Epigallocatechina-3-Gallato (EGCG): nuove prospettive terapeutiche per la neuroprotezione, l'invecchiamento e la neuroinfiammazione per l'età moderna Parte 4

5. Vie di segnalazione infiammatoria coinvolte nella neurodegenerazione

Le normali caratteristiche dell'invecchiamento nel cervello sono una ridotta neurogenesi, un elevato danno sinaptico, un aumento dello stress metabolico, il declino cognitivo e l'immunosenescenza.

Man mano che le persone invecchiano, anche il loro cervello invecchia e questo invecchiamento influisce sulla nostra capacità di pensiero e sulla nostra memoria. Ma non possiamo lasciare che questo fatto ci abbatta, perché ci sono cose che possiamo fare per rallentare l’invecchiamento cerebrale migliorando al tempo stesso la nostra memoria.

Innanzitutto, possiamo aiutare il nostro cervello a rimanere giovane attraverso l’esercizio. L’esercizio fisico promuove la salute del cervello migliorando la circolazione sanguigna e aumentando l’apporto di ossigeno e sostanze nutritive. Inoltre, l’attività fisica può anche ridurre lo stress e l’ansia, stati che hanno effetti negativi sul nostro cervello. Pertanto, praticare alcuni esercizi leggeri, come camminare, ballare e yoga, è molto utile per prevenire l’invecchiamento cerebrale.

In secondo luogo, dobbiamo mantenere un atteggiamento felice. La felicità promuove il rilascio di neurotrasmettitori nel cervello che sono importanti per la funzione del pensiero. Pertanto, dovremmo rimanere in contatto con gli amici, partecipare ad attività sociali, provare cose e attività nuove, ecc., per sentirci meglio. Oltre a ciò, possiamo rallentare l’invecchiamento cerebrale modificando la nostra dieta. Mantenere una dieta sana che includa frutta, verdura, pesce e altri alimenti ricchi di sostanze salutari per il cervello come gli acidi grassi Omega-3 e le vitamine B, E e C. Queste sostanze proteggono le cellule nervose e aumentano la produzione di neurotrasmettitori, che migliorano la memoria e le capacità di pensiero.

Nel complesso, l’invecchiamento cerebrale è inevitabile, ma ci sono misure che possiamo adottare per rallentare il processo. L’esercizio fisico, il mantenimento di un atteggiamento felice e il cambiamento della dieta sono tutti ottimi modi per rallentare l’invecchiamento cerebrale e migliorare la memoria. Affrontiamo attivamente l'invecchiamento cerebrale e creiamo una vita sana e bella. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai numerosi principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in vari modi.

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L’invecchiamento è anche legato all’infiammazione sistemica, all’aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e alla disregolazione della segnalazione delle cellule gliali, che influenzano l’infiammazione cronica [101]. La normale segnalazione gliale che regola la risposta infiammatoria è rappresentata dalle vie NF-kB, proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e fosfoinositide-3-chinasi/proteina chinasi B/bersaglio meccanicistico della rapamicina (PI3K/AKT/mTOR). Il percorso NF-κB è stato collegato all’infiammazione correlata all’invecchiamento.

NF-κB può essere stimolato da ROS, citochine, agenti infiammatori, fattori di crescita e trasmissione sinaptica (principalmente glutammato). Nei topi, è stato dimostrato che la stimolazione della microglia induce una firma trascrizionale altamente conservata con l'invecchiamento, caratterizzata dall'espressione di NF-κB e dalla morte neuronale.

Nei ratti, l'elevata espressione di NF-κB ha portato alla generazione di enzimi proinfiammatori neurodegenerativi: cicloossigenasi 2 (COX-2) e ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS). Il diabete ha mostrato un aumento del rischio di AD del 50% influenzando la patologia A mediante sovraregolazione di NF-κB e sovraespressione indipendente dell'enzima 1 di scissione della proteina precursore dell'amiloide del sito beta (BACE1).

La ricerca su modelli di primati e roditori mostra che il diabete e l'obesità determinano la sovraespressione di NF-κB nell'ipotalamo promuovendo un circuito di feedback di ipertensione, ipernutrizione e ridotta sensibilità all'insulina [102]. Le MAPK sono costituite da serina/treonina chinasi attivate tramite molteplici proteine ​​chinasi in risposta a stimoli extracellulari mediante doppia fosforilazione nei residui conservati di treonina e tirosina [103,104].

La via extracellulare della chinasi regolata dal segnale (ERK) è mediatrice della funzione neuronale. L'attivazione di ERK1/2 avviene da parte di vari neurotrasmettitori e neuropeptidi attraverso l'induzione di canali ionici legati al ligando o GPCRS; ERK1/2 regola principalmente la proliferazione cellulare e può regolare la segnalazione del calcio [103].

È stato dimostrato che la via c-JunN-terminale chinasi (JNK) promuove la neurodegenerazione o la neuroinfiammazione attraverso la provocazione di stimoli potenzialmente deleteri come ipossia, radicali liberi e ROS.

La via della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (p38) può essere meglio stimolata da vari fattori di crescita (fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), fattore di crescita insulino-simile (IGF) e fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)), citochine proinfiammatorie e stress ossidativo con conseguente risposta cellulare multipla come infiammazione, apoptosi, crescita cellulare e differenziazione [103].

IL-6 stimola la Janus chinasi (JAK), che attiva il trasduttore del segnale e l'attivatore della trascrizione (STAT), che provoca la regolazione della risposta infiammatoria. La fosfoinositide-3-chinasi/proteina chinasi B/bersaglio meccanicistico della rapamicina (PI3K-Akt-mTOR) regola molti processi del metabolismo cellulare e dell'omeostasi energetica, come la proliferazione e la sopravvivenza, che possono coinvolgere il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale.

Media le condizioni fisiologiche neuronali, come l’apprendimento, la memoria e la neuroprotezione. PI3K viene attivato dalla fosforilazione dovuta all'accoppiamento di vari fattori di crescita, come il fattore di crescita epidermico (EGF) e le proteine ​​di segnalazione, ovvero i ligandi (TLR) che si legano al recettore tirosina chinasi, che consente la fosforilazione del fosfatidilinositolo 3,4- bifosfato (PIP2) a PI (3,4,5)-trifosfato (PIP3) trifosfato, che stimola la serina-treonina chinasi AKT controllata dalla chinasi fosfoinositide-dipendente 1 (PDK1), che può innescare l'attivazione di mTOR.

La ricerca attuale ha dimostrato l’importanza di questo percorso verso l’invecchiamento e, insieme all’AD, può alterare la normale attività di AKT e mTOR poiché entrambi sono controllati dallo stress ossidativo, dalla diminuzione della concentrazione di nutrienti e dai segnali immunitari innati.

Inoltre, l’AD sovraregola questo percorso provocando neurodegenerazione. La via di segnalazione PI3K-AKT-mTOR è collegata alla regolazione dell'insulina (in particolare dell'insulina cerebrale), ridotta negli individui anziani rendendoli più suscettibili all'AD [105,106].

6. Contributi determinanti all'incidenza dell'AD: disparità di salute, sesso e genere

La disuguaglianza sanitaria comporta differenze nella qualità dell’assistenza sanitaria dovute a condizioni di vita, razza/etnia, stato socioeconomico, esposizione a sostanze inquinanti, dieta, comorbidità, genere e storia sanitaria familiare [107]. Altri fattori degni di nota sono la riserva cognitiva, le differenze genetiche nella resilienza patologica e il livello di istruzione.

C'è una carenza di ricerca sugli effetti della disuguaglianza sanitaria sulle minoranze, vale a dire gli afroamericani (AA), i latini e gli ispanici, correlati all'AD [20,108]. Un articolo di ricerca di McDonough [109] introduce l'ipotesi Weathering dedotta da Geronimus [110], in cui si afferma che "l'impatto cumulativo delle avversità sociali, fisiche ed economiche sopra menzionate affrontate dagli AA porta a un precoce deterioramento della salute e un invecchiamento biologico avanzato", che può essere utilizzato per valutare gli effetti dello stress sociale sulla salute neurologica delle minoranze.

Powell et al. [111] hanno valutato gli effetti sulla comunità coinvolti nell'AD, un'indagine trasversale di campioni autoptici di 447 deceduti che vivevano in un quartiere svantaggiato al momento della morte.

Hanno scoperto che era correlato con un rischio maggiore di neuropatologia della malattia di Alzheimer se aggiustato per età, sesso e anno di morte. Un altro studio rilevante è stato condotto da Saadi et al. [112], che hanno dimostrato che gli AA e gli ispanici avevano meno probabilità (dal 30% al 40%) di rivolgersi a un neurologo ambulatoriale rispetto ai caucasici, rispettivamente.

Inoltre, gli AA erano inclini a essere curati al pronto soccorso, ad avere frequenti ricoveri ospedalieri e a pagare di più per le cure ospedaliere rispetto ai caucasici.

Altre ricerche hanno illustrato come i fattori di stress sociale possano esacerbare i rischi di neuropatia da AD [112,113]. Un'area di ricerca che non ha raccolto sufficiente attenzione sono le differenze di sesso e genere osservate nei disturbi neurodegenerativi.

Uomini e donne hanno esiti diversi riguardo alle malattie neurodegenerative derivanti dallo stato socioeconomico, dal livello di istruzione, dalla genetica e dalle differenze ormonali [114-116]. Gli studi attuali mostrano che esistono differenze di sesso nel declino cognitivo relativo all'AD [117,118].

Bloomberg et al. [119] hanno valutato il declino cognitivo e le prestazioni correlate all'invecchiamento e all'istruzione e hanno scoperto che le donne avevano una memoria più forte e un declino della memoria minore rispetto agli uomini, indipendentemente dal livello di istruzione. Tuttavia, l’istruzione ha giocato un ruolo importante nei test di fluidità, in cui le donne con un livello di istruzione più elevato e nella coorte successiva hanno ottenuto punteggi più alti rispetto agli uomini. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze tra i sessi nel declino della fluidità [119].

Gli androgeni (testosterone) e gli estrogeni possono servire a prevenire e curare le malattie neurodegenerative grazie alle loro numerose proprietà antinfiammatorie, come l’arresto della produzione di citochine proinfiammatorie, la protezione dallo stress ossidativo e la modulazione della produzione di A [120,121].

Numerose ricerche mostrano che i ruoli neurologici degli estrogeni nella regolazione degli effetti dei fattori trofici nel cervello aumentano il flusso sanguigno cerebrale, frenano l’atrofia dei neuroni colinergici e regolano l’espressione del trasportatore del glucosio nella BBB e la traslocazione della membrana [122,123].

L’invecchiamento può causare una perdita di ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni), che inducono perdita muscolare, debolezza muscolare, diminuzione delle prestazioni funzionali e riduzione della durata della vita [124,125].

Le donne in postmenopausa (di età pari o superiore a 65 anni) sono più suscettibili all'AD rispetto agli uomini [122]. Esistono differenze immunologiche tra i sessi nella microglia, come mostrato negli studi di trascrittomica e proteomica microgliali che cambiano con l'età [126,127].

7. Misure preventive per le malattie neurodegenerative: uso nutraceutico e fitochimico nelle malattie neurodegenerative

Per quanto riguarda l'AD, dal 2003 non sono stati approvati nuovi farmaci dalla FDA e non è stato autorizzato alcun trattamento modificato dalla malattia (DMT), sebbene siano stati condotti numerosi studi clinici approfonditi [32,33,128]. Considerando questo fatto, l'avvento dei nutraceutici ha portato ad una possibile nuova forma di controllo di questa malattia.

I nutraceutici sono un termine ampiamente definito che comprende molti prodotti derivanti dall’industria alimentare, dal commercio di integratori erboristici e dietetici, dalle imprese farmaceutiche e ibride agroalimentari/nutrizionali che possono avere un potenziale valore medicinale nel trattamento delle malattie [96].

I nutraceutici hanno guadagnato un enorme interesse grazie alla loro lunga storia di utilizzo e fornendo un'alternativa naturale agli attuali farmaci sul mercato [96]. È stato dimostrato che i nutraceutici hanno proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antietà.

I processi antinfiammatori/antiossidativi svolti dai nutraceutici sono i seguenti: (a) ostacolare l'attivazione di NFκB, (b) inibire la sovraespressione di citochine proinfiammatorie, (c) downregolare la sovraespressione di calcio/calmodulina (CAM) ed enzimi, (d) bloccare l'azione di COX-2 e iNOS, (e) arresta la produzione enzimatica dei ROS e (f) aumenta l'eliminazione dei ROS [129].

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