Cellule staminali endogene nell'omeostasi e nell'invecchiamento Parte 3

7.1 Traffico di cellule staminali per la riparazione dei tessuti

Diversi fattori di crescita e peptidi, come il fattore 1 alfa derivato da cellule stromali (SDF-1a), VEGF, G-CSF e Substance-P, sono noti per mobilitare le cellule staminali/progenitrici del midollo osseo come le HSC, EPC e BMSC e facilitano la riparazione dei tessuti in modelli animali ben definiti. Gli eventi sequenziali dei meccanismi di guarigione non sono stati completamente chiariti, ma diversi studi supportano fortemente la partecipazione di EPC e BMSC mobilizzati, direttamente o indirettamente, alla rigenerazione tissutale in situ [149-153]. Tali piccole molecole o sostanze biologiche potrebbero essere utilizzate in modo efficiente e immediato per trattare i pazienti in situazioni di emergenza, ad esempio dopo un ictus o un infarto miocardico acuto (IMA), utilizzando le cellule staminali dei pazienti in una strategia di mobilizzazione e homing delle cellule staminali.

Il glicoside di cistanche può anche aumentare l'attività della SOD nei tessuti del cuore e del fegato e ridurre significativamente il contenuto di lipofuscina e MDA in ciascun tessuto, eliminando efficacemente vari radicali reattivi dell'ossigeno (OH-, H₂O₂, ecc.) e proteggendo dai danni al DNA causati da radicali OH. I glicosidi feniletanoidi di Cistanche hanno una forte capacità di scavenging dei radicali liberi, una maggiore capacità di riduzione rispetto alla vitamina C, migliorano l'attività della SOD nella sospensione dello sperma, riducono il contenuto di MDA e hanno un certo effetto protettivo sulla funzione della membrana dello sperma. I polisaccaridi Cistanche possono migliorare l'attività di SOD e GSH-Px negli eritrociti e nei tessuti polmonari di topi sperimentalmente senescenti causati dal D-galattosio, nonché ridurre il contenuto di MDA e collagene nei polmoni e nel plasma e aumentare il contenuto di elastina, hanno un buon effetto scavenging su DPPH, prolunga il tempo di ipossia nei topi senescenti, migliora l'attività della SOD nel siero e ritarda la degenerazione fisiologica del polmone nei topi senescenti sperimentalmente Con la degenerazione morfologica cellulare, gli esperimenti hanno dimostrato che Cistanche ha la buona capacità antiossidante e ha il potenziale per essere un farmaco per prevenire e curare le malattie dell'invecchiamento cutaneo. Allo stesso tempo, l'echinacoside in Cistanche ha una significativa capacità di eliminare i radicali liberi DPPH e può eliminare le specie reattive dell'ossigeno, prevenire la degradazione del collagene indotta dai radicali liberi e ha anche un buon effetto riparatore sul danno dell'anione dei radicali liberi della timina.

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Tra i fattori di crescita ricombinanti attualmente prodotti a livello clinico, G-CSF, GM-CSF, VEGF, eritropoietina (EPO) e SDF-1a e le loro combinazioni sono attivamente studiate sulla base delle loro capacità di mobilizzazione di EPC e HSC trovare una modalità terapeutica per le malattie vascolari ischemiche, come l'IMA, la malattia ischemica degli arti, l'ulcera diabetica e l'ictus. Altre nuove molecole candidate, come la Sostanza-P (SP), che mantiene la capacità di mobilizzazione delle BMSC, sono anche oggetto di studio attivo in specifici modelli animali di lesioni e malattie, come IMA, ictus, ulcera diabetica, malattia ischemica degli arti, artrite reumatoide, lesione del midollo (SCI), danno gastrointestinale indotto da radiazioni e lesione corneale [153-161].

Alcuni studi clinici hanno mostrato risultati variabili ed effetti più limitati del previsto. I loro risultati differenziali potrebbero indicare una questione fondamentale della rigenerazione dei tessuti negli adulti: la rigenerazione dei tessuti in situ richiede la ricapitolazione dell'organogenesi dello sviluppo. Pertanto, è necessario progettare strategie per mettere a punto e regolare fattori e cellule complessi, sia spazialmente che temporalmente, in base all'organogenesi e ai tratti di lesioni e pazienti specifici dei tessuti. In particolare, le concentrazioni soglia critiche dei fattori necessari, a livello locale e sistemico, per avviare il traffico di cellule progenitrici e staminali verso l'organo bersaglio sono in gran parte sconosciute. Inoltre, i componenti cellulari accessori, come le cellule mieloidi e i linfociti, potrebbero secernere fattori ausiliari per controllare l'ambiente infiammatorio, rimuovere le cellule morte per preparare un ambiente tissutale ricettivo per le cellule staminali riparatrici in arrivo e facilitare il reclutamento locale specifico e il posizionamento delle cellule circolanti per ricostruire un'architettura tissutale ben definita. Questi ruoli non sono stati considerati in modo approfondito per la rigenerazione tissutale in situ.

Poiché si potrebbe ritenere che una varietà di malattie degenerative legate all'età derivino da una riparazione tissutale compromessa e dal recupero dal danno tissutale quotidiano di basso grado che si verifica a causa di una varietà di insulti e infezioni nel corso della vita, diversi fattori endogeni, precedentemente identificati nell'autostima delle cellule staminali -rinnovamento e traffico e facilitazione della riparazione dei tessuti, potrebbero essere candidati per terapie anti-invecchiamento. Alcuni di essi sono altamente correlati con la comparsa di malattie croniche e il fenotipo dell'invecchiamento, ma la prova del loro ruolo nell'invecchiamento è un argomento futuro per questo campo.

7.2 SP come mobilizzatore BMSC e modulatore antinfiammatorio: aspettative per l'anti-invecchiamento

SP è un 11-neuropeptide amminoacidico secreto dai terminali periferici delle fibre nervose sensoriali, dove agisce come neurotrasmettitore o ormone. Sottoinsiemi di neuroni nel sistema nervoso centrale e periferico [162], cellule non neuronali inclusi macrofagi e linfociti T, cellule immunitarie e stroma del midollo osseo [163, 164] esprimono SP e altri peptidi strutturalmente correlati [165], ognuno dei quali sono codificati dallo stesso gene, preprotachichinina-1 (PPT-1). Inoltre, il recettore della neurochinina 1 del recettore SP è espresso su una varietà di cellule non neuronali, come BMSC, condrociti, osteociti, osteoblasti, osteoclasti e mastociti [166-168]. SP media la percezione del dolore, la modulazione neuro-immunitaria, la proliferazione cellulare e una maggiore proliferazione e differenziazione delle cellule endoteliali, che sono tutte attese dalla sua azione locale: innervazione nervosa diretta e contatti cellulari diretti [169, 170]. Oltre alla sua azione locale, SP iniettato per via endovenosa lavora a livello sistemico per mobilizzare CD29. cellule simili allo stroma (vale a dire BMSC) dal midollo osseo alla periferia del sangue, con conseguente guarigione accelerata della ferita [153-161]. Questa nuova funzione di SP è stata inizialmente identificata come un messaggero inducibile da lesioni per innescare un meccanismo endogeno di guarigione delle ferite, che ricorda la mobilizzazione e l'homing delle BMSC nel tessuto danneggiato.

Oltre alla sua funzione di mobilizzatore BMSC, SP migliora la modulazione immunitaria mediata da BMSC al passaggio tardivo di BMSC secernendo TGF-b1. Le BMSC indotte da SP inibiscono l'attivazione di CD4? Jurkat T e diminuiscono la secrezione di IL-2 e IFN-c dalle cellule T anche in presenza di un fattore di attivazione come LPS o anticorpi CD3/CD28 [171]. Recentemente è stata identificata la nuova funzione di SP come citochina; SP può polarizzare direttamente i fenotipi di monociti e macrofagi [172]. SP stimola i monociti e i macrofagi derivati ​​dal midollo osseo a diventare macrofagi M2 che riparano i tessuti attraverso la segnalazione NK-1R che esprime l'arginasi-1 e secerne la citochina antinfiammatoria IL-10 [172]. Inoltre, SP ha stimolato l'emigrazione dei monociti dal midollo osseo e la loro infiltrazione nel tessuto danneggiato di un ratto con LM. Di conseguenza, i macrofagi M2 indotti da SP trasferiti in modo adottato hanno raggiunto il sito della lesione SCI e migliorato il recupero funzionale della SCI. Collettivamente, SP potrebbe avere un ruolo fondamentale nella riparazione dei tessuti reclutando cellule staminali riparative dal midollo osseo, insieme alla modulazione immunitaria a livello sistemico, locale e nella nicchia delle cellule staminali del midollo osseo. È un potenziale fattore sistemico che regola la proliferazione, il mantenimento e la funzione di HSC, BMSC e EPC. Poiché il livello di SP nel sangue è basso nei pazienti diabetici e in quelli con malattie cardiovascolari croniche, il suo ruolo nel perseguimento di una riparazione tissutale efficace, specialmente nel caso di lesioni tissutali acute, potrebbe non essere svolto correttamente negli anziani e nelle persone con tali malattie . Pertanto, SP o il suo farmaco equivalente potrebbero essere sviluppati per recuperare un livello basale omeostatico di SP e i suoi meccanismi di induzione mediati da lesioni.

8 Conclusione e prospettive

Questo studio ha fornito una panoramica completa del ruolo omeostatico fisiologico delle cellule staminali/precursori endogene nel midollo osseo (HSC, BMSC e EPC), insieme alle loro disfunzioni in una varietà di malattie degenerative croniche e nell'invecchiamento. I fattori sistemici candidati o le piccole molecole che promuovono l'invecchiamento o il ringiovanimento, l'infiammazione, il traffico di cellule staminali e la riparazione dei tessuti sono stati esaminati dal punto di vista delle alterazioni legate all'età o alla malattia e sono stati chiariti possibili bersagli farmacologici per terapie anti-invecchiamento, ritardo della senescenza in coltura cellulare ex vivo e agenti curativi per malattie. Gli studi clinici sulle terapie con cellule staminali hanno rivelato molti limiti dello stato attuale della terapia con cellule staminali coltivate ex vivo. Tuttavia, i fattori che stimolano l'auto-rinnovamento delle cellule staminali e ritardano la senescenza menzionati in questa recensione potrebbero offrire un nuovo percorso per la terapia con cellule staminali. Studi futuri che utilizzano modelli di malattie degenerative legate all'invecchiamento e all'età potrebbero confermare queste promettenti aspettative.

RingraziamentiQuesto lavoro è stato supportato dalle sovvenzioni NRF2016M3A9B4917320 del Ministero coreano della scienza, delle TIC e della pianificazione futura e HI13C1479 dal Ministero coreano della salute e del benessere al Dr. Y Son.

Rispetto degli standard etici

Conflitto d'interesseGli autori non hanno conflitti di interesse finanziari.

Dichiarazione eticaNon ci sono esperimenti sugli animali effettuati per l'articolo.

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