasi, l'enzima che catalizza il citrato in isocitrato nel ciclo TCA. Di conseguenza, il fruttosio può agire come un interruttore metabolico favorendo una più rapida generazione di energia dalla glicolisi rispetto all'energia generata dalla respirazione mitocondriale nonostante la disponibilità di ossigeno. Simile all'effetto Warburg nella crescita del cancro, la glicolisi attivata fornisce diversi intermedi che si collegano alle successive vie metaboliche, tra cui la via del pentoso fosfato, la via dell'esosamina e la sintesi lipidica, e questi precursori biosintetici contribuiscono alla reazione infiammatoria (17).
MECCANISMI CON CUI IL FRUTTOSIO STIMOLA L'INFIAMMAZIONE RENALENelrene, il fruttosio alimentare viene completamente fifiltrato attraverso il glomerulo e riassorbito nelle cellule epiteliali tubulari prossimaliali attraverso trasportatori di fruttosio espressi nella membrana apicale. Il fruttosio è fisiologicamente utilizzato nel citosol come substrato per la gluconeogenesi per mantenere la concentrazione sistemica di glucosio (18). Lereneè in grado di produrre fruttosio endogenamente per far fronte a diverse condizioni patologiche. Ad esempio, ischemia, glucosio elevato e osmolarità elevata, che sono tutti componenti chiave della CKD, stimolano l'aldoso reduttasi e attivano la via del poliolo (Figura 2).
Una quantità eccessiva di fruttosio dietetico è deleteria nelrene. Infatti, i ratti normali sviluppano lieve infiammazione tubulointerstiziale e fifibrosi con una dieta ricca di fruttosio. L'espressione tubulare della vimentina epiteliale, la deposizione di collagene III e l'infifiltrazione delle cellule immunitarie sono state indotte dal fruttosio alimentare nei roditori (15, 20). Nel preesistentedanno renale, il fruttosio accelera la progressione dilesioni renalicon importanti alterazioni infiammatorie sia nei glomeruli che nel tubulointerstizio (14). È stato riscontrato che le cellule tubulari prossimali in coltura rilasciano citochine infiammatorie, inclusa la proteina-1 chemioattrattante monocitaria (MCP-1) in risposta al fruttosio, una risposta metabolica mediata dall'acido urico (21).
La risposta infiammatoria al fruttosio è indotta non solo dal fruttosio alimentare ma anche dalla produzione endogena di fruttosio nelle cellule epiteliali tubulari. In effetti, studi sui topi hanno dimostrato che il diabete o l'ipossia rendono ilrenalecellule epiteliali tubulari per rilasciare diverse citochine infiammatorie, tra cui l'attivazione di NFkB, espressioni di IL6 e CCL2, che sono state tutte smussate in topi defificienti di fruttochinasi (5, 6). Le cellule endoteliali sono anche stimolate a rilasciare la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1) in risposta al fruttosio (22). Un meccanismo probabile è la capacità dell'offruttosio di ridurre la disponibilità di ossido nitrico (NO) nelle cellule endoteliali poiché i donatori di NO hanno mitigato l'espressione di ICAM-1 indotta dal fruttosio. Questo effetto è stato dimostrato essere dovuto al disaccoppiamento della NO sintasi endoteliale (eNOS) derivante dallo stress ossidativo indotto dal fruttosio (23-25). Anche la generazione di acido urico indotta dal fruttosio potrebbe essere coinvolta in questo processo poiché l'acido urico compromette direttamente la funzione endoteliale (16, 26, 27).
LA CKD È ASSOCIATA A UN PEGGIORAMENTO DELL'IPOSSIA RENALEIn condizioni fisiologiche normali, ilreneil midollo è in una condizione di ossigeno basso con la pressione parziale dell'ossigeno nell'intervallo da 10 a 20 mmHg, in contrasto con quella della corteccia che è di circa 50 mmHg (28). L'ipossia fisiologica dipende in gran parte dall'elevata domanda di ossigeno da parte direnalecelle tubolari per mantenere il trasporto elettrolitico. L'apporto di ossigeno è anche limitato in quest'area perché il sistema vascolare è gestito con un sistema controcorrente, in cui l'ossigeno si diffonde dalla vasa retta arteriosa a quella venosa e lascia il midollo esterno defificiente in ossigeno (28). In condizioni patologiche, un basso livello di ossigeno viene ulteriormente accelerato. Ad esempio, la perdita di capillari glomerulari nella sclerosi glomerulare diminuisce il flusso sanguigno ai capillari peritubulari distali con un'ulteriore riduzione dell'apporto di ossigeno. Allo stesso modo, l'anemia associata a CKD può ridurre l'apporto di ossigeno, mentre la costrizione dell'arteriola efferente da parte diIntrarenall'attivazione del sistema renina angiotensina aldosterone riduce il flusso sanguigno verso l'area tubulointerstiziale con effetti simili sull'erogazione di ossigeno (28). Poiché si tratta probabilmente di meccanismi condivisi nella progressione dellamalattie renali, l'ipossia è considerata come un percorso unificante verso lo stadio finalemalattia renale(28, 29).
Lerenisono fisiologicamente dotati di risposte compensative all'ipossia. I sistemi di protezione includono l'attivazione del fattore-1a indotto dall'ipossia (HIF-1a), che è in grado di stimolare l'espressione di eritropoietina per aumentare gli eritrociti, e l'induzione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) per indurre l'angiogenesi (30), entrambi i quali aiutano a fornire ossigeno ai tessuti periferici ipossici. Tuttavia, queste reazioni compensative potrebbero rivelarsi deleterie in diverse condizioni patologiche. In particolare, l'HIF potrebbe rivelarsi profifibrotico in ipossia sostenuta nella CKD (31). Il meccanismo è probabilmente coinvolto nella capacità dell'HIF di favorire la glicolisi rispetto alla respirazione mitocondriale e di indurre la
produzione di fruttosio endogeno (32, 33). Tuttavia, nel contesto dell'ipossia cronica, è probabile che la funzione mitocondriale possa essere progressivamente ridotta, in modo che sia necessario un interruttore per la glicolisi.
L'EFFETTO WARBURG È COINVOLTO NELLA CKDI mitocondri sono stati a lungo riconosciuti come un sito di aumento dello stress ossidativo nel diabete e l'attivazione aberrante dei mitocondri potrebbe anche svolgere un ruolo chiave nelle complicanze diabetiche (34-36), anche se rimane qualche controversia (37). Tuttavia, prove recenti hanno dimostrato che la funzione mitocondriale è piuttosto soppressa nel diabete e il ripristino della normale salute mitocondriale migliorarenale, esiti cardiovascolari e neuronali (38-42). Coerentemente con questi fifindings, studi sperimentali hanno dimostrato che gli intermedi glicolitici e gli enzimi sono sovraregolati nelrenecorteccia nel diabete di tipo 2 (42). Allo stesso modo, i metaboliti nel ciclo del citrato mitocondriale sono stati significativamente ridotti nei pazienti con nefropatia diabetica rispetto ai controlli sani (43). Questi dati suggeriscono che la glicolisi attivata è dominante sulla funzione mitocondriale e svolge un ruolo patologico nella nefropatia diabetica.
Ci sono anche prove che ci può essere un passaggio dallo stress ossidativo alla glicolisi in altri tipi di CKD. Un esempio è la policistica autosomica dominantemalattia renale(ADPKD), che è causata da mutazioni di perdita di funzione in PDK1 o PKD2 (44). Rowe et al. hanno scoperto che i fifibroblasti embrionali di topo in coltura (MEF) derivati dai topi Pkd-/- utilizzavano preferenzialmente una maggiore quantità di glucosio, ma espellevano una maggiore quantità di lattato nel terreno di coltura rispetto alle cellule di topi selvatici (45). Inoltre, i MEF Pkd-/- hanno prodotto un contenuto di ATP più elevato, che è stato associato all'upregulation degli enzimi di glicolisi e ha avuto solo un effetto minore da parte dell'oligomicina, un inibitore della sintesi mitocondriale di ATP, suggerendo che l'ATP è prodotto dalla glicolisi, ma non dalla respirazione mitocondriale. Allo stesso modo, il mouse manca di Pkd nelrenalei tubuli, come modello murino per l'ADPKD, hanno mostrato l'attivazione della glicolisi mentre bloccavano la glicolisi con 2DG, un analogo del glucosio, sono riusciti ad attenuare la proliferazione delle cellule tubulari, portando alla riduzione dellarenedimensioni e formazione di cisti (45, 46).
Un passaggio alla glicolisi è stato osservato anche in un modello di ostruzione ureterale unilaterale e in un trattamento con TGF-b1renalemodello di fifibrosi. Specifificalmente, Ding et al. hanno scoperto che l'attivazione dei miofifibroblasti nelreniè stato associato ad un aumento dell'assorbimento di glucosio e della produzione di lattato nelreniche potrebbe essere attenuato bloccando la glicolisi mediante trattamento con glucosio 2-Deoxy. È stato quindi dimostrato che questo rappresentava un interruttore metabolico TGFb1-dipendente che favoriva la glicolisi rispetto alla respirazione mitocondriale. Questi dati suggeriscono che l'effetto Warburg potrebbe svolgere un ruolo chiave nel processo direnalefifibrosi (47).
FRUTTOSIO COME MECCANISMO PER INDURRE L'EFFETTO WARBURG NELLA CKDL'osservazione che la CKD è associata a un peggioramentoIntrarenalischemia e ipossia potrebbero avere effetti importanti suIntrarenalmetabolismo. Come accennato, HIF-1a associato all'ipossia stimola la produzione e il metabolismo endogeno del fruttosio. Park et al. hanno studiato il ruolo del fruttosio con i ratti talpa nudi, che possono sopravvivere più a lungo in condizioni ipossiche, e hanno scoperto che un meccanismo per la tolleranza all'ipossia è attribuito alla loro capacità di produrre endogenamente fruttosio (32). Il fruttosio può essere metabolizzato anche in una condizione di basso contenuto di ossigeno mentre può fornire diversi intermedi biosintetici attraverso diversi percorsi per soddisfare la domanda di protezione cellulare (come discusso nella sezione precedente).
Tuttavia, mentre il fruttosio era probabilmente destinato ad essere protettivo nel contesto dell'ischemia, in condizioni patologiche il fruttosio può avere conseguenze deleterie. Mirtschink et al. hanno scoperto che la fruttochinasi era sovraregolata in una condizione di basso contenuto di ossigeno come gene bersaglio HIF, ma ha contribuito allo sviluppo del cuore ipertrofico nei topi mentre l'ipertrofia cardiaca è stata bloccata nei topi defificienti della fruttochinasi (33). Nelreniil fruttosio endogeno potrebbe essere deleterio in diverse condizioni patologiche. Andres-Hernando et al. hanno dimostrato che un'ischemia transitoria era in grado di indurre fruttosio endogeno nelrenaletubuli, e di nuovo è stato trovato per essere deleterio come bloccando il metabolismo del fruttosio migliora ildanno renalein un modello murino ischemia-riperfusione (5).
Un altro ambiente in cui la produzione endogena di fruttosio nelreneè alto è nella nefropatia diabetica. Nella nefropatia diabetica non c'è soloIntrarenalischemia e ipossia, ma alto traffificking di glucosio nei tubuli prossimali. Gli aumenti locali del glucosio sono un altro importante stimolo per la produzione di fruttosio. Poiché la fruttochinasi è presente nei tubuli prossimali (da S1 a S3), è probabile che la produzione endogena di fruttosio sia elevata (7). Infatti, il blocco della fruttochinasi è risultato essere protettivo nella nefropatia diabetica sperimentale (6).
Le cellule tubulari prossimali normalmente preferiscono i lipidi al glucosio per la produzione di energia, quindi la glicolisi non è stata operata in questo tipo di cellule. Sarebbe spiegato dallo squilibrio delle attivazioni enzimatiche per la glicolisi rispetto a quelle per la gluconeogenesi (18). Poiché le cellule tubulari prossimali sono il principale sito del metabolismo del fruttosio nelrenepoiché è qui che la fruttochinasi è prevalentemente espressa, il metabolismo del fruttosio si collega fisiologicamente con la gluconeogenesi, ma non con la glicolisi (18). Tuttavia, questo non è il caso dei tubuli danneggiati. Infatti, le cellule tubulari prossimali danneggiate sono spesso associate ad alterazione mitocondriale, portando al passaggio metabolico dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale alla glicolisi con l'espressione amplifificata degli enzimi glicolitici (48). È importante sottolineare che, quando il fruttosio viene metabolizzato con il glucosio, l'attività della glucochinasi è migliorata (49-52).
GLI EFFETTI BENEFICI DEGLI INIBITORI SGLT2 NELLA CKD DIABETICA E NON DIABETICA POTREBBERO ESSERE DOVUTI ALLA PREVENZIONE DELL'INTERRUTTORE METABOLICO VERSO LA GLICOLISI?Gli inibitori SGLT2 hanno recentemente ricevuto un'attenzione da parte di medici e ricercatori per i loro principali benefici terapeutici che si estendono oltre il suo controllo glicemico sia nei non diabetici che nei diabetici.malattie renalie nelle complicanze cardiovascolari associate alla CKD (53, 54). Mentre i meccanismi precisi rimangono poco chiari, studi recenti hanno indicato che gli effetti protettivi potrebbero essere spiegati dalla prevenzione dell'interruttore metabolico dall'ossidazione lipidica alla glicolisi poiché la glicolisi aberrante era probabilmente associata alla trasformazione da epiteliale a mesenchimale delle cellule tubulari prossimali nella nefropatia diabetica (55, 56). Inoltre, gli inibitori SGLT2 possono ridurreIntrarenalfunziona bloccando l'assorbimento di glucosio e quindi riducendoIntrarenalipossia con il blocco dell'accumulo di HIF-1a e con la prevenzione di una riduzione del klotho, eventi che dovrebbero ridurre la glicolisi (57, 58). Un ulteriore effetto protettivo esercitato dall'inibizione sgLT2 è quello di spostare cronicamente l'utilizzo del carburante verso substrati grassi per indurre un incremento significativo della lipolisi e della chetogenesi (59). L'aumento del contenuto di chetoni suggerisce anche un aumento della boxidazione e una riduzione del tasso di glicolisi (60), che può spiegare sia gli effetti cardioprotettivi che quelli nefroprotettivi (61). La stimolazione di AMPK e sirtuina-1 è probabilmente un altro meccanismo per l'effetto protettivo degli inibitori SGLT2 (62).
Una delle principali azioni degli inibitori SGLT2 è quella di bloccare l'assorbimento del glucosio nei segmenti S1 e S2 del tubulo prossimale, e questo dovrebbe agire per ridurre la quantità di glucosio convertito in fruttosio. Poiché una parte della fruttochinasi è espressa nel sito (15), questo potrebbe rappresentare un modo per bloccare l'effetto Warburg. Coerentemente con questo suggerimento, il blocco della fruttochinasi riduce la gravità della nefropatia diabetica nei topi (6, 7). Tuttavia, abbiamo precedentemente suggerito che il blocco dell'assorbimento del glucosio nei segmenti S1 e S2 del tubulo prossimale potrebbe aumentare la quantità di glucosio riassorbito dal segmento S3, il che potrebbe portare alla generazione di fruttosio suffificiente che il suo metabolismo da parte della fruttochinasi potrebbe causare lesioni tubulari e acute.danno renale(63). Nel complesso, tuttavia, l'uso di inibitori SGLT2 dovrebbe essere protettivo per larene.
RUOLO CONTROVERSO PER LA GLICOLISI VS. METABOLISMO OSSIDATIVO NELL'ATTIVAZIONE DEI MACROFAGII macrofagi sono coinvolti nel fruttosio indottorenaleinfiammazione (14, 15, 22). Esistono due fenotipi macrofagici principali: un fenotipo proinflammatorio (M1) che si basa sulla glicolisi e un fenotipo anti-inflammatorio/pro-risolutivo (M2) che dipende dalla fosforilazione ossidativa (64, 65). Poiché i macrofagi esprimono Glut5 sulla loro superficie (66) e il fruttosio stimola i macrofagi a rilasciare citochine pro-inflammatorie (67, 68), il fruttosio può essere un combustibile ideale per il macrofago M1 grazie alla sua capacità di stimolare la glicolisi. Sebbene diversi studi indichino che la catena respiratoria mitocondriale è attiva anche nei macrofagi M1 inflafiammatori, può funzionare per produrre specie reattive dell'ossigeno per uccidere i batteri infettivi invece di stimolare la sintesi di ATP (69).
Al contrario, un recente studio ha dimostrato che il metabolismo ossidativo, ma non la glicolisi, svolge un ruolo dominante di attivazione dei macrofagi nell'infiammazione indotta dal fruttosio poiché il blocco della fosforilazione ossidativa, ma non l'inibizione della glicolisi, ha soppresso il rilascio di citochine pro-inflammatorie (67). Un fifinding chiave è stato che il fruttosio stimola l'assorbimento della glutammina per attivare il ciclo TCA, portando all'attivazione di mTORC1 per il rilascio di citochine inflfiammatorie nei monociti umani e nei macrofagi di topo. Mentre il metabolismo del fruttosio inibisce l'aconitasi e quindi sopprime il ciclo del TCA, il metabolismo della glutammina fornisce a-chetoglutarato che può bypassare questo passaggio consentendo la fosforilazione ossidativa (70, 71).
Dati questi fatti, i macrofagi probabilmente utilizzano la glicolisi o la fosforilazione ossidativa per la loro attivazione, e il meccanismo preciso su come i macrofagi selezionano le vie metaboliche rimane poco chiaro. Una potenziale spiegazione è che la disponibilità di ossigeno è un determinante in quanto l'attività dell'attività della citocromo c ossidasi diminuisce quando la concentrazione di ossigeno scende al di sotto di 1,0 mM (72). Allo stesso modo, Semba et al. hanno anche recentemente esaminato il ruolo dell'ossigeno nella migrazione dei macrofagi e hanno dimostrato che nell'ipossia grave, la glicolisi è dominante mentre l'attività della citocromo c ossidasi è gravemente bloccata (73). A sua volta, l'attività del citocromo c si accende con la disponibilità di ossigeno e la glicolisi viene completamente sostituita per la fosforilazione ossidativa in condizioni aerobiche.
Presi insieme, questi studi suggeriscono che i macrofagi dipendono sia dalla glicolisi che dalla fosforilazione ossidativa per la loro attivazione e la selezione delle vie metaboliche può dipendere in parte dalla disponibilità di ossigeno. È probabile che la glicolisi guidi l'attivazione del macrofago M1 in condizioni ipossiche, mentre la fosforilazione ossidativa viene utilizzata in condizioni aerobiche (73). Questi studi suggeriscono che il metabolismo del fruttosio potrebbe anche essere influenzato dalla disponibilità di ossigeno, in modo che l'attivazione della via metabolica nei macrofagi possa essere determinata sia dalla concentrazione di fruttosio che dai livelli di ossigeno.
CONCLUSIONII nostri studi suggeriscono che il fruttosio può svolgere un ruolo nella CKD. Ciò potrebbe verificarsi secondario all'assunzione eccessiva di fruttosio alimentare dalla dieta. Tuttavia, potrebbe anche essere una conseguenza della produzione endogena di fruttosio guidata daIntrarenalischemia o aumento del consumo di glucosio. Infine, la soppressione di queste vie può spiegare l'effetto protettivo degli inibitori SGLT2 sia nella CKD diabetica che in quella non diabetica.