Epigallocatechina-3-Gallato (EGCG): nuove prospettive terapeutiche per la neuroprotezione, l'invecchiamento e la neuroinfiammazione per l'età moderna Parte 6

Un altro esempio di immunomodulazione da parte dell'EGCG è sull'attivatore del recettore di NF-κB (RANKL), che è espresso negli osteoblasti, nelle cellule epiteliali e nelle cellule T iniziate. L'EGCG ha inibito l'attività della caspasi-1 e ridotto l'attività trascrizionale del fattore nucleare (NF )-κB arrestando la fosforilazione della proteina κB inibitoria nelle cellule HMC-1 stimolate da RANKL [174].

La relazione tra regolazione immunitaria e memoria è stata di grande interesse. La moderna ricerca scientifica dimostra che esiste una connessione inseparabile tra il sistema immunitario del corpo e il cervello. Nel processo di regolazione del sistema immunitario del corpo, le sostanze chimiche e i neurotrasmettitori rilasciati dal cervello possono influenzare l'attività dei neuroni, influenzando così le nostre capacità cognitive e di memoria.

Nello specifico, le risposte infiammatorie mediate dal sistema immunitario possono influenzare la connettività e la segnalazione neuronale, influenzando così la funzione neurologica del cervello. La ricerca mostra che le risposte infiammatorie causate dalla disregolazione del sistema immunitario possono influenzare i neuroni nell’ippocampo del cervello, portando a disturbi della memoria e deficit cognitivi. Al contrario, la modulazione della risposta infiammatoria del sistema immunitario può aiutare a mantenere l’omeostasi del sistema nervoso e migliorare la memoria e le capacità cognitive.

Inoltre, il sistema immunitario può influenzare anche la funzione neurologica del cervello mediando il rilascio di neurotrasmettitori. Ad esempio, il sistema immunitario può rilasciare alcuni peptidi per regolare l'attività dei neuroni, influenzando così l'umore del cervello e le funzioni della memoria. Gli studi hanno dimostrato che gli immunomodulatori possono migliorare la funzione della memoria regolando il rilascio di neurotrasmettitori, soprattutto negli anziani.

In sintesi, la relazione tra regolazione immunitaria e memoria è molto stretta. Mantenere la normale funzione del sistema immunitario può aiutare a prevenire lo sviluppo di disturbi della memoria e deficit cognitivi e può persino migliorare i problemi di memoria esistenti. Pertanto, dovremmo concentrarci sull’adeguamento della nostra dieta e del nostro stile di vita, garantendo un sonno adeguato, aumentando l’esercizio fisico riducendo lo stress, ecc., per aiutare a regolare il sistema immunitario e migliorare la memoria e le capacità cognitive. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Inoltre, è stato dimostrato che l’artrite reumatoide, una malattia infiammatoria cronica legata all’età, è aumentata dalla generazione di ROS, ma l’EGCG ha mostrato capacità di riduzione dei ROS in un modello murino Wistar per bilanciare il sistema ossidativo-antiossidante [175]. Infine, la tossicità dei metalli (come come Pb3+ e Cd2+) contribuisce e peggiora l'infiammazione e la normale omeostasi energetica nel sistema cerebro-cardiovascolare e in altri sistemi correlati [149].

È stato dimostrato che l'EGCG riduce questa tossicità attraverso le sue proprietà antiossidanti [176-179]. Il sistema vascolare cerebrale, che consiste in una complessa distribuzione di arterie, vene e capillari, fa circolare sostanze essenziali come ossigeno e glucosio nel cervello eliminando i prodotti di scarto come come CO2 [63]. Un adeguato flusso sanguigno è importante per una funzione cerebrale ottimale [63].

Varie ricerche si sono concentrate sulle proprietà antiossidanti per il trattamento della malattia coronarica, che è correlata ad un elevato stress ossidativo e alla disfunzione dell'endotelio. Il tè verde non riduce la pressione sanguigna o i lipidi plasmatici, ma inibisce la perossidazione lipidica, riduce i livelli di colesterolo (nei topi) e minimizza lo sviluppo di aterosclerosi aortica nei conigli [160].

Numerose indagini hanno dimostrato che la disfunzione cardiovascolare (ipertensione, diabete, aterosclerosi e allele ApoE ε4) è collegata all’AD [180-182]. Depositi di beta-amiloide simili ad AD sono stati osservati nei neutrofili e all'interno dei neuroni di pazienti non dementi con malattie cardiache [180-182]. Le disfunzioni del tessuto vascolare riscontrate nei pazienti con AD comprendono una ridotta densità microvascolare, frammentazione dei vasi sanguigni, atrofia, elevata irregolarità capillare, alterazioni del diametro dei vasi sanguigni, aumento dello spessore della membrana basale e accumulo di collagene nella membrana basale [180].

È stato ipotizzato che un sistema cerebrovascolare difettoso possa arrestare la rimozione di A, con conseguente aumento della concentrazione nel cervello. Inoltre, la distruzione della BEE può consentire alle proteine ​​plasmatiche e al fibrinogeno di entrare nel parenchima cerebrale, il che può indurre infiammazione e istigare la neurodegenerazione [183]. L’invecchiamento altera l’integrità del cervello e la capacità cognitiva intensificando la forza biomeccanica del sistema vascolare cerebrale e modificando il rimodellamento vascolare. 184].

L'infiammazione cronica è un induttore dell'aterosclerosi stimolando l'endotelio vascolare, aumentando l'adesione delle cellule mononucleate allo strato endoteliale incapace e lo stravaso nella parete del vaso. I polifenoli del tè verde possono alleviare la disfunzione endoteliale vascolare e l’infiammazione aumentando i livelli di eNOS, aumentando l’espressione di VEGF e arrestando il reticolo endoplasmatico/stress ossidativo.

È stato osservato che il polifenolo EGCG del tè verde limita l'ipertrofia indotta dall'angiotensina II e dal TNF- - inibendo lo stress promosso dai ROS nei cardiomiociti [185]. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il consumo di tè verde causa un'incidenza di malattia di Parkinson 5-10-volte inferiore nelle popolazioni asiatiche [160]. L'interconnessione tra il sistema immunitario, quello cardiovascolare e quello nervoso è collegata alla disfunzione endoteliale e all'infiammazione, che sono fattori coinvolti nella patogenesi dell'AD che può essere alleviato dalle azioni medicinali dell'EGCG.

Ruolo del microRNA (miRNA) nell'AD: azione medicinale dell'EGCG

I microRNA (miRNA) sono RNA non codificanti a filamento singolo (di solito lunghi 22-23 nucleotidesine) che regolano l'espressione genica sulle 30 regioni non tradotte (UTR) dell'RNA messaggero (mRNA) arrestando la traduzione o avviando la degradazione dell'mRNA marcato [186,187] . I miRNA risiedono nel sistema nervoso, dove controllano processi neuronali avanzati come la plasticità sinaptica.

I microRNA (miRNA) possono modulare le risposte immunitarie innate e adattative, principalmente miR-21, miR-155, miR-125b e miR-146a, che sono drasticamente sovraregolati in malattie neurodegenerative [188]. miR155 è un miRNA proinfiammatorio consolidato per la risposta immunitaria innata; il resveratrolo (3,40,5-triidrossi-trans-stilbene) può debilitare la sovraregolazione di questo miRNA da parte di LPS in un approccio dipendente da amiR-663 [188]. Nell'AD, i miRNA hanno mostrato la capacità di dirigere l'attività di APP e BACE1, sopprimendo così la produzione di A, come evidenziato, attualmente, in mIR-132 [189,190].

La ricerca attuale ha dimostrato che i miRNA possono essere in grado di stimolare i TLR e i processi medianeuroinfiammatori agendo sulle citochine infiammatorie (esempi sono mIR-9 e mIR 155), che sopprimono l'infiammazione regolando gli attivatori proinfiammatori a valle come il fattore 6 associato al recettore del TNF ( TRAF6). I miRNA possono anche servire come biomarcatori efficaci grazie alla loro comparsa nel siero, nel plasma o nel liquido cerebrospinale, consentendo protezione dalla degradazione e stabilità dagli insulti ambientali, nonché la loro capacità di essere facilmente raccolti e analizzati tramite la tecnologia attuale, ovvero il sequenziamento di prossima generazione (NGS). ) [189].

In termini di effetti dell'EGCG sui miRNA nelle malattie neurodegenerative, in particolare nell'AD, le conoscenze sono scarse, sebbene sia stato dimostrato che gli effetti antinfiammatori dell'EGCG aumentano l'espressione dei miRNA nei condrociti e riducono l'infiammazione nell'osteoartrite agendo sui miR{{1 }}a-3p riducendo la stimolazione della COX2. Verranno inibiti la produzione di prostaglandina E2 (PGE2), nonché di interleuchina 1, e i suoi effetti sull'enzima ADAM metalloproteinasi con motivo trombospondina di tipo 1 (ADAMTSS) [191,192].

Inoltre, è stato dimostrato che l'EGCG riduce la prevalenza di miRNA nel siero di un topo transgenico APP/PS1 [193]. Sulla base di ciò, l'EGCG può agire indirettamente sul miRNA per ridurre la neuroinfiammazione legata all'età e agire come misura neuroprotettiva nella patologia dell'AD.

Sebbene il trattamento con miRNA presenti approcci promettenti e innovativi per alleviare l’AD, presenta anche dei limiti, come l’associazione tra miRNA e il gene di interesse che non è sempre 1:1, il che rende difficile il targeting genetico. Successivamente, le variazioni naturali nei modelli di espressione dei miRNA devono essere prese in considerazione durante la progettazione sperimentale. Il miRNA a filamento singolo mostra la cinetica di decadimento in circostanze particolari. Infine, l'interpretazione dei dati dell'espressione dei miRNA dipende dalla piattaforma di rilevamento utilizzata [187].

12. EGCG negli studi clinici su AD e PD

La maggior parte degli studi sui benefici medicinali dell'EGCG nelle malattie neurologiche è stata effettuata in vitro e in vivo, come mostrato nella Tabella 1. Gli studi clinici su EGCG, AD e PD sono stati acquisiti da ClinicalTrials.gov e sono mostrati nella Tabella 2. Da questo sito sono stati presi un totale di 3 studi, di cui due sono stati completati e solo uno è in corso. Una descrizione dettagliata è mostrata nella Tabella 1.

Nel primo studio (NCT00951834), i partecipanti erano adulti anziani (di età pari o superiore a 60 anni). L'indagine mirava a valutare le proprietà anti-aggreganti proteiche dell'EGCG nell'AD prevenendo l'induzione dell'alfa-secretasi e dell'enzima di conversione dell'endotelina, nonché a prevenire l'aggregazione della beta-amiloide in oligomeri tossici attraverso il legame diretto con la proteina non ripiegata peptide. Non sono stati menzionati risultati per questa indagine.

L'esame successivo (NCT03978052) è stato il reclutamento di anziani e si è concentrato sulla premessa che molti fattori di rischio variabili per l'AD sono stati identificati in studi osservazionali, che sono radicali e non applicano alcun effetto attraverso l'amiloide o la tau. Ciò implica che gli studi di prevenzione primaria focalizzati sulla riduzione del rischio e sulla modifica dello stile di vita possono offrire ulteriori benefici.

L'ultima analisi (NCT00461942) è stata quella di accertare se l'EGCG/ECG sia efficace e sicuro nel trattamento della malattia di Parkinson de novo. Questo studio ha osservato adulti di 30-anni e i risultati non sono stati menzionati. Sfortunatamente, a causa della sua scarsa biodisponibilità e delle prove inconcludenti come monoterapia efficace, mancano dati clinici relativi all’autofagia, alla neuroinfiammazione e alla senescenza correlata all’EGCG e all’AD.

Le indagini in corso sull’accoppiamento dell’EGCG con altri agenti potrebbero rivelarsi promettenti [194]. Come accennato in precedenza, sono in corso varie modifiche farmaceutiche per migliorare l’efficacia dell’EGCG. La proposta di un nuovo sistema modello per studiare l'autofagia nelle malattie neurodegenerative potrebbe rivelarsi promettente, come discusso da Tzou et al. [195] nell'uso della drosophila.

13. Lipidi, metabolismo del colesterolo e AD: una nuova possibilità per l'EGCG?

I lipidi hanno una moltitudine di funzioni, ad esempio metabolismo cellulare, integrità strutturale e modulazione energetica. L’invecchiamento, il consumo alimentare non regolamentato e la ridotta attività fisica hanno portato a un’epidemia mondiale di obesità, resistenza all’insulina e condizioni metaboliche che portano al diabete, all’iperlipidemia e all’ipertensione [206,207]. La composizione del grasso corporeo aumenta con l’età e viene immagazzinata principalmente nella regione addominale, aumentando la suscettibilità alle malattie cardiovascolari e al diabete negli anziani [208]. L’invecchiamento è anche legato alla riduzione dell’ossidazione dei grassi, che si traduce nell’accumulo di grasso.

L'ossidazione dei grassi comporta il rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo e l'attitudine dei tessuti respiratori a ossidare gli acidi grassi. I lipidi fungono da progenitori per molti messaggeri secondari, vale a dire l'acido arachidonico (AA), l'acido docosaesaenoico (DHA) e l'1,2-diacilglicerolo (DAG) [209]. La composizione dei lipidi cerebrali comprende sfingolipidi, glicerofosfolipidi, esteri del colesterolo e frammenti di trigliceridi. Il colesterolo è una porzione significativa del cervello (il cervello è un organo prevalentemente ricco di colesterolo) a causa del suo ruolo di costituente necessario delle membrane cellulari [210].

Serve come progenitore degli ormoni steroidei, degli acidi biliari, dei grassi e delle vitamine lipofile. Il colesterolo media la corretta plasticità sinaptica, la direzione assonale e lo sviluppo sinaptico [211]. Regola inoltre molte funzioni fisiologiche del cervello, principalmente attraverso la sua concentrazione nelle zattere lipidiche. Il colesterolo media anche l’apoptosi (colesterolo mitocondriale) e i meccanismi di eliminazione (colesterolo lisosomiale) [212]. Il colesterolo può essere acquisito attraverso la sintesi endogena o dietetica; pertanto, l’omeostasi del colesterolo si basa sulla regolazione del traffico di lipoproteine. La modifica del metabolismo del colesterolo dovuta all'invecchiamento può aumentare il rischio di malattie metaboliche e cardiovascolari e di malattie neurodegenerative, come l'AD. La BBB serve ad arrestare l'assorbimento delle lipoproteine ​​dalla circolazione e a regolarne l'eliminazione attraverso la conversione del colesterolo nel suo metabolita -24-idrossicolesterolo [ 150.213].

La biosintesi del colesterolo è un processo multivariato che coinvolge la conversione dell'acetil coenzima A (acetil CoA) in 3-idrossi-30 metilglutaril-CoA da parte dell'idrossimetilglutarilCoA (HMG-CoA) sintasi, che viene modificato in mevalonato dalla HMG-CoA reduttasi. Una sequenza di reazioni enzimatiche converte il mevalonato in 3-isoprenil pirofosfato, farnesil pirofosfato, squalene, lanosterolo e, attraverso un processo a 19-fasi, in colesterolo [214].

La disregolazione della biosintesi del colesterolo ha effetti sui due significativi target meccanicistici della rapamicina delle vie intracellulari infiammatorie e dell'età (mTOR) e sulle proteine ​​regolatrici silenziose delle informazioni della deacetilasi NAD+-dipendente (sirtuine) [215]. Le statine sono farmaci che arrestano la biotrasformazione del colesterolo attraverso l’inibizione competitiva dell’3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMGCR), impedendo così la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato [216]. L'indagine scientifica ha dimostrato che le statine possono anche fornire neuroprotezione modulando la produzione di ossido nitrico eeNOS, consentendo una riduzione dell’ictus ischemico e riducendo i ROS coinvolti in questa condizione 216. Inoltre, le statine contribuiscono al neurosalvataggio e utilizzano meccanismi colesterolo-dipendenti diminuendo l’espressione stimolata dall’interferone delle cellule presentanti l’antigene MHC-I (APC) [216] . I livelli di colesterolo nel siero sono determinanti nella promozione di A nell'AD, quindi la sua mediazione da parte di un potenziale inibitore di HMGR merita ulteriori ricerche e valutazioni. Uno studio contemporaneo ha dimostrato che le statine potrebbero alleviare la cognizione. tive di ratti maschi Sprague-Dawley con AD sperimentale, riducono la stimolazione della microglia e degli astrociti, bloccano l'apoptosi e sottoregolano TLR4, l'espressione del fattore 6 TRAF6 associato al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNFR) e i livelli di mRNA/proteine ​​delVia NF-kB [217]. L’invecchiamento aumenta i livelli plasmatici di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nel corpo, mentre i livelli di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL-C) diminuiscono [215]. È stato ipotizzato che gli ossisteroli possano essere responsabili della progressione dell'AD, come evidenziato dai loro livelli elevati nei pazienti con AD (come 27-idrossicolesterolo (27-OHC) e7-ketocolesterolo ({{10} }KC)) (come mostrato nella Figura 5A, B) [210].

L’insulina che agisce attraverso l’omeostasi del glucosio nel cervello è coinvolta nello sviluppo dell’AD a causa del metabolismo destabilizzato del glucosio/colesterolo [210]. Il TNF-a è stato associato all’iperlipidemia e all’obesità agendo attraverso la lipolisi o la regolazione dell’attività delle lipoproteine ​​[218,219]. L’attivazione delle citochine della microglia può essere mediata da una dieta ricca di grassi [220].

Nel fegato, la resistenza all’insulina aumenta la produzione epatica di glucosio e la lipogenesi, favorendo l’iperglicemia e la disfunzione delle cellule pancreatiche indotta dalla lipotossicità. Il fegato funge anche da meccanismo di depurazione nel cervello [221]. Zhou et al. [222] hanno mostrato come l'EGCG abbia aumentato l'autofagia epatica inducendo la generazione di autofagosomi, migliorando l'acidificazione lisosomiale e innescando il flusso autofagico nelle cellule epatiche e in vivo, nonché la clearance dei lipidi. Gli effetti del metabolismo antiossidante, degli acidi grassi e del colesterolo dell'EGCG hanno ridotto il metabolismo dei glucolipidi e lo stress ossidativo nei ratti diabetici di tipo 2 [223].

È stato dimostrato che l’EGCG agisce sulla fosforilazione della proteina chinasi attivata da 50 AMP (AMPK) e modifica il microbiota intestinale [224]. Infine, l’EGCG ha regolato il metabolismo dei lipidi nell’acclamato modello di pollame per l’obesità: il pollo cotto [202].

14. Direzioni future

L’AD è destinata a diventare l’epidemia mondiale in più rapida crescita nei prossimi anni [225]. La ricerca attuale sull’AD dovrebbe concentrarsi sull’avanzamento della nostra comprensione dell’intervento fitochimico nell’infiammazione, nel metabolismo del colesterolo, nelle interazioni microglia-neuronali, nell’epigenetica, nella neuroprotezione, e autofagia per creare una terapia alternativa più efficace per combattere l’AD. Il miglioramento della biodisponibilità dell’EGCG e le immunoterapie combinate possono essere di interesse scientifico. La ricerca si è concentrata sulla disfunzione della barriera BBB e sulla distruzione mitocondriale causata da sostanze tossiche ambientali in modelli in vitro e sulla somministrazione di catechine del tè verde come EC ed EGCG. L’analisi scientifica delle disparità sanitarie e delle comorbilità, soprattutto in associazione allo stress metabolico, può essere motivo di preoccupazione. Questa revisione evidenzia anche la necessità di studi in vitro sulle catechine del tè verde (EGCG/EC) abbinate all’attività fisica e alla restrizione calorica nella prevenzione delle malattie neurodegenerative. Infine, i ricercatori dovrebbero valutare le misure preventive adottate dalle catechine del tè verde sull'aggregazione/misfolding delle proteine ​​e sulla neuroinfiammazione nelle commozioni cerebrali e sulla riduzione della suscettibilità alla patogenesi neurodegenerativa.

15. Conclusioni

Questa recensione ha messo in mostra le azioni terapeutiche dei polifenoli e ha introdotto i benefici medici delle catechine del tè verde. Le proprietà migliorative e neuroprotettive dell'EGCG sono state discusse in merito alla neuroinfiammazione, all'invecchiamento, all'aggregazione proteica e all'autofagia (Figura 6). È stato dimostrato che l’EGCG seda la neuroinfiammazione riducendo l’attivazione della microglia. L’invecchiamento è stato discusso come il fattore principale nell’intensificazione dello sviluppo di malattie neurodegenerative. Questo è stato discusso in associazione con l’immunosenescenza della microglia. L’AD e il PD sono stati utilizzati come principali archetipi della patologia neurodegenerativa ed entrambi stanno diventando sempre più importanti con l’aumento dell’invecchiamento della popolazione globale. La proteina tau è stata introdotta e discussa per il suo ruolo nella comprensione della fibrillogenesi patologica. L'autofagia, un interesse di ricerca comune nel cancro, ha guadagnato interesse nelle malattie neurodegenerative per comprendere i meccanismi di eliminazione disregolati dimostrati nella malattia di Parkinson e nell'AD. È stato esaminato lo stress metabolico in merito alle attuali proprietà curative dell'EC e sono state discusse varie funzioni antiossidanti del GA. È stato introdotto il ruolo postulato dell'EGCGin nel mediare il metabolismo del colesterolo. Infine, è stato incluso un argomento dibattuto sulle disparità sanitarie, sul sesso e sul genere per affrontare la sfida dell’accesso ineguale alle terapie curative a causa delle condizioni socioeconomiche. L’EGCG rimane una strategia terapeutica promettente nella battaglia contro le malattie neurodegenerative.

Contributi dell'autore: AP e SN hanno scritto, compilato e formattato equamente questo manoscritto. GMA ha lavorato sulle figure e sulle tabelle. ET e KFAS hanno rivisto e modificato il manoscritto per la presentazione. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: la ricerca riportata in questo progetto è stata sostenuta dal National Institute on MinorityHealth e dalle disparità sanitarie del National Institutes of Health con il numero del premio U54 MD007582.

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: non applicabile.

Ringraziamenti: Vorrei ringraziare il laboratorio Soliman per avermi aiutato in questo sforzo. Vorrei inviare un ringraziamento speciale a Michael T. Ivy, Terrance Johnson e Collins Khwantenge della Tennessee State University (TSU) per la revisione di questo manoscritto.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

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