Meccanismi endogeni di neuroprotezione: potenziare o non esserlo Parte 3

I mitocondri vengono trasportati all'interno della cellula dal citoscheletro, dalle proteine ​​motrici e dagli adattatori appropriati. Nei neuroni, vengono principalmente trafficati sui MT dagli adattatori Miro e Milton/trafficanti proteine ​​chinesina-leganti la proteina 1 (TRAK) [161].

Il citoscheletro è uno dei componenti principali del substrato cellulare ed è il principale determinante della forma data e delle proprietà meccaniche della cellula. Studi recenti hanno dimostrato che il citoscheletro può anche influenzare l’apprendimento e la memoria delle funzioni cerebrali.

I neuroni nel cervello hanno molte proiezioni lunghe e filamentose chiamate dendriti che ricevono ed elaborano segnali da altri neuroni. Il telomero continua (TEL) è una proteina citoscheletrica comune anche nei neuroni. Gli studi hanno dimostrato che le proteine ​​TEL possono influenzare la dimensione e la forma dei dendriti, influenzando così le connessioni neuronali e l'elaborazione del segnale.

Anche un’altra proteina del citoscheletro, la tubulina, può influenzare la funzione neuronale. I neuroni utilizzano la tubulina per mantenere la loro forma e le connessioni e gli studi hanno anche dimostrato che la tubulina può influenzare la velocità di trasmissione del segnale neuronale.

Oltre ai neuroni, anche le proteine ​​citoscheletriche di altre cellule possono influenzare la memoria e l’apprendimento. Ad esempio, le connessioni sinaptiche tra i neuroni sono spesso influenzate dalle proteine ​​della matrice, una classe di proteine ​​della matrice extracellulare. Le proteine ​​della matrice possono influenzare la persistenza e la plasticità delle connessioni sinaptiche, influenzando così la formazione e il mantenimento della memoria.

In sintesi, il citoscheletro ha un impatto cruciale sull’apprendimento delle funzioni cerebrali e sulla memoria. Comprendere le funzioni e i meccanismi del citoscheletro può aiutarci a comprendere meglio l’insorgenza e lo sviluppo delle malattie cerebrali e dei disturbi dell’apprendimento e della memoria e fornire una base scientifica più profonda per lo sviluppo di metodi diagnostici e terapeutici correlati. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

Fai clic su Scopri gli integratori per aumentare la memoria

Questi movimenti dei mitocondri all'interno dei neuroni sono essenziali per mantenere una forma fisica ottimale all'interno delle sinapsi, producendo energia, tamponando Ca2+, ecc. [162]. I mitocondri spesso si localizzano vicino al RE, formando membrane ER associate ai mitocondri o membrane associate ai mitocondri (MAM).

Questi microdomini di membrana sono legami reversibili che co-regolano e influenzano una varietà di processi cellulari, vale a dire sintesi/trasporto dei lipidi, dinamica/segnalazione del Ca2+, autofagia, forma e dimensione mitocondriale, apoptosi e metabolismo energetico [163].

I MAM sono alterati nei disturbi neurologici come AD, PD e SLA [164]. I mitocondri agiscono come un hub di ATG, fornendo membrane per la formazione di autofagosomi e modulando il flusso autofagico [165].

Anche i mitocondri soffrono di UPR(mt) e, a seconda del percorso attivato, è stato collegato a una durata di vita prolungata nei vermi e nei topi [166], ma la sua eccessiva attivazione provoca neurodegenerazione [167].

La disfunzione mitocondriale deriva da un numero inadeguato di mitocondri, dall'incapacità di fornire loro i substrati necessari o da una disfunzione nel loro meccanismo di trasporto degli elettroni e di sintesi dell'ATP.

Gli alti livelli di ROS e delle relative specie reattive (RNS) possono essere neutralizzati dagli enzimi dismutasi e dagli antiossidanti [168]. Alterazioni in questi enzimi e in alcuni complessi respiratori mitocondriali sono state osservate in malattie neurodegenerative come la SLA e la malattia di Parkinson [169].

Le perturbazioni nel numero e nella funzione mitocondriale compromettono gravemente l'omeostasi cellulare e innescano l'insorgenza della malattia. Pertanto, le cellule cercano di mantenere un equilibrio dinamico tra i processi opposti della biogenesi mitocondriale e della clearance.

L'accumulo di mitocondri disfunzionali e/o la perdita della loro biogenesi produce la morte cellulare. Le recenti vie terapeutiche per prevenire la neurodegenerazione mirano a potenziare la biogenesi mitocondriale modulando NAD+[170], segni epigenetici [171] o modulando l'asse della serotonina nel cervello [172]. Anche la clearance mitocondriale disfunzionale dovuta alla mitofagia produce neuroprotezione.

La sovraespressione della chinasi 1 indotta da PTEN (PINK1), che è essenziale per l'avvio del processo mitofagico, aumenta la sopravvivenza neuronale in un modello di mosca di HD [45]. Inoltre, l’integrazione con NAD+riduce la neurotossicità in un modello mutante PINK1- di PD [173].

La funzione dei mitocondri è reticolata con i ROS e la risposta antiossidante cellulare. In questo modo, il fattore di trascrizione Fattore nucleare derivato dall'eritroide 2-fattore correlato 2 (Nrf2) regola l'espressione di geni citoprotettivi e disintossicanti per combattere lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione, con l'obiettivo di ridurre il danno neurale.

Pertanto, può essere una manipolazione efficace per ritardare la progressione della malattia nelle malattie neurodegenerative [174-176]. Sotto la stimolazione dei ROS, Nrf2 si dissocia dalla proteina associata a ECH simile a Kelch (Keap1), regolando così l'espressione di enzimi antiossidanti [177 ].

È stato descritto che Keap1 media l'ubiquitinazione di p62 [178]. Quando Keap1 è sottoregolato, p62 si accumula nelle cellule e causa citotossicità, mentre la sua sovraespressione promuove la degradazione di p62 attraverso la via dell'autofagia.

D'altro canto, p62 attiva Nrf2 attraverso il percorso dell'autofagia per formare il percorso p62-Keap1-Nrf2-elemento reattivo antiossidante (ARE) e contrasta il danno ossidativo causato dai ROS [179] .

Inoltre, Nrf2 forma anelli regolatori coinvolti nella regolazione della biogenesi mitocondriale. Nrf2aumenta l'espressione del coattivatore del recettore-gamma attivato dal proliferatore del perossisoma1-alfa (PGC-1) e del fattore respiratorio nucleare (NRF1), che sono direttamente coinvolti nella regolazione della trascrizione del mtDNA.

Infine, Nrf2 regola l'espressione di PINK1, che svolge un ruolo chiave nell'induzione della mitofagia [180], suggerendo che la capacità antiossidante della cellula incide anche sullo stato dei mitocondri.

Le malattie neurodegenerative sono legate sia all'inibizione della via Nrf2 che alla disfunzione dell'autofagia, che porta all'accumulo di ROS, organelli senescenti e proteine ​​mal ripiegate [181,182].

Le malattie neurodegenerative sono legate a molti aggregati proteici e ROS, che inducono l'asse di feedback positivo p62-Keap1-Nrf2, che è un meccanismo protettivo nei neuroni [183,184]. L'espressione di Nrf2 è bassa nei modelli animali di AD e nel cervello dei pazienti con AD [185]. Il legame di Nrf2 all'ARE si verifica presto durante la progressione della malattia, il che corrisponde ad un aumento della produzione di ROS [186].

Nrf2 neuroprotegge diminuendo la generazione di ROS e la tossicità indotta da ROS mediata da A [187,188]. Nella MH si verifica una disfunzione del complesso mitocondriale II, che causa un aumento dei ROS [48]. Nella fase iniziale dell'HD, il trattamento con un agonista Nrf2 porta ad un aumento dei geni vitali citoprotettivi tramite Keap1-Nrf2-ARE negli astrociti e nella microglia [189].

L'attivazione della via Keap1-Nrf2-ARE da parte di piccole molecole negli astrociti accelera la resistenza dei neuroni alla tossicità non eccitotossica del glutammato [46-48].

La funzione alterata dei mitocondri, la biogenesi e la mitofagia sono caratteristiche patologiche importanti nel PD e Nrf2 è un importante fattore di trascrizione che regola il controllo della qualità mitocondriale e l'omeostasi [190]. Nel PD, c'è un'attivazione del sistema Nrf2-ARE [191,192] e la sua attivazione farmacologica previene la progressione del PD [49,50].

L'attivazione di Nrf2 svolge un ruolo protettivo contro i ROS e la morte cellulare causata dalla proteina mutante superossido dismutasi 1 (SOD1). Inoltre, la sovraespressione degli astrociti Nrf2 aumenta la sopravvivenza dei MN SC ed estende la durata della vita nei topi transgenici SOD1 [51,52].

Inoltre, la diafonia tra p62 e la via Keap1-Nrf2 nel contesto dell'autofagia può svolgere un ruolo importante nella rimozione dei ROS, prevenendo il danno ossidativo e modulando lo stress ER durante il danno da ischemia-riperfusione cerebrale [53].

Infine, i mitocondri guidano la sopravvivenza neuronale, perché percepiscono gli iniziatori della morte interni ed esterni, innescando cascate di segnali che convergono nei mitocondri e poi divergono nuovamente in uno o più percorsi di morte cellulare che portano a un diverso tipo di morte cellulare (come l'apoptosi intrinseca). 193].

4. Mirare alla modulazione sistemica

4.1. Restrizione calorica

La restrizione calorica (CR) prolunga la durata della vita in diversi organismi e ha effetti protettivi su diversi organi. La CR ha un impatto sull'intero organismo: dall'ambiente sistemico alle diverse popolazioni subcellulari.

Nel 2010, Kromer e collaboratori hanno suggerito che i benefici della CR dipendono dall'autofagia SIRT1-dipendente [194]. D'altro canto, è stato sottolineato che la CR è neuroprotettiva nella malattia di Parkinson mediante un asse grelina-AMPK, essendo l'AMPK un induttore chiave dell'autofagia [195].

Data l'ovvia impossibilità di mantenere una CR a lungo termine, è stato suscitato interesse terapeutico nella scoperta di nuovi "mimetici" della CR (CRM), che imitano gli effetti fisiologici della CR nell'organismo [196]. Sia i CR che i mimetici CR hanno dimostrato l'efficacia nei modelli di ratti AD migliorando la funzione cognitiva attraverso l'induzione dell'autofagia [197], quindi rappresentano nuove strade terapeutiche per il trattamento della neurodegenerazione.

4.2. Esercizio

L’esercizio fisico sta guadagnando interesse grazie alla sua capacità di ridurre condizioni fisiopatologiche come il dolore neuropatico o di migliorare i risultati funzionali nei modelli di ictus [198].

Rallenta inoltre la progressione della malattia di Parkinson mediante l’inibizione della reazione infiammatoria e il miglioramento dell’equilibrio antiossidante [199]. È stato descritto che l'esercizio fisico agisce aumentando i livelli endogeni di fattori neurotrofici [200,201].

Inoltre, modula la secrezione degli ormoni muscolari, promuovendo effetti protettivi nel cervello, nella neurogenesi e migliorando l’invecchiamento cerebrale [202]. È stato recentemente descritto che lo stesso ormone, l’irisina, ha un ruolo nella formazione delle ossa [203], indicando che l’esercizio fisico ha un impatto su tutto il corpo.

5. Trovare un neuroprotettore efficace: cosa c'è e dove andiamo

I tratti distintivi comuni delle malattie neurodegenerative sono, tra gli altri, un'attivazione non corretta dell'UPR, l'accumulo di processi autofagici, un fallimento del buon funzionamento mitocondriale. Nel complesso, travolgeranno i neuroni, provocandone la morte.

Un neuroprotettore efficace deve correggere questi meccanismi potenziando la cellula con una completa resilienza all'invecchiamento/insulti. Occorre modificare completamente la rete molecolare della cellula, spingendola verso un completo ripristino delle funzioni.

Farmaci approvati come il Riluzolo per la SLA [204], o studi clinici, come la Rapamicina per la SLA [204], la Spermidina e il DH per l'AD [205,206], prendono di mira solo uno di questi processi degenerativi e i neuroni vengono sopraffatti dagli altri. Sebbene possano produrre effetti benefici, proponiamo di trovare un approccio genetico o farmacologico per promuovere diversi percorsi molecolari (terapia multitarget) invece di un solo bersaglio.

La sovraespressione specifica di alcune proteine ​​come SIRT1, BIP e/o ATG5 facilita la sopravvivenza neuronale dopo una lesione del nervo e neuroproteggono nelle malattie neurodegenerative.

Principalmente mettono a punto le reti UPR o autofagiche. L'attivazione di SIRT1 mediante l'uso di topi transgenici o vettori virali ha dimostrato protezione in diverse malattie neurodegenerative come SLA, AD e HD [207-209] e anche dopo lesioni nervose [55].

L'attività della deacetilasi SIRT1 sostiene diversi meccanismi endogeni di protezione: l'autofagia modula l'UPR attenuando il PERK, aumenta la scissione dell'ATF6 [23,210], ha effetti anti-apoptotici e modula l'attività dell'AKT per inibire l'anoikis [211,212].

Pertanto, la sua precisa modulazione può migliorare la resilienza cellulare. Dal nostro recente studio, concludiamo che la modulazione dell'attività della deacetilasi SIRT1 è un nodo essenziale affinché la rete molecolare raggiunga la resilienza cellulare [54,55]. Infine, la sovraespressione di BIP protegge dagli aggregati e induce autofagia e mitofagia [99], quindi la sua modulazione è anche un approccio efficace per raggruppare diversi percorsi neuroprotettivi.

6. Osservazioni conclusive

Il potenziamento dei meccanismi endogeni di neuroprotezione apre interessanti strade terapeutiche per trattare malattie neurodegenerative o mantenere l’omeostasi dei tessuti dopo un neurotrauma. Sebbene questo sia un campo inesplorato al giorno d'oggi, potrebbe promuovere risultati biomedici più efficaci che bloccare un segno fisiopatologico concreto.

Pertanto, supportarli con terapie genetiche, farmacologiche o di modulazione sistemica può ritardare la progressione della patologia e migliorare il recupero funzionale. La strategia terapeutica ottimale deve comportare una modulazione concreta dei meccanismi endogeni di protezione per rimodellare la rete completa e ottenere protezione.

Contributi dell'autore: DR-G. e SM-M.-A. ha scritto il manoscritto e CC ha effettuato una revisione critica. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamenti: questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: in questo studio non sono stati creati o analizzati nuovi dati. La condivisione dei dati non si applica a questo articolo.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

For more information:1950477648nn@gmail.com