Calcificazione extraossea nella malattia renale

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ASTRATTO

Una conseguenza della malattia renale cronica e allo stadio terminale è un rischio maggiore di deposito di calcio in siti diversi dalle ossa. Gli autori di questa recensione delineano l'attuale comprensione della patogenesi, presentazione, diagnosi e trattamento di questo gruppo di disturbi.

PUNTI CHIAVE

La calcificazione extraossea è un termine ampio che comprende calcificazione vascolare, calcificazione dei tessuti molli e calcifilassi, che si osservano tutti in pazienti con stadio terminalemalattie renali.

La patogenesi della calcificazione extraossea è un processo attivo che coinvolge una complessa interazione di livelli anormali di elettroliti, differenziazione cellulare e disregolazione di molte vie biochimiche.

La calcificazione vascolare viene diagnosticata prevalentemente incidentalmente, mentre la calcificazione dei tessuti molli e la calcifilassi vengono diagnosticate sulla base della presentazione radiografica e clinica, talvolta richiedendo una biopsia.

La gestione si basa su prove di bassa qualità e include il mantenimento di un equilibrio di calcio neutro, la correzione dell'iperfosfatemia e il controllo delle comorbidità. Terapie chirurgiche e altre terapie non mediche possono aiutare in qualche modo nella gestione della calcifilassi e delle manifestazioni dei tessuti molli.

LA MALATTIA RENALE NRONICA, DEFINITA come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 ml/min/1,73 m² o un danno renale strutturale sostenuto in 3 mesi, sta aumentando in prevalenza in tutto il mondo. Si stima che colpisca tra il 2% e il 17% di tutti gli adulti e gli Stati Uniti si trovano nella fascia alta di questo intervallo di prevalenza.

Con il progredire della malattia renale cronica, porta a tassi più elevati di malattia minerale ossea, una malattia sistemica che coinvolge quanto segue:

● Anomalie nei livelli sierici di calcio, fosfato, ormone paratiroideo (PTH) e vitamina D

● Disturbi del metabolismo osseo (osteodistrofia renale)

● Deposizione di calcio sia nei tessuti vascolari che molli.

I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sono ad alto rischio di complicanze da disordini del metabolismo osseo, che sono fortemente associati con un aumento dei tassi dicardiovascolaree mortalità per tutte le cause.

■ NOMI E PRESENTAZIONI

La calcificazione dei tessuti estranei può interessare sia i tessuti vascolari (arterie e valvole cardiache) che i tessuti molli. Sono stati usati vari termini per descriverlo, in base alla posizione e al tipo di tessuto coinvolto (Tabella 1), ma sottoclassarlo con precisione e studiarne la prevalenza è difficile perché la sua presentazione è eterogenea.

REGOLAZIONE DEL CALCIO E DEL FOSFATO I livelli sierici di calcio e fosfato sono tenuti sotto stretto controllo dagli ormoni regolatori rilasciati da vari organi, con complessi meccanismi di feedback (Figura 1).

È interessante notare che sia il calcio che il fosfato sono regolati dallo stesso ormone, cioè il PTH.75 Quando i livelli sierici di calcio sono bassi e i livelli sierici di fosfato sono alti, le ghiandole paratiroidi rilasciano più PTH, che agisce in diversi organi per aumentare il calcio e, su il tutto, per abbassare i livelli di fosfato.

Nel rene, il PTH aumenta direttamente il riassorbimento del calcio nel tubulo distale e nell'ansa di Henle e aumenta l'escrezione di fosfato inibendone il riassorbimento nel tubulo prossimale. Anche nel rene, il PTH sovraregola la produzione di 1 alfa-idrossilasi. portando a una maggiore conversione della vitamina D attiva (1,25-diidrossicolecalciferolo) dal suo precursore, 25-idrossicolecalciferolo. A sua volta, nell'intestino, la vitamina D attiva aumenta l'assorbimento del calcio e in misura minore del fosfato, e nell'osso ha azioni dirette sia sugli osteoblasti che sugli osteociti, favorendo la maturazione, l'espressione di ormoni scheletrici come il fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23) e una corretta mineralizzazione.

L'FGF-23 è un importante ormone scheletrico che abbassa i livelli di fosfato promuovendone il deperimento (ossia, sopprimendone il riassorbimento) nel rene, sopprimendone l'assorbimento nell'intestino e, in un ciclo di feedback negativo, abbassando sia PTH che 1, 25-produzione di diidrossicole-calciferolo.3Klotho, una proteina che ha molteplici effetti in molti tessuti, facilita il legame dell'FGF-23 al recettore 1 dell'FGF nel rene, portando a un minor numero di recettori del fosfato nei tubuli contorti prossimali, più fosfato escreto nelle urine e livelli sierici di fosfato più bassi. L'effetto netto di queste interazioni è l'equilibrio omeostatico nei livelli sierici di calcio e fosfato.

DISTURBI DELL'ASSE CALCIO-FOSFATO

Inmalattia renale cronica, i nefroni sono progressivamente persi. Tra gli effetti negativi vi è un livello di fosfato più elevato, che a sua volta sovraregola la produzione di FGF-23 da parte degli osteociti e degli osteoblasti e porta alla malattia minerale ossea (Figura 1). La malattia minerale ossea può iniziare precocemente nel corso della malattia renale cronica, quando l'eGFR può ancora raggiungere i 69 ml/min/l1,73 m. Nel frattempo, la produzione di klotho è sottoregolata, quindi meno FGF.23 si lega al suo recettore nel rene, vengono prodotte meno 1 alfa-idrossilasi e vitamina attiva Dare e più fosfato viene riassorbito nel tubulo contorto prossimale.

Man mano che la malattia renale cronica progredisce fino al suo stadio terminale, i livelli di FGF-23 continuano a salire e l'aumento è accompagnato da altri squilibri dell'asse calcio-fosfato come rilascio eccessivo di PTH, diminuzione di 1,25-dishy-idrossi colecalciferolo e aumento della sclerostina (un inibitore della formazione ossea). Insieme, questi squilibri portano alle manifestazioni cliniche descritte di seguito.

Calcificazione vascolare

La calcificazione vascolare è un processo attivo che coinvolge la de-differenziazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Inizia con lo sviluppo amorfo di nanocristalli di fosfato di calcio in combinazione con altre proteine ​​che regolano il calcio nella parete dell'arteria.2 La deposizione di questi nanocristalli può iniziare nell'intima dell'arteria vicino ai siti di accumulo di colesterolo, progredendo nel mezzo o a partire dai media stessi, l'ultimo dei quali è più specifico delle malattie renali.

Nella malattia renale allo stadio terminale, la progressione della calcificazione vascolare si verifica prima rispetto al normale invecchiamento ed è probabilmente guidata dall'iperfosfatemia, un bilancio positivo del calcioinfiammazionee disregolazione tra fattori regolatori pro-calcificazione e anti-calcificazione. Una discussione approfondita della patogenesi della calcificazione vascolare va oltre lo scopo di questo articolo e può essere trovata altrove.

Calcificazione dei tessuti molli

La calcificazione dei tessuti molli è abbastanza comune nelle malattie renali croniche e allo stadio terminale, ma solo un piccolo numero di pazienti sviluppa calcinosi tumorale, caratterizzata da una massiccia deposizione di fosfato di calcio in sedi periarticolari predisposte a microtraumi.

La calcinosi tumorale è ben descritta nelle famiglie, con eredità autosomica recessiva derivante da un certo numero di geni, inclusa la mutazione con perdita di funzione di FGF23 e la mutazione missenso di alfa-Klotho, che contribuiscono all'iperfosfatemia. L'iperfosfatemia è probabilmente un contributo necessario a queste forme familiari di calcinosi tumorale, ma può anche spiegare la loro presenza nella malattia renale cronica e allo stadio terminale, derivante dalla produzione di tessuto locale o dalla ritenzione esogena di fosfato.

PRESENTAZIONE E DIAGNOSI La calcifilassi è intensamente dolorosa, a differenza di altre presentazioni (Figura 2).27 È più comunemente osservata nei tessuti adiposi densi, ma può svilupparsi centralmente e nelle aree appendicolari, comprese le regioni genitali. Le lesioni cutanee possono variare dall'indurimento all'ulcerazione con formazione di esca. La sua diagnosi è prevalentemente clinica. Una biopsia cutanea alla profondità del tessuto sottocutaneo può aiutare la diagnosi, ma pone rischi procedurali significativi che includono l'intensificazione del dolore, la scarsa guarigione e l'infezione secondaria.

Le calcificazioni dei tessuti molli, al contrario, sono generalmente indolori, a meno che i sintomi radicolari non si sviluppino dall'effetto massa. Al contrario, si verifica in genere una diminuzione della gamma di movimento delle articolazioni colpite, 30 delle quali (in ordine decrescente di frequenza) sono più comunemente interessate l'anca, il gomito, la spalla, il piede e il polso (Figura 3),3 Tessuti molli le calcificazioni tendono a essere diagnosticate formalmente in base alla posizione del deposito di calcio, oltre a descrizioni morfologiche per escluderecancroimitatori.

Calcificazione vascolare. I tradizionali fattori di rischio che predicono la calcificazione aterosclerotica non spiegano completamente l'elevata prevalenza della calcificazione vascolare nei pazienti con malattia renale cronica e allo stadio terminale. È stato dimostrato che ulteriori fattori di rischio potenzialmente modificabili correlati alla malattia renale o al suo trattamento accelerano la calcificazione (Tabella 2)

TERAPIA MEDICA

La maggior parte della ricerca si è concentrata sulle terapie dirette alla calcificazione vascolare, date le sue implicazioni cliniche per le malattie cardiovascolari. facilità nella malattia renale allo stadio terminale. Restrizione dietetica del fosfato, leganti del fosfato.

Dato il ruolo centrale di elevati livelli di fosfato e FGF-23 nella patogenesi della calcificazione extraossea, il controllo dei livelli sierici di fosfato, prima attraverso la restrizione del fosfato nella dieta e poi con i leganti del fosfato intestinali, è una scelta di gestione logica e a basso costo nella prevenzione calcificazione.

I leganti intestinali del fosfato più comunemente usati sono a base di calcio (p. es., carbonato di calcio, acetato di calcio) e sono ampiamente utilizzati nei pazienti con malattia renale cronica e allo stadio terminale per molte indicazioni.

Tuttavia, studi precedenti hanno dimostrato una relazione tra una maggiore assunzione di calcio e tassi più elevati di calcificazione vascolare, e studi successivi hanno richiamato l'attenzione su questa associazione, portando a raccomandazioni sull'uso di leganti del fosfato intestinali non a base di calcio per ripristinare i livelli normali di fosfato limitando l'assunzione di calcio a mantenere il normale calcio sierico.

Numerosi studi randomizzati negli ultimi 20 anni hanno tentato di risolvere il dibattito sui leganti del fosfato a base di calcio rispetto a quelli non a base di calcio e sulle malattie cardiovascolari, molti dei quali utilizzano la calcificazione vascolare come endpoint surrogato.

Lo studio IMPROVE-CKD36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) ha testato l'uso del lantanio in pazienti con malattia renale cronica avanzata （eGFR< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Lo studio Treat-to-Goal7 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi ha riscontrato una minore calcificazione dell'arteria coronaria e dell'aorta e una minore incidenza di ipercalcemia in quelli randomizzati a sevelamer rispetto all'acetato di calcio. Questi risultati possono essere correlati a un miglioramento dei tassi di sopravvivenza per tutte le cause nei pazienti che hanno iniziato l'emodialisi, nonostante i tassi più bassi di normofosfatemia quando viene utilizzato sevelamer.5,3s Studi successivi che hanno confrontato il carbonato di lantanio con il carbonato di calcio nei pazienti che hanno iniziato l'emodialisi non hanno trovato statisticamente significativi differenze nei punteggi di calcificazione nei valori cardiaci.

The LANDMARK trial" (Outcome Study of Lanthanum Carbonate Compared With Calcium Carbonate on Cardiovascular Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Kidney Disease on Hemodialysis), pubblicato nel 2021, ha esaminato i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in Giappone che presentavano fattori di rischio per vascolarizzazione calcificazione che sono stati randomizzati a ricevere lantanio o carbonato di calcio, ma non sono state riscontrate differenze statisticamente significative

nei tassi di mortalità per tutte le cause o di eventi cardiovascolari tra i due gruppi, sebbene i tassi di eventi fossero bassi. Inoltre, rispetto agli Stati Uniti, il Giappone ha un minore apporto di calcio nella dieta, un maggiore uso di fistole arterovenose per l'accesso alla dialisi e diverse pratiche di screening cardiovascolare, che potrebbero limitare l'ampia applicabilità dei risultati. In sintesi, i dati sono in conflitto sul fatto che i leganti del fosfato intestinali non a base di calcio siano superiori ai leganti a base di calcio nella prevenzione della calcificazione vascolare e degli eventi cardiovascolari.

Agenti antiriassorbimento osseo

I pirofosfati (bisfosfonati), la classe di farmaci più comunemente usati per prevenire il riassorbimento osseo, inibiscono l'attività degli osteoclasti e alcuni di questi farmaci inducono anche l'apoptosi. I bifosfonati sono trattenuti nell'osso o eliminati dal rene.

Esistono dati affidabili per l'utilizzo di questa classe di farmaci nei disturbi ossei nei pazienti nelle prime fasi della malattia renale cronica (eGFR > 35 mL]min/1,73 m), ma i dati sono significativamente limitati in quelli con malattia renale cronica di stadio 4 o 5 o fine malattia renale allo stadio e ci sono problemi teorici di sicurezza. I bifosfonati sono prescritti meno frequentemente in queste ultime popolazioni, probabilmente a causa di preoccupazioni sulla tossicità, poiché questi farmaci vengono escreti dal rene. Esistono segnalazioni di peggioramento della malattia renale o danno renale per la maggior parte dei farmaci nella classe dei bisfosfonati, ma studi osservazionali più ampi hanno rilevato che i bifosfonati orali sono ragionevolmente sicuri nella malattia renale cronica avanzata, sebbene i consumatori di bisfosfonati abbiano un rischio maggiore del 14% di progressione della malattia renale cronica .

L'acido zoledronico, una potente formulazione per via endovenosa, dovrebbe essere evitato se l'eGFR è inferiore a 30 ml/min/1,73 m², in considerazione di associazioni più forti con il danno tubulare diretto,danno renale acuto, e eGFR peggiorato Il pamidronato è generalmente la formulazione endovenosa preferita per i pazienti con malattia renale cronica avanzata, solitamente somministrato a una dose inferiore o infuso per un periodo di tempo più lungo. Raramente, può verificarsi il collasso della glomerulosclerosi segmentaria focale.

È stato dimostrato che i bifosfonati riducono sia la calcificazione vascolare complessiva che la mortalità per tutte le cause in alcuni gruppi (p. es., pazienti con osteoporosi o cancro), ma non il tasso di eventi cardiovascolari.* Etidronato, un bisfosfonato di prima generazione ora interrotto a causa di tassi elevati di osteomalacia, è stato utilizzato per trattare le calcificazioni dei tessuti molli,f-9 Eti dona anche una ridotta calcificazione vascolare nei modelli di ratto di malattia renale cronica, mentre studi sull'uomo hanno mostrato una ridotta calcificazione dell'arteria coronaria in pazienti con malattia renale cronica avanzata e stadio terminale malattia renale.4-5i I bisfosfonati più recenti hanno dati limitati sui loro effetti sul catione calcificato vascolare nella malattia renale allo stadio terminale, con uno studio sull'alendronato che non ha mostrato alcun miglioramento nel punteggio di calcificazione dell'arteria coronaria.

Denosumab, un inibitore del ligando RANK (RANK sta per attivatore del recettore del fattore nucleare kappa B) che impedisce la maturazione degli osteoclasti, non è stato studiato nella calcificazione dei tessuti molli. Piccoli studi pilota hanno esaminato gli effetti di denosumab sulla calcificazione vascolare negli esseri umani e hanno suggerito che potrebbe rallentare la calcificazione dell'arteria coronaria, ma questo è stato messo in discussione in altri studi. Sono necessari ulteriori studi per determinare il significato clinico di questi risultati. Non siamo a conoscenza di studi che abbiano esaminato denosumab nella calcificazione dei tessuti molli o nella calcifilassi.

Teriparatide è una formulazione sintetica di PTH. L'unica prova del suo utilizzo per il trattamento della calcinosi tumorale proviene da casi clinici e nessuno studio importante ha esaminato l'utilizzo nella malattia renale allo stadio terminale per prevenire la calcificazione vascolare.

Calcimimetica

I calcimimetici sono farmaci che si legano allostericamente al recettore sensibile al calcio sulle cellule paratiroidi per sopprimere il rilascio di PTH per un dato livello sierico di calcio.

Cinacalcet, il farmaco più comune in questa classe, è stato ampiamente studiato nell'iperparatiroidismo secondario in 2 studi, EVOLVEs (Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) e ADVANCE (A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low -Dose di vitamina D sulla calcificazione vascolare in soggetti con malattia renale cronica che ricevono emodialisi). Non ha mostrato miglioramento della calcificazione aortica o riduzione degli esiti cardiovascolari o della mortalità per tutte le cause nonostante i miglioramenti dei livelli sierici di PTH. Al contrario, una meta-analisi più recente sull'uso di cinacalcet nella malattia renale allo stadio terminale ha riscontrato un beneficio in termini di tassi più bassi di mortalità per tutte le cause e mortalità cardiovascolare. Altri calcimimetici sono stati studiati solo su modelli animali e quindi il loro effetto clinico nell'uomo è indeterminato.

Tiosolfato di sodio

Il tiosolfato di sodio è un farmaco più vecchio conantiossidantele proprietà che sono state utilizzate off-label per anni nei disturbi del calcio includono. ing calcificazione vascolare e calcifilassi. È stato recentemente rivisto sistematicamente nel trattamento della calcifilassi, con risultati contrastanti.

Più recentemente, uno studio clinico randomizzato ha mostrato una riduzione della calcificazione dell'arteria iliaca e della rigidità arteriosa con tiosolfato di sodio rispetto al placebo nella calcifilassi. Si spera che gli studi prospettici e randomizzati in corso forniscano chiarezza sui benefici del tiosolfato di sodio nella calcificazione vascolare e nella calcifilassi. In una piccola serie di casi, il farmaco ha mostrato un miglioramento del carico dei sintomi nella calcificazione dei tessuti molli della spalla e dell'anca, con una regressione parziale delle dimensioni.

Vitamina K

La vitamina K è un cofattore essenziale per la carbossilazione di numerose proteine, comprese alcune che inibiscono la calcificazione vascolare, come la proteina Gla della matrice.82 L'evidenza che la mancanza di vitamina K può essere coinvolta nella calcificazione vascolare include un'elevata prevalenza di carenza di vitamina K in questa popolazione e miglioramento dei marcatori surrogati della carbossilazione con l'integrazione.

Il warfarin, un antagonista della vitamina K, accelera la calcificazione dell'arteria mediale, in particolare nella malattia renale allo stadio terminale.65 Inoltre, il warfarin è stato identificato come un fattore di rischio per la calcifilassi come alleato ionico osservante e bassi livelli di carbossilazione della proteina Gla della matrice sono associati a calcifilassi nella malattia renale allo stadio terminale. Il meccanismo sospetto attraverso il quale il warfarin può contribuire alla calcifilassi è inibendo la carbossilazione vitamina K-dipendente della proteina Gla della matrice, una proteina della matrice extracellulare legante i minerali che previene la deposizione di calcio nelle arterie.

Sono in corso diversi studi di fase 3 per determinare i benefici dell'integrazione di vitamina K nella calcificazione vascolare e nella calcifilassi, sebbene un recente studio su pazienti con malattia renale cronica allo stadio 4 non abbia mostrato un miglioramento della rigidità vascolare con l'integrazione di vitamina K. Non ci sono studi attuali che esaminino la calcinosi tumorale e l'integrazione di vitamina K.

Nuove terapie, gestione non medica SNF472, un mioinositolo esafosfato che inibisce la crescita dell'idrossiapatite, ha mostrato risultati promettenti nei primi studi clinici nella riduzione del volume del calcio dell'arteria coronaria, mentre gli inibitori della fosfatasi alcalina non specifici dei tessuti sono nelle prime fasi di sviluppo.

L'integrazione di magnesio e vitamina D nella malattia renale cronica e allo stadio terminale ha avuto vari gradi di successo nella prevenzione della calcificazione vascolare, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermarne l'utilità clinica.70,7i Con particolare rilevanza per la calcificazione dei tessuti molli, lo sbrigliamento chirurgico , e le terapie con ossigeno iperbarico hanno una promessa significativa come terapie aggiuntive alle suddette terapie mediche.