Antagonisti dei recettori dell’endotelina nella protezione renale per la malattia renale diabetica e oltre? Ⅱ

4| LA FARMACOLOGIA DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

La tabella 1 elenca gli ERA selettivi dei recettori ETA e gli ERA non selettivi dei recettori ETA/ETB attualmente disponibili per l'uso clinico.48-68 Entrambe le classi di ERA variano nell'emivita e nel tempo di insorgenza, sebbene i dati sulla loro biodisponibilità orale siano limitati. La maggior parte viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e/o 2C9, ad eccezione dell'aprocitentan (ERA non selettivo) che subisce un metabolismo CYP-indipendente. Nel complesso, a parte la loro selettività per il recettore dell'endotelina, le due classi di ERA non differiscono significativamente in termini di farmacocinetica o profilo di sicurezza. Anche i dati preclinici lo suggerisconoprotezione dei renidagli ERA è per lo più mediato dall'inibizione dei recettori ETA e, di conseguenza, la maggior parte degli RCT che hanno riportato l'effetto degli ERA sugli endpoint renali ha valutato gli inibitori dei recettori ETA (Tabella 2).11,12,69,70

FIGURA 2 Regolazione dell'omeostasi del sodio e dell'acqua mediante le azioni di ET-1 sui dotti collettori. L'attivazione del recettore ETB mediata da ET-1- provoca natriuresi inibendo il riassorbimento di sodio nel dotto collettore corticale e inibendo il riassorbimento di acqua nel dotto collettore midollare. Condotto collettore corticale (figura in alto): l'attivazione del recettore ETB mediata da ET- 1- porta a: (1) inibizione dell'attività di funzionamento del canale epiteliale del sodio (ENaC) (percorsi dipendenti dall'ossido nitrico e MAPK), (2) promozione dell'endocitosi di ENaC. Condotto collettore midollare (figura in basso): l'attivazione del recettore ETB mediata da ET-1- porta a: (1) inibizione dell'attività della vasopressina e (2) inibizione del riassorbimento di acqua mediato da acquaporina-2 (AQP2). Pertanto, gli ERA non selettivi (in particolare l'inibizione dell'antagonismo dell'ETB) possono portare alla ritenzione di sodio e al riassorbimento di acqua.31 Creato con Biorender. com. AC, adenilciclasi; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diacilglicerolo; ENaC, canale epiteliale del sodio; IP3, inositolo trifosfato; MAPK, proteina chinasi attivata dal mitogeno; PKA, proteina chinasi A; PKC, proteina chinasi C; PLC, fosfolipasi C.

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5| RCT ATTUALI SUGLI ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'ENDOTELINA RIFERIMENTO SUGLI ESITI RENALI

Abbiamo esaminato tutti gli studi randomizzati con una durata dello studio di almeno 12 settimane che riportavano l'effetto degli ERA sugli endpoint renali come il raddoppio della creatinina sierica oinsufficienza renaleo endpoint surrogati come modifiche infunzione renaleo albuminuria. Abbiamo incluso quattro studi sulla DKD, due studi sulle malattie cardiovascolari e uno studio sull'ipertensione resistente confrontando gli ERA con il placebo.11,12,69–73 È stato incluso un totale di 7606 partecipanti (73% con DKD). L'età media era di 61,8 anni e la durata media del follow-up di 16 settimane (intervallo interquartile 38). (Tavolo 2). Lo studio Reducing Residual Albuminuria in Subs With Diabetes and Nephropathy With Atrasentan (RADAR) era uno studio randomizzato multicentrico, in doppio cieco, volto a valutare l'effetto dell'inibitore selettivo del recettore ETA, atrasentan, sull'albuminuria per 12 settimane in 211 partecipanti con insufficienza renale cronica dovuta a T2DM, un eGFR compreso tra 30 e 75 ml/min/1,73 m2 e un rapporto albumina/creatinina nelle urine (UACR) compreso tra 300 e 3.500 mg/g nonostante il blocco del RAAS.69 L'avosentan sul tempo al raddoppio della creatinina sierica, sulla malattia renale allo stadio terminale o sulla morte in Lo studio Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Nephropathy (ASCEND) ha valutato l'inibitore selettivo del recettore ETA avosentan su un risultato composito di raddoppio della creatinina sierica,insufficienza renaleo morte in 1402 partecipanti con insufficienza renale cronica dovuta a T2DM, creatinina sierica di 106-265 μmol/l e UACR maggiore o uguale a 309 mg/g nonostante il blocco del RAAS.12 Nello studio SONAR, dopo un arricchimento di 6- settimane periodo in cui tutti i 5.117 partecipanti con insufficienza renale cronica dovuta a T2DM, un eGFR compreso tra 25 e 75 ml/min/1,73 m2, UACR 300-5.000 mg/g nonostante il blocco del RAAS hanno ricevuto atrasentan, 2.648 pazienti rispondenti (definiti come riduzione maggiore o uguale al 30%) (in UACR, nessuna ritenzione di liquidi significativa e aumento della creatinina sierica inferiore o uguale a 44 μmol/l e inferiore o uguale al 20% rispetto al basale) e 1.020 non-responder sono stati randomizzati ad atrasentan o placebo.11 L'antagonista dell'endotelina con Lo studio Bosentan e Lowering of Events (ENABLE) ha valutato l'inibitore non selettivo del recettore ETA/ETB bosentan in 1.613 partecipanti diabetici e non diabetici con insufficienza cardiaca di classe III e IV della New York Heart Association con frazione di eiezione ridotta.70 Reriani et al.71 hanno valutato l'effetto di atrasentan o placebo sul flusso sanguigno dell'arteria coronaria in 47 partecipanti con malattia coronarica per 6 mesi. Weber et al.72 hanno studiato l'effetto dell'inibitore selettivo del recettore ETA atrasentan sulla pressione sanguigna in 379 partecipanti con ipertensione resistente per 14 settimane. Infine, Wenzel et al.73 hanno riportato l'effetto di avosentan sull'albuminuria nell'arco di 12 settimane in 286 partecipanti con nefropatia diabetica,funzione renale preservatae macroalbuminuria nonostante il blocco del RAAS.

6| PROVA DI PROTEZIONE DEI RENI DA PARTE DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA

6.1|Effetto degli ERA sull'albuminuria

ERA selettivi che utilizzano atrasentan o avosentan negli studi RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al. e Wenzel et al. gli studi hanno ridotto significativamente l’albuminuria del 34%–58% rispetto al placebo in un periodo compreso tra 12 settimane e 2,2 anni (Figura 3).11,12,69,72,73

6.2|Effetto dell'ERA sulla funzionalità renale (eGFR o clearance della creatinina)

In RADAR, Weber et al. e Wenzel et al., gli ERA selettivi (atrasentan, atrasentan e avosentan) non hanno mostrato alcun effetto acuto complessivo sull'eGFR o sulla clearance della creatinina nell'arco di 12-14 settimane rispetto al placebo.69,72,73 Nello studio ASCEND, l'eGFR è diminuito significativamente più rapidamente con avo sentan. 50 mg al giorno rispetto al placebo nell'arco di 6 mesi ( 4,1 vs. 2,5 ml/min/1,73 m2 ) sebbene non vi fosse alcuna differenza tra avosentan 25 mg al giorno e placebo.12 In confronto, Reriani et al.71 non hanno riportato alcuna differenza in termini diclearance della creatininatra atrasentan 10 mg al giorno e placebo per 6 mesi.

Al contrario, SONAR ha dimostrato un beneficio a lungo termine nel rallentare significativamente il tasso di declino dell’eGFR rispetto al placebo nell’arco di 2,2 anni (2,4 vs. 3,1 ml/min/1,73 m2 all’anno).11 Le popolazioni di pazienti erano simili sia in RADAR che in SONAR in termini di età, gravità dell’albuminuria, pressione arteriosa e controllo glicemico, sebbene l’eGFR basale fosse inferiore nel SONAR rispetto al RADAR (43,8 vs. 49,3 ml/min/1,73 m2). Al contrario, i partecipanti allo studio ASCEND avevano un eGFR basale più basso (33,1 ml/min/1,73 m2) e un’albuminuria più alta (mediana 1425-1531 mg/g rispetto a 671-878 mg/g), mentre i partecipanti agli studi di Reriani et al. , Weber et al., e Wenzel et al. aveva un valore di base più altofunzione renale(eGFR 76–81 ml/min/1,73 m2 e clearance della creatinina 58–84 ml/min).

6.3| Effetto degli ERA sulla pressione sanguigna

Nello studio RADAR, atrasentan ha ridotto significativamente sia la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale 24-h (da 4,5 a 5,4 mmHg dal basale) sia la pressione arteriosa diastolica (da 4,2 a 4,6 mmHg dal basale) in modo dose-dipendente nell'arco di 12 settimane.69 Nello studio SONAR , atrasentan ha dimostrato una riduzione più piccola ma significativa a lungo termine della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo (differenza media tra i gruppi 1,6 mmHg).11 Nello studio ASCEND, avosentan ha anche ridotto la pressione arteriosa sistolica (da 4,3 a 6,1 mmHg) e la pressione arteriosa diastolica (3,6 a 4,4 mmHg), sebbene l'effetto non fosse dose-dipendente.12 Gli effetti antipertensivi di atrasentan sembrano essere maggiori, riducendo 24-h la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale (da 17 a 18 mmHg rispetto al basale) e la pressione arteriosa diastolica (da 10 a 11 mmHg dal basale) nell'arco di 14 settimane, sebbene queste differenze possano riflettere una pressione sanguigna basale più elevata e l'assenza di insufficienza renale cronica nella popolazione dello studio di Weber et al.72 Nello studio ENABLE, il bosentan ha ridotto la pressione sanguigna sistolica e diastolica di 1–2 mmHg rispetto al placebo nell'arco di 78 settimane.70

6.4| Effetto degli ERA sugli endpoint renali (definiti come un composito di raddoppio della creatinina o diminuzione del 50% dell'eGFR,insufficienza renaleche richiedono dialisi o trapianto, o morte dovuta a malattia renale)

Negli studi randomizzati è stato riscontrato un consistente effetto benefico degli ERA sugli endpoint compositi renali. Gli endpoint renali sono stati valutati negli studi SONAR, ASCEND e ENABLE. SONAR è stato l'unico studio in grado di valutare l'effetto degli ERA sugli endpoint renali a livello del paziente. Nonostante il tasso di eventi clinici inferiore alle attese, SONAR ha dimostrato una riduzione del 35% del rischio di un composito di raddoppio della creatinina sierica omalattia renale allo stadio terminalecon atrasentan rispetto al placebo nell'arco di 2,2 anni, che non differiva dai pazienti che hanno risposto (hazard ratio [HR] 0,65, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,49–0 .88) e gruppo di non-responder (HR {{10}}.75, IC 95% 0,55–1,03).11 Nello studio ENABLE,insufficienza renalecatturati nelle segnalazioni di eventi avversi gravi si sono verificati nel 7% del gruppo bosentan e nel 9% del gruppo placebo.70 Nel complesso, gli ERA mostrano una riduzione consistente del valore composito del raddoppio della creatinina sierica oinsufficienza renaledel 24% (Figura 4) con effetti terapeutici simili nei tre studi. Tuttavia, la qualità di queste prove è limitata dalla scarsità degli studi e dall’eterogeneità dei risultati riportati.

7| GLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA SONO SICURI?

Lo studio ASCEND è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso di eventi cardiovascolari con avosentan, principalmente determinato da un aumento dell'insufficienza cardiaca nel 4%-6% dei partecipanti, con un associato abbandono dello studio del 20% nel gruppo avosentan.12 Nonostante l'arricchimento periodo, esclusione dei partecipanti con insufficienza cardiaca e uso abbondante di diuretici nello studio SONAR, atrasentan rispetto al placebo era ancora associato a un aumento del rischio di ritenzione di liquidi (38% vs. 33%), anemia (18% vs. 11% ) e una tendenza verso un aumento dell'insufficienza cardiaca che non ha raggiunto la significatività statistica (6% contro 4%). Il meccanismo dell'anemia non è chiaro, ma si ritiene che sia un'emodiluizione secondaria alla ritenzione di liquidi.74 Nel gruppo atrasentan, il 10% dei rispondenti e il 14% dei non rispondenti hanno interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali, sebbene questo non differisse rispetto al gruppo placebo. 11 Allo stesso modo, un edema periferico nuovo o in peggioramento è stato segnalato nel 42% dei pazienti trattati con atrasentan ad alte dosi nello studio RADAR, sebbene questo non fosse diverso rispetto al placebo.69

È interessante notare che ENABLE ha incluso solo partecipanti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV con frazione di eiezione ridotta e non ha riscontrato differenze tra bosentan o placebo per il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca (38% contro 39%), sebbene vi fosse un aumento del rischio di edema periferico (10 % vs. 8%) e anemia (10% vs. 5%).70 Né SONAR né ENABLE hanno riscontrato differenze tra ERA e placebo per l'esito composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte per qualsiasi causa.

È difficile confrontare la sicurezza relativa degli ERA selettivi (atrasentan, atrasentan e avosentan) e degli ERA non selettivi (bosentan) nella malattia renale cronica a causa delle differenze nelle popolazioni studiate da ENABLE rispetto ad altri studi che riportavano l’effetto degli ERA selettivi sulla funzionalità renale. endpoint (Tabella 2). Per quanto riguarda la specificità relativa degli inibitori selettivi del recettore ETA, avosentan è stato associato a un rischio più elevato di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nello studio ASCEND rispetto ad atrasentan (un inibitore del recettore ETA più selettivo di avosentan) nello studio SONAR (HR 2,76, IC 95% 1.{{ 6}}.54 rispetto a HR 1.33, IC 95% 0.85- 2.07).11,81 La differenza nel rischio di insufficienza cardiaca può essere probabilmente attribuita alla diversa selettività ETA dei due agenti ( avosentan essendo meno selettivo di atrasentan), la dose elevata di avosentan utilizzata nello studio ASCEND rispetto alla dose molto più bassa di atrasentan, e le misure precauzionali incluse nel disegno dello studio SONAR inclusa l'attenta selezione dei pazienti. La lezione che si ricava dagli studi ASCEND e SONAR è che il rischio di ritenzione di liquidi e di insufficienza cardiaca può essere sostanzialmente mitigato, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio riducendo al minimo i danni.

8| ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL'ENDOTELINA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA RENALE CRONICA NON DIABETICA?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >riduzione del 40% della proteinuria rispetto al basale) con spartan rispetto a irbesartan nell'arco di 8 settimane (28% contro 9%).75 Questo è attualmente in fase di ulteriore valutazione nello studio di fase 3 DUPLEX (NCT03493685) che valuterà l'effetto di spartan rispetto a irbesartan sulla pendenza dell’eGFR alla settimana 108 nei partecipanti con FSGS primaria. Un comunicato stampa ha recentemente riportato che lo studio DUPLEX ha soddisfatto l'analisi provvisoria specificata dal protocollo mostrando un FPRE più elevato, statisticamente significativo, di spartan rispetto al controllo attivo a 36 settimane (42% contro 26%, p=.0094). 76 In uno studio parallelo di fase 3 in corso, lo studio PROTECT (NCT03762850) esaminerà la sicurezza e l'efficacia di 400 mg di spartan, rispetto a 300 mg di irbesartan, in 404 adulti con nefropatia IgA confermata dalla biopsia con uria proteica persistente nonostante 3 mesi dell’inibizione del RAAS. Un'analisi ad interim specificata nel protocollo su 280 partecipanti a PROTECT ha dimostrato una riduzione di tre volte della proteinuria rispetto al basale dopo 36 settimane di trattamento, rispetto a irbesartan (p < 0,0001).77 Entrambi gli studi hanno riportato che spartan è stato generalmente ben tollerato e coerente con i risultati osservati. profilo di sicurezza fino ad oggi. Entrambi gli studi DUPLEX e PROTECT hanno completato il reclutamento e sono in corso, con i risultati finali dello studio previsti nel 2023. La FDA ha accettato e concesso l'approvazione accelerata di spartan per il trattamento della nefropatia da IgA.78

È in corso un altro studio di fase 3 Atrasentan in Patients With IgA Nephropathy (ALIGN) (NCT04573478) che valuta l'effetto di atrasentan rispetto al placebo in soggetti che ricevono l'inibizione RAAS massima tollerata sulla variazione di UP/C ed eGFR nella partecipanti con nefropatia da IgA con proteinuria persistente maggiore o uguale a 1 g/giorno. Le indicazioni ampliate degli ERA sono state esaminate in un altro studio basket di fase 2, in aperto, utilizzando Atrasentan in pazienti con malattie glomerulari proteinuriche (AFFINITY) (NCT04573920). Ci sono quattro coorti di pazienti in ciascun gruppo (n=20 in ciascun gruppo), vale a dire (1) nefropatia IgA con rapporto UP/C compreso tra 0,5 e 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) sindrome di Alport e (4) DKD in aggiunta alla cura di base di un inibitore RAAS e un inibitore SGLT2. Un'analisi provvisoria pre-specificata dal protocollo della coorte IgAN dello studio AFFINITY ha riportato le caratteristiche basali di questa coorte al meeting della European Renal Association, nel 2022. Dopo 12 e 24- settimane di trattamento con atrasentan, è stata osservata una media 24-h riduzione delle proteine ​​urinarie rispetto al basale del 50% e del 59%, rispettivamente senza aumento di peso significativo o cambiamento acuto dell'eGFR.79 Infine, aprocitentan, un ERA non selettivo attivo per via orale, a dosaggio giornaliero, è in fase di svolgimento 3 studio clinico randomizzato (PRECISION) che ne valuta l'efficacia e la sicurezza in pazienti con ipertensione resistente al trattamento che ricevono più antipertensivi (NCT03541174). Un comunicato stampa ha recentemente riportato che lo studio PRECISION ha raggiunto il suo endpoint primario, ovvero la riduzione della pressione arteriosa sistolica a 4 settimane in entrambi i gruppi di aprocitentan 12,5 mg (p < 0,005) e 25 mg (p < 0,005) rispetto al placebo, e si è comportato bene tollerato.80

9| DISCUSSIONE

L’attivazione del sistema endotelinico attraverso i suoi recettori ETA ed ETB è stata associata alla patogenesi e alla progressione della malattia renale cronica, indipendentemente dalla sua eziologia primaria. Gli ERA, in particolare l'antagonismo selettivo dell'ETA, sono agenti terapeutici promettenti disponibili per via orale che sono stati esaminati sia nella malattia renale cronica diabetica che non diabetica. Analisi raggruppate in questa revisione da studi randomizzati pubblicati di ERA che riferiscono suesiti renaliha mostrato una riduzione consistente degli endpoint renali compositi (raddoppio della creatinina o diminuzione del 50% dell’eGFR,insufficienza renaleche richiedono dialisi o trapianto, o morte dovuta anefropatia), con effetti consistenti sulla riduzione dell'albuminuria. Numerosi studi clinici su larga scala in corso determineranno l’efficacia e la sicurezza a lungo termine degli ERA nella FSGS e nella nefropatia da IgA.

Nonostante questieffetti protettivi sui reni, il futuro utilizzo clinico degli ERA dipenderà dalla loro sicurezza, in particolare dal rischio di ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca. Lo studio SONAR ha dimostrato che un’attenta identificazione dei pazienti utilizzando un disegno di arricchimento può ridurre al minimo ma non eliminare completamente il rischio di ritenzione di liquidi. Sebbene l’incidenza dell’insufficienza cardiaca non fosse statisticamente significativa, era numericamente più elevata nel gruppo atrasentan rispetto al placebo (5,5% vs 3,9%).

Le attuali strategie per prevenire la ritenzione di liquidi comprendono l'uso giudizioso dei diuretici, che hanno ridotto il peso corporeo nei partecipanti trattati con avosentan nello studio ASCEND,81 e un'attenta selezione dei pazienti a basso rischio di insufficienza cardiaca. Nello studio SONAR sono stati selezionati partecipanti a rischio relativamente basso di insufficienza cardiaca,11 e i successivi studi ERA si sono concentrati su popolazioni di pazienti con insufficienza renale cronica non diabetica come FSGS e nefropatia da IgA che tendono ad essere più giovani, con meno comorbilità e quindi hanno un rischio inferiore di insufficienza cardiaca.76-78 Un'altra strategia potrebbe essere l'aggiunta di un inibitore SGLT2, noto per avere lievi effetti diuretici. Analisi post hoc di SONAR suggeriscono che i partecipanti che hanno ricevuto atrasentan combinato e inibitore SGLT2 hanno avuto un aumento di peso inferiore e una maggiore percentuale di riduzione dell'albuminuria rispetto a atrasentan da solo durante il periodo di arricchimento di 6- settimane, suggerendo un potenziale ruolo di questa terapia di combinazione .82 Attendiamo con impazienza i risultati dello studio di fase 2 Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD (ZENITH-CKD) di fase 2 (NCT04724837) che valuta l'efficacia e la sicurezza della terapia combinata con ERA e inibitori SGLT2 per il trattamento della malattia renale cronica non diabetica.

D'altra parte, sparsentan (studi PROTECT e DUPLEX) e atrasentan (AFFINITY) sono ben tollerati nei pazienti con FSGS e nefropatia IgA. A differenza della popolazione diabetica, gli individui con IgAN e FSGS sono probabilmente più giovani e con un rischio cardiovascolare inferiore. Nonostante ciò, si prevedono dati più granulari sulla ritenzione di liquidi e sull’aumento di peso una volta che questi studi saranno completati e pubblicati nel prossimo futuro. In uno studio sull'ipertensione su partecipanti con valori normali o quasi normalifunzione renale, l'incidenza di edema periferico sembra essere inferiore con l'aprocitentan, un antagonista non selettivo di ETA/ETB (1,2%).63,83 Pertanto, un attento monitoraggio e un uso giudizioso dei diuretici possono essere utili in popolazioni selezionate trattate con ERA.32 Potrebbero essere potenziali effetti sinergici della combinazione di ERA con diuretici risparmiatori di potassio, specialmente negli antagonisti non selettivi di ETA/ETB poiché i diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride inibiscono il canale epiteliale del sodio nei tubuli collettori, che è responsabile della ritenzione di liquidi attivata dall’antagonismo dell’ETB. Tuttavia, ciò richiede ulteriori test approfonditi in un RCT adeguatamente potenziato.

Dovremmo riconoscere i limiti dei dati suprotezione dei reni, che interpretiamo con cautela poiché la maggior parte degli studi sono a breve termine con una durata media di 16 settimane. Sebbene l’effetto sull’albuminuria sia coerente in tutti gli studi, gli effetti sull’eGFR non sono coerenti in tutti e sette gli studi. Solo gli studi SONAR ed ENABLE forniscono dati a lungo termine sugli endpoint renali, mentre i dati sull'insufficienza renale nello studio ENABLE sono ottenuti dalla segnalazione di eventi avversi gravi. Gli studi DUPLEX, PROTECT e ALIGN forniranno dati cruciali a lungo termine sulla riduzione della proteinuria e sul declino dell’eGFR per determinare meglio ileffetti protettivi renali degli ERA

Nel complesso, è un periodo entusiasmante per la scoperta di nuove strategie terapeutiche nel ritardare la progressione della malattia renale cronica. Esistono dati clinici forti che dimostrano l’effetto antialbuminurico e sono promettentiprotettivo renale a lungo termineeffetti degli ERA, in particolare degli ERA selettivi quando aggiunti allo standard di cura, che lo rendono un trattamento attraente sia perinsufficienza renale cronica diabetica e non diabetica.

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