Fatica a seguito di febbre Q acuta: una revisione sistematica della letteratura

Gabriella Morroy1, Stephan P. Keijmel2,3,4, Corine E. Delsing5, Gijs Bleijenberg4,Miranda Langendam6, Aura Timen7, Chantal P. Bleeker-Rover2,3*

1 Dipartimento delle malattie infettive, Servizio sanitario municipale Hart voor Brabant, 's-Hertogenbosch, theOlanda,

2 Radboud Expertise Center for Q fever, Department of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi,

3 Department of Internal Medicine, Division of Infectious Diseases, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi,

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Astratto

Sfondo

Disegno

Risultati

Conclusioni

L'affaticamento a lungo termine a seguito di febbre Q acuta, generalmente indicato come QFS, ha gravi problemi di saluteconseguenze. Tuttavia, le informazioni sull'eziologia, la prevenzione, il trattamento e la prognosi della QFS sono sottorappresentate nella letteratura internazionale. Al fine di facilitare il confronto dei risultati e come piattaforma per studi futuri, vengono proposti una definizione uniforme e un lavoro diagnostico e strumenti di misurazione uniformi per QFS

introduzione

La febbre Q, causata dal coccobacillus intracellulare Gram-negativo Coxiella burnetii, è una zoonosi diffusa in tutto il mondo [1]. Tra il 2007 e il 2010 il più grande focolaio di febbre Q mai descritto in letteratura si è verificato nei Paesi Bassi, con 4107 notifiche [2]. La fatica conseguente alla febbre Q acuta, nota anche come sindrome da stanchezza della febbre Q (QFS), è stata descritta in tutto il mondo fino al 20 percento del -30 percento dei pazienti [3-8] e può durare fino a dieci anni o più lungo [7, 9]. Sebbene alcuni abbiano dibattuto il termine QFS [10], è stato spesso utilizzato in tutta la letteratura. I pazienti con QFS presentano uno stato di salute compromesso, disturbi polmonari e compromissione del funzionamento generale e sociale [3, 7–9, 11, 12] e QFS ha rappresentato i maggiori costi economici legati alla febbre Q durante l'epidemia olandese [13]. Pertanto, sebbene non sempre riconosciuto come un problema (diagnostico), questo seguito ha importanti implicazioni. La parola "sindrome" si riferisce ad altri sintomi non specifici che accompagnano frequentemente [3, 8, 9, 14] simili alla sindrome da stanchezza cronica (CFS) [15, 16]. Tuttavia, nella CFS la causa è solitamente sconosciuta, mentre nella QFS un'infezione da C. burnetii può essere identificata come causa scatenante. Inoltre, la QFS ha un improvviso inizio di affaticamento, mentre nella CFS spesso non è così. Esistono diverse domande riguardanti QFS senza risposte chiare. Non è disponibile una definizione internazionale uniforme e gli strumenti per valutare questa sindrome e le sue conseguenze variano [5, 6, 17]. Le ipotesi sull'eziologia appaiono contraddittorie [18] e variano da alterata produzione di citochine [6, 19], sviluppo di sintomi determinati dall'ospite e fattori genetici [19-21], alla perpetuazione dei sintomi dovuta a fattori e comportamenti psicogeni [ 8]. Inoltre, le opinioni sul possibile trattamento della QFS differiscono [5, 6, 17] e sussistono domande sulla prevenzione e la prognosi. Lo scopo di questa prima revisione sistematica sull'affaticamento dopo la febbre Q acuta nell'uomo è di fornire una panoramica di tutta la letteratura pertinente disponibile e di identificare le lacune di conoscenza riguardanti la definizione, la diagnosi, il background, la descrizione, l'eziologia, la prevenzione, la terapia e la prognosi. Ciò fornisce una mappa delle prove sia per i medici che per i pazienti.

Metodo

Strategia di ricerca e criteri di selezione

Gli articoli rilevanti sono stati identificati attraverso una ricerca sistematica della letteratura nelle banche dati scientifiche Medline, Embase e PsycInfo fino al 26 maggio 2015 (Tabella 1). Poiché Pubmed è stato utilizzato per eseguire ricerche in Medline, in questo articolo viene menzionato solo Pubmed. Non c'erano restrizioni sull'anno di pubblicazione, sulla lingua e sull'articolo o sul tipo di studio. Sono stati esclusi gli abstract senza full-text e gli studi non umani. Durante la prima fase di selezione, i riferimenti potenzialmente rilevanti sono stati selezionati sulla base dello screening dei titoli e/o degli abstract da parte di due ricercatori indipendentemente (GM e SPK, entrambi esperti nell'area dei contenuti). Articoli potenzialmente rilevanti sono stati inclusi per la valutazione del testo completo. Articoli sulla fatica a seguito di febbre Q acuta che potrebbero fornire informazioni sui seguenti domini: diagnosi (cioè definizione e/o diagnosi), background/descrittivo(cioè incidenza, prevalenza, decorso della fatica e ruolo della comorbilità e altri disturbi oltre alla fatica), sono state selezionate l'eziologia (cioè fisiopatologia, predittori), prevenzione/terapia e prognosi. Durante la valutazione full-text, gli articoli senza dati originali o rilevanti sono stati esclusi, su decisione indipendente di ciascuno sperimentatore, seguita da consenso se necessario. In caso di disaccordo, il verdetto di un terzo investigatore indipendente era conclusivo. Se GM o SPK erano un (co-)autore di un articolo potenzialmente rilevante, un terzo investigatore indipendente ha valutato e deciso (entrambe le fasi di selezione) sull'inclusione. GM e SPK hanno tradotto articoli non in inglese, se necessario sono stati cercati madrelingua. In caso di indisponibilità di madrelingua, è stato contattato l'autore corrispondente. Se questo non ha prodotto risposta, l'articolo è stato escluso. Gli elenchi di riferimento degli articoli full-text inclusi sono stati ricercati manualmente per ulteriori pubblicazioni pertinenti. Se il titolo (o la parola chiave nel titolo) suggeriva potenziali informazioni sull'argomento, seguivano il recupero e la valutazione del testo completo. Infine, l'Organizzazione Mondiale della Sanità, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), il Queensland Health e i siti web gov.UK sono stati cercati per le linee guida. I documenti con informazioni rilevanti che sono stati identificati durante la ricerca, ma non classificati come articoli sottoposti a revisione paritaria, sono stati inclusi come letteratura grigia.

Valutazione della qualità

La qualità metodologica degli studi caso-controllo e di coorte è stata valutata con la Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [22], che valuta la selezione (massimo 4 stelle), la comparabilità (massimo 2 stelle) e l'esito (massimo 3 stelle ). Per le valutazioni economiche è stata utilizzata la "lista di controllo Evers" [23]. Le serie di casi sono state valutate con uno strumento di valutazione della qualità con 18 criteri. Un punteggio di 14 criteri (70%) è stato considerato accettabile [24]. Non esistono strumenti specifici per valutare la qualità delle segnalazioni di casi, che in generale si ritiene abbiano un basso livello di evidenza. Pertanto, la qualità è stata valutata con un metodo basato sulle linee guida della pratica clinica del coordinamento del cancro in Europa (CoCanCPG), affrontando otto criteri: una domanda appropriata e chiaramente focalizzata, popolazione rappresentativa, descrizione del metodo di indagine o raccolta dei dati, misure di esito definite e descritto, tasso di risposta riportato e risultati validi e applicabili al gruppo di pazienti target. Gli articoli possono ottenere un punteggio: -/-, -, plus /-, plus o plus plus su questi elementi. Sebbene siano state incluse opinioni personali per ottenere una panoramica completa di tutta la letteratura, queste non sono state valutate sulla qualità poiché in generale la qualità è considerata bassa.

Estrazione e presentazione dei dati

Le popolazioni di studio e le definizioni per articolo incluso sono state riassunte in una tabella separata (Tabella S1). Gli articoli inclusi sono stati riassunti nelle principali tabelle di dominio: diagnosi, background/descrittivo, eziologia, prevenzione/terapia e prognosi (tabelle S2–S5). Se gli articoli contenevano informazioni aggiuntive su altri domini, ciò veniva annotato nella tabella principale. Per articolo, se del caso, sono state fornite le seguenti informazioni: anno di pubblicazione in ordine cronologico a partire dagli articoli più vecchi; primo autore; nazione; anno di studio; periodo di studio e durata; tipo di studio; il numero dei pazienti e dei controlli; caratteristiche del paziente; comorbilità; strumenti di misurazione dei risultati; intervento/i; risultato; conclusione/i/raccomandazione/i; e la qualità dell'articolo. Nel caso in cui un articolo non potesse essere valutato con nessuno degli strumenti menzionati, ciò è stato indicato nella tabella nella valutazione della qualità della colonna (QA) come non applicabile (NA). La letteratura grigia è stata ordinata in modo simile in una tabella separata (Tabella S6).

Risultati

inserimento di articoli

La ricerca ha prodotto 1044 referenze (Fig. 1); Pubmed n=537, Embase n=489, PsycInfo n=18, di cui 223 duplicati. Nella prima fase di selezione sono stati esclusi 680 riferimenti in quanto non rilevanti, 141 identificati come potenzialmente rilevanti e sono stati ricercati gli articoli full-text. Non è stato possibile ottenere un articolo full-text (spagnolo) da tre diverse biblioteche e poiché non è stato possibile raggiungere l'autore, l'articolo è stato escluso. Sono stati esclusi tre abstract di conferenze senza articoli full-text. Dei restanti 137 articoli full-text, 51 sono stati ritenuti non rilevanti, 29 non avevano dati originali e per tre non era disponibile alcuna traduzione (due russi, uno giapponese). I restanti 54 articoli sono stati inclusi e la ricerca manuale nei loro elenchi di riferimento ha prodotto 22 articoli potenzialmente rilevanti, di cui tre sono stati inclusi dopo la valutazione del testo completo. Dagli elenchi di riferimento degli articoli inclusi, abbiamo identificato una linea guida, una dissertazione, due capitoli di libro e un rapporto economico. Dopo la conferma della pertinenza, questi sono stati inclusi come letteratura grigia ad eccezione di un capitolo del libro poiché il recupero non era possibile. In totale, abbiamo incluso 57 articoli e quattro documenti di letteratura grigia.

Classificazione in domini

I 57 articoli inclusi sono stati classificati in uno dei domini principali: diagnosi (n=4, tabella S2), background/descrittivo (n=29, tabella S3), eziologia (n=18, Tabella S4) e prevenzione/terapia (n=6, Tabella S5). Poiché nessuno degli articoli inclusi descriveva il decorso della fatica nella QFS, nessun articolo è stato classificato nella prognosi del dominio. La letteratura grigia (n=4) è presentata nella tabella S6.

Qualità della letteratura inclusa

Dei quattro articoli nella tabella di diagnosi, un articolo è stato valutato con il NOS e ha ottenuto 4/9 possibili stelle [25]. Non è stato possibile valutare gli elementi rimanenti (cinque stelle), poiché questi elementi non erano applicabili per questo studio. Gli altri tre articoli erano opinioni personali [10, 26, 27]. La qualità di 21/29 articoli nel background/descrittivo del dominio è stata valutata con il NOS. La maggior parte degli articoli aveva una qualità moderata; tuttavia, nessuno ha ottenuto punteggi su tutti i criteri specificamente applicabili, principalmente a causa di controlli inadeguati nella progettazione o nell'analisi. Per quattro articoli, non è stato possibile valutare tutti gli elementi, poiché non erano applicabili a questi studi. La qualità di tre case report (n=1) ​​era bassa [28–30]. La qualità di uno studio relativo al carico di malattia non è stata valutata [31], poiché per questa categoria di studio non era disponibile una checklist di valutazione della qualità standard. Una valutazione economica ha ottenuto buoni punteggi (16/19) [32]. Due articoli erano opinioni personali [33, 34] e uno era un'osservazione personale [35]. La qualità di 15/18 articoli sull'eziologia è stata valutata con il NOS. Sebbene nessuno abbia ottenuto punteggi su tutti i criteri specifici applicabili, la qualità degli articoli è stata considerata moderata. Sette articoli non hanno ottenuto punteggi sulla comparabilità sebbene applicabili, poiché mancavano di una correzione per altri fattori che potrebbero spiegare il risultato. Per quattro articoli, non è stato possibile recuperare tutte le possibili stelle, poiché questi elementi non erano applicabili per questi studi. Due casi di studio di laboratorio non sono stati valutati per la qualità [36, 37] e un articolo era un'opinione personale [38]. La qualità di 2/6 articoli di prevenzione/terapia è stata valutata con il NOS. Uno studio ha ottenuto 4/9 stelle, ma nessuna sulla comparabilità [39], mentre l'altro ha ottenuto 4/5 elementi applicabili [6]. La qualità di due case report (n=1) [40, 41] era inferiore alla media, così come quella della serie di casi (n=3) [5], che ha ottenuto un punteggio solo su 9/18 criteri . Un articolo, un protocollo di studio, non è stato valutato in termini di qualità [42]. La linea guida olandese QFS è stata sviluppata sulla base dei criteri AGREE [43], e quindi considerata di buona qualità [17]. La qualità dell'altra letteratura grigia non è stata valutata.

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Definizione e diagnosi

Diciannove articoli contenevano informazioni sulla diagnosi di cui quattro sono stati classificati nella tabella principale diagnosi (Tabella S2) [10, 25-27]. Terminologia. Il nome QFS è stato introdotto nel 1992 [44]. Da allora è stato dibattuto se l'affaticamento conseguente alla febbre Q acuta sia un'entità separata rispetto ad altre forme di affaticamento post-infettivo o CFS [27]. Alcuni sostengono che l'affaticamento cronico sia uno stato o sintomo soggettivo non specifico dopo la febbre Q piuttosto che una diagnosi [27]. Altri considerano la QFS come una descrizione della CFS che implica un microrganismo specifico e che questa terminologia potrebbe comportare un aumento dei costi sanitari [10]. Altri hanno affermato che a causa di prove convincenti di un fattore causale, QFS è un sottoinsieme di CFS definito in modo causale e che questo fattore dovrebbe avere la precedenza nell'affermazione diagnostica [26]. I nomi usati per indicare l'affaticamento dopo la febbre Q acuta includono: astenia residua dopo la febbre Q [38], affaticamento post-infettivo o sindrome da stanchezza post-infettiva [10, 12, 18, 31, 45-47], affaticamento cronico post-infettivo [10, 12, 18, 31, 45-47] 11], sindrome da debolezza post-febbre Q [35], sindrome da stanchezza cronica post-febbre Q [35], qCFS [36], sindrome da stanchezza cronica indotta da febbre Q [48], affaticamento post-febbre Q o post- Sindrome da affaticamento da febbre Q [36, 49], sindrome da affaticamento da febbre Q post (acuta) [5, 14, 26, 28, 33, 50] e, più frequentemente, sindrome da affaticamento da febbre Q (QFS o QFFS) [6, 8, 10, 19–21, 26, 30, 33, 36, 39, 42, 50–52]. In conclusione, il termine QFS è usato da anni e sembra generalmente accettato.

Definizione di QFS.

Per gli articoli (Tabella S1) e la letteratura grigia (Tabella S6) viene fornita una panoramica delle popolazioni di studio e delle definizioni utilizzate. Sette articoli mancavano di una definizione della popolazione in studio o di QFS [10, 26, 27, 33–35, 38]. In 32 articoli la popolazione in studio è stata definita ma QFS non era [3, 7, 9, 11, 12, 14, 18, 25, 31, 32, 36, 37, 45–47, 49, 52–67]. In cinque articoli i singoli pazienti sono stati considerati affetti da QFS, senza fornire una definizione [5, 28–30, 40]. Sei articoli hanno fornito una definizione di QFS [6, 8, 19, 39, 42, 48], che è stata utilizzata negli articoli negli anni successivi [20, 21, 50, 51]. Una descrizione dettagliata di QFS è pubblicata in una tesi [44], ma si basa su uno studio di coorte comparativo retrospettivo e non è disponibile online. Nella linea guida olandese QFS [17], la QFS è definita come grave affaticamento che causa disabilità significative nella vita quotidiana presenti da almeno 6 mesi, con una relazione temporale con la febbre Q acuta e non causata da comorbilità. La stanchezza dovrebbe essere assente prima della febbre Q acuta o dovrebbe essere aumentata significativamente dopo l'infezione. In conclusione, non esiste una definizione internazionale uniforme per QFS.

Diagnosi.

No articles provided complete information on the diagnostic work-up. The Dutch guideline on QFS bases diagnosis on a combination of history, physical examination and laboratory examination excluding other causes of fatigue, and should at least include erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein (CRP), creatine kinase, thyroid-stimulating hormone, leukocytes with differentiation, creatinine, alkaline phosphatase, alanine aminotransferase, calcium, glucose, ferritin, and a urinary sediment. Through the use of validated questionnaires, fatigue severity should be objectified. Morbid obesity (BMI>40) e l'abuso di sostanze dovrebbe indurre ad astenersi dal diagnosticare la QFS. Non è possibile diagnosticare la QFS in caso di: depressione (se questa ha preceduto i sintomi attuali), schizofrenia, psicosi, demenza o disturbi alimentari (a meno che non siano già risolti da un minimo di 5 anni) [17]. In conclusione, le linee guida olandesi sulla QFS forniscono un chiaro lavoro diagnostico

Contesto/descrittivo

Dei 40 articoli contenenti informazioni di base/descrittive, 29 sono stati classificati nella tabella principale background/descrittive (Tabella S3) [3, 7–9, 11, 12, 14, 28–35, 52, 53, 56–59, 61 , 62, 64–69].

Incidenza e prevalenza di affaticamento a seguito di infezione da C. burnetii.

La fatica a seguito di febbre Q acuta è stata descritta per la prima volta nel 1960 [68]. Senza indicare una relazione temporale con la febbre Q acuta, nel 1990 è stato notato che il 4% dei casi di febbre Q acuta presentava affaticamento prolungato [53]. Nel 1992, è stato affermato che circa il 23% dei soggetti dello studio ha sviluppato la QFS entro 12 mesi dopo la febbre Q acuta [44]. Da allora diversi studi sull'affaticamento in seguito a febbre Q acuta hanno riportato prevalenze diverse. È stato affermato che il 5-10% dei pazienti presenta un'astenia residua sei mesi dopo la febbre Q acuta e solo pochi dopo un anno [38]. In una reazione, è stato sottolineato che una percentuale sostanziale di pazienti con febbre Q acuta ha sintomi simili alla QFS per 6-9 mesi dopo l'infezione acuta e poi guarisce, ma l'8-10 percento dei pazienti mostra sintomi per almeno un anno. 33]. Questo è simile ad altri rapporti, che mostrano sintomi persistenti per più di due anni [3], fino a sei anni dopo l'infezione con il 66% dei pazienti che riferiscono affaticamento [14]. In Australia, la QFS è il seguito più comune della febbre Q acuta che colpisce il 10-15% dei pazienti [70]. Sono state descritte percentuali più elevate, con un massimo del 28% dei pazienti che soddisfacevano i criteri del Centers for Disease Control and Prevention per la CFS da 5 a 14 anni dopo la febbre Q acuta, rispetto a nessuno nel gruppo di controllo [8, 15]. La percentuale più alta di affaticamento riportato è stata del 69% cinque anni dopo la febbre Q acuta [9]. I criteri CFS sono stati soddisfatti dal 42% dei pazienti con infezione da C. burnetii e dal 26% dei controlli [9, 15]. Dieci anni dopo la febbre Q acuta, il 68% dei pazienti ha riportato affaticamento di qualsiasi durata [54], di cui il 20% ha soddisfatto i criteri CFS [15]. Escludendo la comorbilità, l'8% dei pazienti ha soddisfatto i criteri CFS rispetto a nessuno dei controlli [54]. I soggetti esposti a C. burnetii rispetto a quelli non esposti hanno riportato dieci anni dopo una prevalenza di affaticamento del 65% contro il 35%, rispettivamente, e il 19% contro il 4% ha soddisfatto i criteri CFS [7, 15]. Di conseguenza, i risultati successivi hanno dimostrato che l'affaticamento è più comune dopo la febbre Q rispetto ai controlli [58], fino a due [61] e sei anni dopo [49, 69]. L'affaticamento post-infettivo a seguito del virus di Epstein-Barr, del virus del fiume Ross o dell'infezione da C. burnetii è stato riportato nel 35% dei casi dopo sei settimane, nel 27% dopo tre mesi, nel 12% dopo sei mesi e nel 9% dopo 12 mesi, a prescindere dell'agente infettivo [12]. E, sebbene non significativamente diverso, 12 mesi dopo la febbre Q acuta, i pazienti erano più affaticati che dopo la malattia dei legionari, pur essendo più giovani e con meno problemi di salute preesistenti [11]. Nei pazienti con un'infezione del tratto respiratorio inferiore che erano sieropositivi a C. burnetii 10-19 mesi dopo la malattia acuta, il 40% ha riportato affaticamento clinicamente rilevante, rispetto al 64% dei sieronegativi, concludendo che i pazienti hanno problemi di salute a lungo termine dopo un arresto respiratorio inferiore infezione del tratto in generale [64]. In conclusione, l'affaticamento conseguente alla febbre Q acuta potrebbe non essere specifico, ma si verifica frequentemente e può persistere per anni. È stata segnalata una grande variazione nella prevalenza della fatica dopo la febbre Q tra i paesi, a causa delle differenze nelle definizioni, nei progetti di studio e nelle popolazioni e negli strumenti di misurazione, che compromettono i confronti diretti.

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Stato di salute, peso della malattia e impatto economico.

È stata segnalata una diminuzione sostenuta dello stato di salute o della qualità della vita correlata alla salute [3, 58, 61]. Dodici mesi dopo la febbre Q acuta, il 50% dei pazienti presentava una qualità generale della vita ridotta [11]. Altri studi mostrano un miglioramento lineare significativo dello stato di salute dopo la febbre Q acuta, ma è stato comunque ridotto dopo 24 mesi in più di un terzo di tutti i pazienti [67]. Ventisette mesi dopo la febbre Q acuta, il 52% dei pazienti ha riportato sintomi persistenti e punteggi più bassi su scale 5/8 Short Form 36 (SF-36) [71] rispetto ai controlli non infetti [3]. Quattro anni dopo la febbre Q acuta, i pazienti avevano anche uno stato di salute significativamente ridotto rispetto ai controlli sani [65]. Per ottenere una panoramica dettagliata della salute dei pazienti, una combinazione del Nijmegen Clinical Screening Instrument (NCSI) [72] con i sottodomini (Ruolo fisico, Dolore corporeo, Funzionalità sociale e Ruolo emotivo) della SF-36 è stato consigliato [25]. Due studi si concentrano sul carico della malattia della fatica a seguito di febbre Q acuta [31, 32], uno ha anche valutato l'impatto economico dell'epidemia nei Paesi Bassi [13]. Nel 1992, per i lavoratori dei macelli australiani infetti da C. burnetii sono stati calcolati i costi annuali per le cure mediche e la perdita di salario per l'endocardite e per la QFS [44]. La QFS rappresentava il maggior carico di malattia [32, 44]. Inoltre, altri hanno scoperto che, sebbene il numero di anni di vita aggiustati per la disabilità fosse più alto per l'influenza, su base per caso, la febbre Q era più grave e nel complesso il carico della malattia era più di otto volte superiore a quello dell'influenza, a causa a sequele a lungo termine [31]. La perdita di reddito stimata è stata maggiore a causa dell'accumulo nel tempo come conseguenza della durata prevista del congedo per malattia, e si stima che la QFS sia uno dei maggiori costi economici legati alla febbre Q durante l'epidemia olandese [13]. In conclusione, ci sono chiare indicazioni che l'affaticamento conseguente alla febbre Q acuta si traduca in un elevato carico di malattia, un grave impatto negativo sullo stato di salute dei pazienti e abbia significative implicazioni economiche.

Conseguenze sul lavoro.

Nel 1960, è stato notato che la maggior parte dei pazienti con febbre Q acuta guariva in poche settimane e tornava al lavoro [68]. Tuttavia, questo periodo di convalescenza è stato prolungato nel 25% dei casi che erano assenti dal lavoro per più di 6 settimane, il 20% in più di 8 settimane, fino a 23 settimane [68]. Il periodo medio di congedo per malattia aumentava con l'età [68]. Studi successivi hanno rivelato che in seguito alla febbre Q acuta, il 40% dei pazienti era assente dal lavoro per più di un mese [62]. Dopo 12-26 mesi il 9% non era in grado di funzionare a livelli premorbosi a causa della fatica e della diminuzione della concentrazione, mentre più del 30% non aveva ripreso completamente le attività quotidiane, nell'81% a causa della fatica [62]. Inoltre, i pazienti con conseguenze legate al lavoro avevano maggiori probabilità di riferire una compromissione funzionale nello svolgimento delle attività quotidiane rispetto ai controlli sani [46]. I pazienti con febbre Q hanno mostrato una ridotta partecipazione al lavoro, dal 45% dopo tre mesi al 19% dopo 12 mesi, contro il 15% dei pazienti con malattia dei legionari dopo 12 mesi [66]. I fattori associati alla ridotta partecipazione al lavoro sono stati: avere sintomi; un livello più alto di dolore; essere un ex fumatore (rispetto al non fumare mai); non consumare alcol e ricevere un trattamento per gli effetti sulla salute della febbre Q [66]. In conclusione, la maggior parte dei pazienti torna al lavoro entro i primi 12 mesi dopo la febbre Q acuta, sebbene fino al 20% abbia riportato una ridotta partecipazione al lavoro.

Il decorso della fatica dopo la febbre Q acuta e il ruolo della co-morbilità.

A seguito di febbre Q acuta, il 69% dei pazienti ha riportato la stanchezza, che è scesa dal 52% a sei mesi al 26% a 12 mesi [57]. Gli studi che utilizzano l'NCSI hanno rilevato che l'affaticamento grave a seguito di febbre Q acuta è migliorato dal 73% a tre mesi al 60% a 12 mesi [11, 67]. Da 12 a 26 mesi dopo la febbre Q acuta, fino al 59% dei pazienti ha riportato affaticamento, di cui il 44% ha avuto un grave affaticamento [59], mentre dopo 24 mesi il 37% dei pazienti rispetto al 3% dei controlli sani ha riportato un grave affaticamento [67] . Tassi più elevati del 51% sono stati descritti quattro anni dopo l'infezione [65]. La maggior parte degli articoli descrive una sindrome da affaticamento continuo, fino a 74 mesi dopo l'infezione iniziale [19], mentre sembravano verificarsi anche modelli di affaticamento recidivante o remittente [3], fino a 57 mesi [19] dopo la febbre Q acuta. Un articolo riportava un periodo senza fatica di 2-4 mesi dopo la febbre Q acuta, seguito infine da QFS [5]. È stato anche riportato un periodo di malattia fino a 20 anni [44]. Problemi di salute preesistenti erano associati a uno stato di salute ridotto a lungo termine, inclusa la fatica [59, 62, 67]. In conclusione, la percentuale di pazienti che manifestano grave affaticamento a seguito di febbre Q acuta diminuisce lentamente nel tempo, principalmente nei primi 6-12 mesi. L'affaticamento rimane un disturbo persistente in circa il 20% dei pazienti, con percentuali e variabilità variabili nel decorso riportato dell'affaticamento a seguito di febbre Q acuta, e può persistere fino a 20 anni

Reclami oltre alla stanchezza.

La QFS viene spesso confrontata con la CFS e i pazienti che soddisfano i criteri internazionali della CFS per definizione presentano sintomi multipli [15, 16]. Il numero medio di sintomi era più alto nei soggetti esposti alla febbre Q 10 anni dopo l'esposizione rispetto ai controlli [7]. I pazienti con affaticamento post-infettivo, compreso l'affaticamento post-infettivo correlato alla febbre Q, hanno riportato più sintomi in generale e sintomi correlati all'affaticamento in particolare [46]. Da dodici a 26 mesi dopo la febbre Q acuta, il 40% dei pazienti ha riportato ulteriori disturbi [62]. Di seguito viene fornita una panoramica dei disturbi riportati di frequente oltre alla fatica dopo la febbre Q acuta. Disturbi muscoloscheletrici. Mialgia e artralgia erano frequenti lamentele di pazienti considerati affetti da QFS [5, 6, 17, 28, 39, 40, 44, 70]. Il dolore muscoloscheletrico accompagnava l'affaticamento 12 mesi dopo diverse infezioni [12] ed era associato all'età più avanzata [18]. La mialgia era significativamente più spesso presente 5-14 anni dopo la febbre Q acuta rispetto ai controlli [8]. Da dodici a 26 mesi dopo la febbre Q acuta, il 4% dei pazienti ha riportato mialgia [62]. La mialgia era un disturbo importante nel 23% dei pazienti che lavoravano 12 mesi dopo la febbre Q acuta [66]. L'artralgia è stata segnalata dal 69% dei pazienti fino a sei anni dopo la febbre Q acuta [14] ed era più grave rispetto ai controlli [9]. Sia la mialgia che l'artralgia sono state descritte anche nel 70% dei pazienti dopo un'infezione da C. burnetii documentata in laboratorio [52]. Rispetto ai controlli, i presunti pazienti con QFS avevano un punteggio del dolore più alto [48]. Problemi neurocognitivi. Sebbene alcuni autori non abbiano riscontrato alcuna associazione tra sieropositività a C. burnetii e difficoltà di concentrazione [56], difficoltà neurocognitive sono state descritte in pazienti con affaticamento post-infettivo, inclusi i pazienti con QFS, 12 mesi dopo l'infezione primaria [12]. Inoltre, i soggetti più anziani hanno riportato più sintomi neurocognitivi [18].

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Da dodici a 26 mesi dopo la febbre Q acuta, il 4% dei pazienti aveva difficoltà a concentrarsi [62]. Anche i problemi di concentrazione e memoria si sono rivelati i principali disturbi nel 24% dei pazienti con febbre Q che lavorano 12 mesi dopo l'infezione [66]. Sebbene non sia stata trovata alcuna differenza nella frequenza dei problemi di memoria tra casi e controlli, la gravità era significativamente più alta dopo la febbre Q [9]. È stata anche segnalata una mancanza di concentrazione e un deficit della memoria entro un anno dopo la febbre Q acuta [17, 44], mentre un altro studio ha riscontrato una diminuzione della concentrazione e dell'acuità mentale che potrebbe durare fino a 5-10 anni [70]. Problemi di sonno. Sei anni dopo la febbre Q acuta, il 65% dei pazienti ha riportato un sonno disturbato, che era significativamente più frequente rispetto ai controlli [14]. Questo è stato riportato anche da altri [17, 29, 44, 70], incluso il sonno non ristoratore [5]. Male alla testa. Il mal di testa è stato segnalato frequentemente [5, 6, 17, 28, 30, 39, 52, 68, 70]. Dodici mesi dopo la febbre Q acuta, il 24% dei pazienti che lavorano ha riportato frequenti mal di testa [66]. Un altro studio ha riportato mal di testa nel 47% dei pazienti sei anni dopo la febbre Q acuta [14]. Sebbene la frequenza del mal di testa fosse simile ai controlli, gli stessi autori hanno scoperto che la gravità del mal di testa era più profonda in quelli dopo la febbre Q [9]. Visione offuscata. La visione offuscata sei anni dopo la febbre Q acuta era simile ai controlli [14], ma era più prevalente e più grave cinque anni dopo la febbre Q acuta rispetto ai controlli in un altro studio (34 per cento contro 18 per cento) [9]. La visione offuscata è stata segnalata anche da altri [17, 44]. Disturbi visivi sono stati notati dal 2% dei pazienti da 12 a 26 mesi dopo la febbre Q acuta [62]. Aumento della sudorazione (notturna). Sudorazioni notturne a partire da 6-12 mesi dopo la descrizione della febbre Q acuta [70]. Da dodici a 26 mesi dopo la febbre Q acuta, il 3% dei pazienti ha riportato sudorazioni notturne [62].

Rispetto ai controlli, la sudorazione notturna era più comune dopo la febbre Q acuta [17, 44, 70]. La maggior parte dei pazienti con QFS ha avuto questo sintomo per 5-10 anni [70], fino a 14 anni [8, 28]. È stata anche segnalata una combinazione di sudorazione notturna e aumento della sudorazione [30]. L'aumento della sudorazione si è verificato con il 53% più frequente dopo la febbre Q acuta rispetto ai controlli [14]. Altri hanno riportato il 53% dei casi con aumento della sudorazione [5, 9]. Alcuni autori hanno considerato la sudorazione anormale almeno dieci volte l'anno come un sintomo principale della QFS [44]. Problemi alle vie respiratorie. A seguito di febbre Q acuta, il 9% dei pazienti lamentava sintomi toracici persistenti [53]. Altri hanno riferito che il 47% dei presunti pazienti con QFS lamentava tosse e mal di gola con una durata media dei sintomi di quattro anni [52]. Anche altri hanno riportato questi reclami [17, 28–30, 39]. Cinque anni dopo la febbre Q acuta, il 51% dei casi lamentava dispnea da sforzo [9], rispetto al 32% dei controlli. Sei anni dopo la febbre Q acuta, il 59% dei pazienti lamentava tosse, il 49% di affanno e il 51% di dolore toracico, tutti significativamente più frequentemente rispetto ai controlli [14]. Inoltre, è stata suggerita un'associazione tra QFS e asma bronchiale [30]. Disturbi dell'umore. È stato riportato che i pazienti con affaticamento dopo la febbre Q acuta hanno sperimentato una maggiore irritabilità [14], disturbi dell'umore [12, 17] e rabbia [70]. Problemi mentali, ad esempio depressione e stati d'animo instabili, possono verificarsi entro un anno dopo la febbre Q acuta [44], mentre, per quanto riguarda la depressione, la maggior parte dei soggetti era sana prima dell'infezione [44]. Due anni dopo la febbre Q acuta sono stati osservati più disturbi psicosociali rispetto ai controlli [61]. I sintomi comuni di disagio psicologico sono stati riportati significativamente di più nei pazienti con affaticamento post-infettivo, inclusi i pazienti con QFS, rispetto ai controlli sani [46]. Altri ipotizzano che l'affaticamento correlato alla febbre Q possa essere spiegato dal disagio psicologico, causato dall'incertezza sulla loro malattia e dai ripetuti contatti medici che rafforzano le percezioni di cattiva salute [7]. Alcuni contraddicono questa ipotesi [67].

L'infezione da C. burnetii è stata seguita da depressione nel 10% dei casi [53]. Tre casi clinici (tutti n=1) [28-30] hanno riportato che un C. burnetii ha innescato una depressione, che ha portato a pensieri di morte [28], un quasi tentativo di suicidio [30] e suicidio [29]. Il suggerimento era che le anomalie della rete delle citochine dopo un'infezione da C. burnetii potessero essere alla base dell'insorgenza della depressione [28, 29, 73]. Sebbene sia stata suggerita una possibile relazione tra anticorpi IgG di fase II elevati per C. burnetii e depressione [69], altri non hanno riscontratoassociazione tra sieropositività, depressione, idee depressive o morbilità psichiatrica complessiva [56]. Altre denunce. Altri sintomi segnalati che accompagnano l'affaticamento prolungato dopo la febbre Q sono un grave malessere [40, 41], una battuta d'arresto dopo lo sforzo e la necessità di un riposo prolungato dopo compiti semplici [5, 8, 68], scarso appetito [30, 68], sintomi gastrointestinali [ 6, 17, 29, 30, 44, 70], fascicolazione o spasmi muscolari [8, 17, 41, 44, 70], vertigini [14, 17, 30], intolleranza leggera [8, 19], acufene [28] , disturbi del gusto [28, 29], perdita della libido [17, 19], congestione nasale e bronchiale [8, 17] e linfonodi ingrossati o doloranti [17, 70]. La bradicardia è stata postulata come segno di QFS [35] e sono state descritte palpitazioni [30]. Anche se riportata in diversi studi [8, 17, 19, 44], l'intolleranza all'alcol non era statisticamente più frequente nel gruppo con febbre Q sei anni dopo la febbre Q acuta rispetto ai controlli [14]. Una temperatura corporea leggermente elevata (inferiore a 38 gradi Celsius) è stata descritta nei pazienti con QFS [5, 6, 28, 30, 39–41, 44, 70]. Fino al 53% dei presunti pazienti con QFS si sentiva febbricitante per quattro anni [52]. In conclusione, oltre alla stanchezza come disturbo principale, sono stati descritti diversi sintomi non specifici che accompagnano la fatica a seguito di infezioni da C. burnetii. I sintomi comunemente riportati includono disturbi muscoloscheletrici, sintomi neurocognitivi, disturbi del sonno, mal di testa, visione offuscata, aumento della sudorazione (notturna), disturbi respiratori e disturbi dell'umore.

Eziologia

Dei 28 articoli che contenevano informazioni sull'eziologia, 18 sono stati classificati nella tabella principale dell'eziologia (Tabella S4) [18–21, 36–38, 45–51, 54, 55, 60, 63].

Fisiopatologia.

Varianza genetica e relazione con la fatica. Non è stata trovata alcuna relazione [3] o correlazione [47] tra fattori genetici e QFS. La mancanza di un insieme coerente di espressione genica correlata tra le coorti ha argomentato contro la firma genetica per la fatica post-infettiva o CFS [47]. Al contrario, un altro studio ha trovato modelli di espressione genica simili per i pazienti con QFS e CFS [48]. La frequenza dell'antigene leucocitario umano del gruppo DR (HLA-DR)-11 era significativamente aumentata nei pazienti con QFS rispetto ai controlli. Inoltre, sono state trovate più varianti polimorfiche all'interno del gene NRAMP1 che differiscono dal tipo selvaggio, nonché differenze significative nelle frequenze delle varianti alleliche all'interno dei geni dell'interferone-y (IFNy), ma si pensava che gli effetti fossero multigenici e cumulativi. È stato ipotizzato che la QFS possa derivare da variazioni individuali nella risposta immunitaria a C. burnetii [50]. I pazienti con QFS differivano nella frequenza del trasporto HLA-DRB1 11 e nel genotipo 2/2 del microsatellite IFNy introne 1 rispetto ai gruppi di controllo [51]. Il trasporto era associato a una ridotta risposta di IFNy e interleuchina(IL)-2 da cellule mononucleate del sangue periferico stimolate (PBMC) [51]. In conclusione, i risultati riguardanti le variazioni genetiche nelle risposte immunitarie dell'ospite nella QFS erano contraddittori. Aspetti immunologici. Una base immunologica per QFS o altre sindromi da stanchezza post-infettiva è stata dibattuta in diversi articoli. Una riduzione dell'affaticamento riportato è correlata al miglioramento della risposta cutanea di ipersensibilità di tipo ritardato e ai punteggi di salute generale [45]. La risoluzione dell'affaticamento dopo un'infezione acuta sembrava associata a un miglioramento dell'immunità cellulo-mediata, supportando una base immunologica per l'affaticamento post-infettivo [45]. Era presente una sovraregolazione dell'attività della 2',5'-oligoadenilato sintetasi (2-5AS) in PBMC di pazienti con CFS, ma mancava una relazione tra i titoli anticorpali di C. burnetii e le attività di 2-5AS [55].

È stato tuttavia suggerito che l'infezione da C. burnetii sia associata ad attività di 2-5AS in alcuni pazienti con CFS, poiché 2-5 le attività di AS sono cambiate da positive a negative in un paziente con CFS quando gli anticorpi di C. burnetii sono scomparsi [ 55]. Nella febbre Q acuta IL{5}} e la PCR sembravano predittivi di una malattia più grave, ma non è stato trovato alcun supporto che questi fossero associati a stanchezza prolungata [63]. I marker di infiammazione e le concentrazioni di citochine pro-infiammatorie non sono rimasti alterati nei pazienti con affaticamento post-infettivo [12, 18]. In conclusione, non esistono prove chiare in merito a una base immunologica che coinvolga 2- 5AS, IL-6 e CRP per lo sviluppo di QFS. Complesso immunomodulatore e immunità cellulo-mediata. Persistenza di C. burnetii o dei suoi antigeni con conseguente stimolazione immunitaria cronica con conseguente affaticamento [8, 19–21, 36, 37, 49], o causando disregolazione dell'asse macrofagi/linfociti T con conseguente aberrazione dei sintomi di mediazione della produzione di monochine e linfochine [8], è stato ipotizzato. I pattern di rilascio delle citochine di PBMC dei pazienti con QFS erano aberranti con un rilascio accentuato di IL-6, un numero ridotto di responder a IL-2 e un numero aumentato di responder a IFNy [19]. In vitro, utilizzando campioni umani, è stata riscontrata una risposta immunitaria cellulare aumentata e una disregolazione delle citochine con livelli aumentati di IL-6 e IL-10 e livelli ridotti di IL-2 [70]. È stata trovata una correlazione significativa tra IL-6 e i punteggi per i sintomi chiave e totali [19]. Il rilevamento di bassi livelli di DNA di C. burnetii negli aspirati del midollo osseo, nelle biopsie epatiche con ago sottile e nelle cellule mononucleate del sangue supporta la disregolazione delle citochine e l'immunomodulazione causata dalla persistenza di C. burnetii [20]. Altri hanno mostrato un'interazione più complessa tra la malattia regolata dall'ospite e il trasporto persistente del DNA di C. burnetii - vivo, dormiente o morto ma con DNA non degradato - nel midollo osseo, indipendentemente dallo stato clinico [21]. È stato postulato un fattore aggiuntivo ma variabile di regolazione dell'immunità cellulo-mediata da parte dell'ospite, determinando il livello di persistenza e gli esiti sintomatici.

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È stato ipotizzato che nella febbre Q senza sequele, il processo di moltiplicazione della Coxiella viva fosse in gran parte confinato al midollo osseo, in contrasto con la QFS, in cui una risposta immunitaria modulata causava un aumento dei livelli del genoma di C. burnetii nel midollo osseo con un aumento della dispersione nel sangue periferico [21]. Successivamente, una delle ipotesi principali postulate includeva la presenza di un complesso immunomodulatore, costituito da DNA di C. burnetii non degradato non vitale o dai suoi antigeni, che causava una risposta immunitaria cellulo-mediata anormale attraverso i macrofagi danneggiati [37]. Ciò impedisce al paziente di eliminare completamente il microbo, portando alla produzione continua di citochine pro-infiammatorie e conseguentemente affaticamento. Contrariamente ai pazienti con QFS, quelli che si sono completamente ripresi dalla febbre Q acuta non avevano complessi immunomodulatori [37]. La batteriemia è limitata dall'immunità umorale e cellulo-mediata, dall'eliminazione del DNA di C. burnetii contenente componenti con un effetto immunomodulatore dell'immunità cellulo-mediata e cellule dendritiche che causano disregolazione, citochine e altri mediatori immunitari, dando origine a sintomi [70]. I complessi sembravano essere più probabilmente un residuo della semina pesante originale durante la batteriemia dell'infezione acuta, piuttosto che il prodotto di una continua moltiplicazione, distruzione e rinnovamento dell'infezione [21]. La QFS segue un'infezione clinica evidente, raramente un'infezione subclinica, e i sintomi sistemici della QFS possono riflettere un'ampia distribuzione di fagociti mononucleati parassiti [36, 37]. In altre coorti di pazienti, non sono stati rilevati né C. burnetii vitale né DNA in PBMC [49]. In conclusione, diversi studi indicano la disregolazione delle citochine che media i sintomi nella QFS. Ciò può provenire da un complesso immunomodulatore costituito da DNA di C. burnetii non degradato non vitale o dai suoi antigeni. Tuttavia, i risultati relativi al DNA residuo di C. burnetii erano contraddittori. Coinvolgimento cardiaco nella QFS. Non è stato riscontrato alcun eccesso di anomalie dell'ECG nella coorte esposta a Coxiella con affaticamento rispetto ai controlli [54].

L'affaticamento post-infettivo è stato associato a una maggiore accuratezza della discriminazione del battito cardiaco, a un aumento della frequenza cardiaca a riposo con una ridotta variabilità della frequenza cardiaca e a una soglia del dolore da pressione più bassa [46]. Si credeva che la risposta cardiaca alterata fosse una risposta allo stress che ritraeva un sistema iperreattivo privo di flessibilità dinamica [46]. È stata anche trovata una maggiore sensibilità interocettiva con una forte correlazione tra i sintomi. Ciò suggerisce un'iper-vigilanza fisiologica e un'inflessibilità di risposta nella fatica post-infettiva [46]. In conclusione, non ci sono prove di un coinvolgimento cardiaco diretto nella QFS, ma ci sono alcune prove di ipervigilanza fisiologica e inflessibilità di risposta nei pazienti con affaticamento post-infettivo. Origine (bio)psicologica della QFS. Non è noto se l'affaticamento cronico conseguente alla febbre Q sia causato direttamente dal batterio o se sia di origine (bio)psicologica [38]. Poiché i sintomi soggettivi sono difficili da quantificare, è stato affermato che potrebbero riflettere un pregiudizio osservativo, ceppo di C. burnetii o differenze culturali o suscettibilità genetica [38]. Oltre all'ipotesi di stimolazione immunitaria, le interpretazioni spaziano dalla compensazione guidata alla perpetuazione psicogena dei sintomi originali o alla depressione [8]. I pazienti con febbre Q con sintomi di affaticamento avevano punteggi di somatizzazione più elevati, una maggiore tendenza a preoccupazioni e credenze ipocondriache, un livello più elevato di disturbi psicosociali e una ridotta qualità della vita [61]. La presunzione non provata era che la febbre Q innescasse lo sviluppo di affaticamento e che il rischio di sviluppare sintomi potesse essere aumentato da caratteristiche ipocondriache e una tendenza alla somatizzazione, supportando un'eziologia biopsicologica [61]. In conclusione, alcuni studi hanno supportato la visione di un'eziologia biopsicologica della QFS.

Predittori della sindrome da stanchezza post-infettiva, inclusa la QFS.

Fattori psicologici e demografici. L'affaticamento post-infettivo sembrava essere stereotipato su diversi fattori scatenanti infettivi ed è stato suggerito che la risposta dell'ospite piuttosto che i fattori psicologici o microbici determinassero i sintomi in corso [18]. Nessuna fonte di esposizione è stata associata allo sviluppo di sintomi persistenti [3]. I disturbi psichiatrici premorbosi e intercorrenti non erano predittivi di affaticamento post-infettivo [12]. In contrasto con l'eziologia biopsicologica [61], è stato recentemente suggerito che il disagio psicologico non fosse un fattore importante nella spiegazione dell'aumento dei livelli di affaticamento dopo la febbre Q acuta [67]. Sebbene alcuni abbiano scoperto che il genere non era un fattore predittivo [12], altri hanno riscontrato una sovrarappresentazione delle donne nei gruppi ad alta gravità per affaticamento, disturbi dell'umore e difficoltà neurocognitive [60]. Essere una donna o un giovane adulto e fumare erano caratteristiche significativamente associate a uno stato di salute ridotto a lungo termine, inclusa la fatica [62, 67]. Al contrario, un altro studio non ha trovato alcuna associazione tra affaticamento ed età [59]. In conclusione, né i fattori psicologici né quelli microbici sembrano predire la fatica post-infettiva, inclusa la QFS. La gravità della malattia acuta. È stato affermato che uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo della fatica post-infettiva, inclusi i pazienti con QFS, è la gravità della malattia acuta [12]. I pazienti con affaticamento post-infettivo avevano una durata media più lunga della malattia acuta e più giorni a letto e giorni fuori ruolo durante la fase acuta rispetto ai controlli [18].

L'espressione clinica della febbre Q acuta sembrava un fattore essenziale nella successiva diminuzione sostenuta dello stato di salute [58], il che è supportato dalla scoperta che la QFS di solito segue la febbre Q acuta e raramente, se non mai, un'infezione asintomatica [70]. Anche i problemi di salute preesistenti [62, 67] e il ricovero in ospedale, come indicatore della gravità dell'infezione iniziale, erano fattori predittivi di affaticamento [59, 62]. Nessun sintomo durante l'infezione acuta da febbre Q era predittivo di sintomi persistenti [3], né questi determinavano lo stato di salute a lungo termine [65]. Né i livelli di IL-6 e di PCR né il trattamento antibiotico durante l'infezione acuta erano predittori dello sviluppo di affaticamento prolungato [3, 63]. Non è stata trovata alcuna relazione tra affaticamento e titoli anticorpali sei anni dopo l'infezione da febbre Q [49]. In conclusione, la gravità dell'infezione acuta da febbre Q sembra un fattore chiave per il peggioramento dello stato di salute a lungo termine, inclusi affaticamento e QFS. Fattori genetici nella previsione della fatica. Un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) dell'allele T IFNy più 874T/A sembrava essere il miglior predittore di aumento della fatica dopo la fase acuta di diverse infezioni, inclusa C. burnetii [60]. Mentre l'allele C di IL-10-592C/A SNP esercitava un effetto protettivo sulle difficoltà neurocognitive, l'allele A IL-10-592 SNP e l'allele G IL-6- 174G/C SNP erano associati ad un aumento disturbi dell'umore [60]. In conclusione, poiché le prove sono scarse, sono necessarie ulteriori ricerche sui fattori genetici che predicono l'affaticamento nella QFS.

Prevenzione/terapia

Undici articoli contenevano informazioni sulla prevenzione/terapia di cui sei sono classificati nella tabella principale prevenzione/terapia (Tabella S5) [5, 6, 39–42].

Prevenzione.

Non sono stati trovati articoli sulla prevenzione della QFS. La linea guida olandese sulla QFS propone di consigliare ai pazienti entro i primi sei mesi dopo la febbre Q acuta o dopo una QFS accertata di i) rimanere mentalmente e fisicamente il più attivi possibile, aggiustare il ritmo se necessario; ii) attività alternative, anche nell'ambito delle attività; iii) continuare a svolgere il ruolo nella vita quotidiana; iv) mantenere un ritmo sonno-veglia regolare; v) evitare di concentrarsi sulla fatica e vi) concentrarsi su attività fattibili e apprezzare i risultati ottenuti [17]. Si propone inoltre di spiegare che la maggior parte dei pazienti guarisce entro i primi 6-12 mesi successivi alla febbre Q acuta.

Trattamento antibiotico.

Quattro articoli hanno riportato l'effetto del trattamento antibiotico a lungo termine in presunti pazienti con QFS [5, 6, 39, 40]. Non è stato trovato alcuno studio randomizzato controllato (RCT). Trattamento con 3 mesi di minociclina 200 mg/die (n=18), levofloxacina 200 mg/die (n=1) o eritromicina 400 mg/die (n=1), miglioramento delle prestazioni e ridotto l'affaticamento [6], concludendo che la minociclina era utile nel trattamento della QFS [6]. In uno studio pilota, il trattamento con tre mesi di minociclina 100 mg/die (n=29), doxiciclina 100 mg/die (n=26) o levofloxacina 200 mg/die (n=3), ha mostrato un miglioramento del performance status, mal di testa e temperatura media settimanale [39]. Una serie di casi (n=3) [5] e un case-report (n=1) [40] hanno mostrato risultati incoerenti del trattamento con antibiotici a lungo termine. Secondo altri, l'effetto positivo del trattamento antibiotico per la QFS non è confermato né consigliato [17]. L'efficacia del trattamento antibiotico a lungo termine è ora testata in un RCT ma i risultati non sono ancora disponibili [42]. In conclusione, i dati disponibili sul trattamento antibiotico a lungo termine per la QFS sono scarsi e incoerenti.

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Terapia cognitivo-comportamentale (CBT) e terapia fisica graduata (GET).

La CBT si è dimostrata efficace nel ridurre i sintomi e nel migliorare il funzionamento nei pazienti con CFS [74, 75] e nell'affaticamento cronico nelle malattie croniche [76-78]. È stato suggerito come opzione di trattamento per i pazienti con QFS che soffrono di disagio psicologico [61]. Sulla base della letteratura sulla CFS e delle somiglianze tra CFS e QFS, la CBT è consigliata nelle linee guida olandesi per la QFS, sebbene si sospetta che non sia benefica per tutti i pazienti [17]. L'efficacia del trattamento CBT per QFS è attualmente allo studio [42]. Inoltre, GET è raccomandato per i pazienti con QFS, poiché si è dimostrato efficace nel ridurre l'affaticamento nella CFS [17]. In conclusione, sebbene manchino prove, CBT e GET potrebbero essere efficaci nel ridurre l'affaticamento nei pazienti con QFS.

Trattamento dei sintomi correlati alla QFS.

Tre articoli (tutti n=1) hanno riportato il trattamento dei sintomi correlati alla QFS [28–30]. Gli autori hanno concluso che l'istruzione e la consulenza sulla QFS e sui sintomi correlati alla QFS dovrebbero essere forniti ai pazienti con QFS [28]. L'attenzione allo stato mentale del paziente è necessaria per riconoscere i sintomi di accompagnamento, ad es. pensieri depressivi, che dovrebbero essere trattati [30], e dovrebbe essere considerato il coinvolgimento precoce di uno psichiatra [29]. Questo è stato riconosciuto in precedenza, se gli antidepressivi triciclici erano un trattamento benefico dei problemi mentali dopo la febbre Q acuta [44]. In conclusione, l'educazione e la consulenza dei pazienti sulla QFS e sui sintomi correlati alla QFS sembrano importanti, oltre a considerare lo stato mentale del paziente.

Trattamento alternativo.

Sono state descritte terapie alternative per i pazienti con QFS (entrambi n=1), inclusi i granuli Tsumura Hochu-ekki-To formula Kampo, che sembravano non essere efficaci [40], e i granuli Shakuyaku-Kanzo-To formula Kampo, che sono risultati per alleviare la rigidità della mano e del braccio [41]. Al momento, mancano prove per l'uso di trattamenti alternativi.

Discussione

Questa prima revisione sistematica sulla fatica in seguito a febbre Q acuta comprende 57 articoli e quattro documenti grigi fino al 26 maggio 2015. Il principale limite è la mancanza di una definizione uniforme di fatica dopo la febbre Q e l'assenza di uno strumento diagnostico standardizzato . Inoltre, la terminologia sia per la fatica che per la fatica correlata a C. burnetii differiva tra le pubblicazioni e nel tempo. Di conseguenza, il confronto dei risultati è difficile o impossibile. Sebbene non tutti gli articoli potessero essere valutati di qualità, questi sono stati comunque inclusi poiché le loro informazioni erano considerate preziose. Non è disponibile una definizione internazionale uniforme di QFS, che distingua l'affaticamento causato da C. burnetii da altre sindromi da stanchezza post-infettive e CFS [19, 26, 36]. Poiché le linee guida QFS olandesi forniscono la descrizione più dettagliata di QFS [17], proponiamo di utilizzare la sua definizione e il lavoro diagnostico a livello internazionale. Una definizione internazionale uniforme offre l'opportunità di raggiungere l'uniformità nella diagnosi, nel trattamento e nel confronto dei risultati della ricerca. Fornisce inoltre riconoscimento per i medici e riconoscimento per i pazienti, riducendo la paura dell'incertezza sulla loro malattia, fornendo un'opportunità per continuare il loro percorso di guarigione [79, 80]. È discutibile se l'affaticamento conseguente alla febbre Q acuta sia un'entità separata rispetto ad altre forme di affaticamento post-infettivo [10, 12, 18, 27, 44, 47, 81], ma non dovrebbe ostacolare l'uso del termine QFS. Sebbene siano state riportate differenze nell'incidenza e nella prevalenza, circa il 20% dei pazienti rimane cronicamente affaticato a seguito di un'infezione acuta da febbre Q. Queste differenze possono essere spiegate dalla mancanza di riconoscimento, definizione uniforme e strumenti diagnostici di lavoro, follow-up e valutazione.

L'uso di strumenti di screening convalidati simili è essenziale per confrontare gli studi [34]. Pertanto, consigliamo di utilizzare strumenti di screening convalidati per misurare la gravità della fatica e le disabilità, preferibilmente con strumenti disponibili a livello internazionale [82], come la Checklist Individual Strength o Chalder Fatigue Scale per la fatica [83, 84] e NCSI, SF{{4 }}, o il profilo di impatto della malattia per le disabilità [71, 72, 85]. Questo aiuta anche a mappare l'impatto di QFS. È stato proposto il periodo limite di 6 mesi per diagnosticare la QFS poiché la maggior parte dei pazienti guarisce spontaneamente entro questo periodo, che corrisponde alla definizione accettata a livello internazionale per la CFS [15, 16]. Nella QFS, la fatica dura spesso oltre un anno e per lo più da 5 a 10 anni [8, 14]. Molti sintomi non specifici descritti che accompagnano l'affaticamento nella QFS non sono stati monitorati sistematicamente poiché i dati prospettici non erano disponibili. La maggior parte degli studi non ha riportato la relazione temporale tra questi sintomi, affaticamento e infezione da febbre Q, né la frequenza di insorgenza. Pertanto, non è stato possibile elencare tutti i sintomi possibilmente correlati alla fatica a seguito di infezione da C. burnetii né fornire una relazione temporale o causale. Tuttavia, dovrebbero essere seguite linee guida per quanto riguarda l'esame della fatica cronica per escludere altre malattie che possono causare stanchezza cronica. Sono state proposte diverse ipotesi riguardanti il ​​meccanismo fisiopatologico alla base della QFS, ma non sono state ancora identificate risposte conclusive. La ricerca sulla relazione tra fattori genetici e QFS è contraddittoria e scarsa. Diversi studi indicano la disregolazione delle citochine che mediano i sintomi nella QFS, incluso un complesso immunomodulatore costituito da DNA di C. burnetii non degradato non vitale e/o dai suoi antigeni.

Tuttavia, questi risultati necessitano di ulteriori conferme, poiché la maggior parte degli studi su questo argomento sono stati condotti dallo stesso gruppo di studio e esistono risultati contraddittori riguardo alla presenza del DNA di C. burnetii nella QFS. Esistono diverse domande sui predittori di QFS. Né i fattori psicologici né quelli microbiologici sembravano predire la stanchezza post-infettiva. Solo la gravità dell'infezione acuta da febbre Q appare come un predittore di uno stato di salute ridotto a lungo termine. Non esiste uniformità per quanto riguarda il trattamento ottimale per QFS. I risultati degli studi randomizzati che utilizzano antibiotici a lungo termine non sono disponibili e tutti gli studi disponibili presentano diversi importanti limiti, come la mancanza di una chiara descrizione del QFS, l'inclusione di pazienti con una durata dei sintomi di 1-4 mesi e l'inclusione di pazienti con PCR C. burnetii positivo al basale, che potrebbe indicare febbre Q cronica e pertanto non può essere generalizzato. Poiché manca l'evidenza di un trattamento antibiotico benefico nei pazienti con QFS, non dovrebbe essere prescritto per i pazienti con QFS. Il trattamento raccomandato dopo la diagnosi di QFS nelle linee guida olandesi QFS si basa sulla letteratura CFS e consiste in CBT e, se disponibile, GET. L'efficacia di questi trattamenti nella QFS non è stata ancora dimostrata. Attualmente è in corso uno studio randomizzato controllato con placebo per valutare l'efficacia sia della doxiciclina a lungo termine che della CBT nei pazienti con QFS [42]. Il trattamento dovrebbe almeno concentrarsi sulla fornitura di cure mediche, riabilitazione fisica e supporto psicologico aggiuntivo [81]. Inoltre, i medici dovrebbero essere consapevoli dei disturbi di accompagnamento, in particolare dei pensieri depressivi, che richiedono un trattamento in una fase precoce [29]. Trattamenti alternativi sono risultati efficaci solo in un caso clinico e pertanto non sono raccomandati.

Infine, la prognosi dei pazienti con QFS non è chiara indipendentemente dal fatto che siano trattati o meno. In conclusione, il verificarsi e la persistenza a lungo termine della fatica in seguito a febbre Q acuta, generalmente indicata come QFS, ha importanti conseguenze sulla salute. Le informazioni sull'eziologia, la prevenzione, il trattamento e la prognosi della QFS sono sottorappresentate nella letteratura internazionale. Al fine di facilitare il confronto dei risultati e come piattaforma per futuri studi preferibilmente prospettici, proponiamo una definizione uniforme di QFS e l'uso di strumenti di misurazione uniformi. Inoltre, al fine di facilitare il confronto delle sequele a lungo termine a seguito di diversi agenti infettivi e come piattaforma per ulteriori studi preferibilmente prospettici, sono auspicabili una collaborazione internazionale e un'agenda di ricerca per quanto riguarda i microrganismi noti per causare affaticamento post-infettivo, in cui C. burnetii dovrebbe senza dubbio essere incluso.

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