Caratteristiche della sostanza bianca superficiale come biomarcatori per l'individuazione del morbo di Alzheimer e di un lieve deterioramento cognitivo

Contatto: emily.li@wecistanche.com

Bahare Bigham, et al

Astratto:

Sfondo:

Con lo sviluppo di strumenti di elaborazione e imaging medico, la diagnosi accurata delle malattie è stata resa possibile da sistemi intelligenti. A causa della notevole capacità delle macchine vettore di supporto (SVM) per la diagnosi delle malattie, sono state condotte ricerche approfondite utilizzando l'algoritmo SVM per la classificazione diAlzheimerpatologia(AD) e decadimento cognitivo lieve (MCI).

Obiettivi:

In questo studio, abbiamo applicato un metodo automatizzato per classificare i pazienti conAlzheimerPatologiae soggetti MCI e di controllo sano (HC) basati sulle caratteristiche dell'imaging del tensore di diffusione (DTI) nella sostanza bianca superficiale (SWM).

Partecipanti:

A tale scopo i dati DTI sono stati scaricati dalAlzheimerPatologiaIniziativa di neuroimaging (ADNI). Questo metodo utilizzava i dati DTI di 72 soggetti: 24 soggetti con HC, 24 soggetti con MCI e 24 soggetti con AD.

Misurazioni: l'elaborazione DTI è stata eseguita utilizzando il software DSI Studio e tutte le analisi di machine learning sono state eseguite utilizzando il software MATLAB.

Risultati:

Il kernel lineare di SVM è stato il miglior classificatore, con una precisione del 95,8 percento tra iAlzheimerPatologiae HC, seguito dal kernel quadratico di SVM con una precisione dell'83,3 percento tra i gruppi MCI e HC e dal kernel gaussiano di SVM con una precisione dell'83,3 percento tra i gruppi AD e MCI. Conclusioni: Data l'importanza della diagnosi di AD e MCI nonché il ruolo della sostanza bianca superficiale nella diagnosi delle malattie neurodegenerative, in questo studio vengono discusse le caratteristiche dei diversi metodi DTI della SWM, che potrebbero essere uno strumento utile per assistere nella diagnosi di AD e MCI.

Parole chiave: macchina vettoriale di supporto, imaging del tensore di diffusione,Alzheimerpatologia, lieve deterioramento cognitivo, sostanza bianca superficiale

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1. Introduzione

A causa dell'aumento dell'invecchiamento della popolazione, un rilevamento accurato ed efficace diIl morbo di Alzheimer(AD) è diventata una questione importante nella società [1]. Il deterioramento cognitivo lieve (MCI) è una condizione tra il normale declino cognitivo correlato all'invecchiamento e il declino più grave della demenza. Poiché non esiste una cura specifica per l'MCI e vi è un alto rischio di progressione verso la demenza, la diagnosi e la prevenzione della malattia sono molto importanti [2].

La malattia neurodegenerativa colpisce spesso alcune regioni del cervello. La sostanza bianca superficiale (SWM) è una delle regioni che è risultata altamente vulnerabile a molte malattie, secondo il modello di retrogenesi [3, 4]. In questo studio, abbiamo sviluppato un modello di macchina vettoriale di supporto (SVM) che classifica i soggetti HC, MCI e AD in base alle caratteristiche di SWM.

A causa dello sviluppo della tecnologia dei sistemi automatici in vari campi delle scienze mediche, i sistemi di apprendimento automatico aiutano i medici a diagnosticare automaticamente le malattie [5]. SVM, come tecnica di apprendimento automatico supervisionato, è uno strumento molto potente nell'analisi dei big data [1].

Le tecniche di imaging cerebrale sono ampiamente considerate come potenzialmente in grado di diagnosticare malattie cerebrali. Utilizzando queste tecniche, i problemi nel cervello umano possono essere identificati, senza la necessità di neurochirurgia invasiva. Attualmente, diverse tecniche di imaging sicure accettate vengono utilizzate nei centri di ricerca e negli ospedali di tutto il mondo [6]. L'imaging del tensore di diffusione (DTI) è una nuova tecnica di neuroimaging basata sulla risonanza magnetica che consente la valutazione dell'integrità del tratto delle fibre neuronali [7].

La ricostruzione dei dati DTI può essere suddivisa in due categorie: metodi model-free e model-based. I metodi basati su modelli come la ricostruzione DTI presuppongono che la forma della diffusione dell'acqua segua un modello gaussiano 3D, ma non vi è alcuna ipotesi sulla distribuzione nel metodo senza modello come il metodo di ricostruzione diffeomorfica q-space (QSDR). Il metodo QSDR ricostruisce i dati nello spazio del Montreal Neurological Institute (MNI) [8]. Il software DSI Studio (www.dsi-s tudio.labsolver.org) supporta sia i metodi di ricostruzione basati su modelli che quelli senza modello.

Diverse misurazioni sono derivate dal metodo di ricostruzione DTI tra cui diffusività media (MD), anisotropia frazionaria (FA), diffusività assiale (AxD) e diffusività radiale (RD). Le misurazioni basate sulla densità derivate dal metodo di ricostruzione QSDR includono l'anisotropia quantitativa (QA), il valore isotropico (ISO), l'imaging a diffusione limitata (RDI) e così via.

QA è una metrica per quantificare la popolazione di spin in una direzione specifica e risolvere la popolazione di fibre (in particolare fibre incrociate). La scala QA normalizzata (QA) viene calcolata normalizzando il valore QA massimo a uno in modo che il QA possa essere più comparabile tra i soggetti [9].

RDI è un metodo per quantificare la densità di diffusione ristretta rispetto all'intervallo di spostamento della diffusione (ad esempio 10 micron) [10].

La capacità di stimare la direzione principale di diffusione utilizzando il tensore ha anche prodotto la tecnica della trattografia, che è stata applicata per calcolare la matrice di connettività e le misure di rete [11].

Il cervello è rappresentato come una rete complessa costituita da neuroni e regioni cerebrali strutturalmente e funzionalmente correlate. Una rete cerebrale (o grafico) è costituita da nodi (che rappresentano neuroni o regioni cerebrali) collegati da linee (connettività tra regioni cerebrali) [12].

La scienza delle reti può aiutare a ridurre la complessità dell'architettura del cervello analitica e comprendere i modelli di connettività cerebrale e può fornire informazioni sui disturbi clinici [13].

Le misurazioni della rete includono l'assortitività, l'efficienza, il PageRank, il betweenness, la rete del piccolo mondo e così via; sono usati per comprendere meglio la struttura e la funzione del cervello umano come rete [14].

Solo pochi studi hanno utilizzato diversi approcci di analisi come la regione di interesse (ROI), la trattografia e la connettività e la rete sia nella ricostruzione DTI che QSDR. Abbiamo applicato la tecnica SVM basata sulle caratteristiche estratte dalla sostanza bianca superficiale dai metodi di analisi sopra menzionati per il rilevamento binario automatizzato di AD e MCI, AD e HC e MCI e HC.

2. Materiali e metodi

I dati presentati in questo articolo sono estratti da un M.Sc. tesi ed è stato esaminato e approvato dal Comitato Etico della Mashhad University of Medical Sciences (Numero etico: IR.MUMS.MEDICAL.REC.1397.320).

I passi sono come segue:

2.1. Acquisizione dei dati

I dati dei 72 partecipanti dei tre gruppi sono stati scaricati dalAlzheimerPatologiaDatabase dell'iniziativa di neuroimaging (ADNI). I soggetti di questo studio, inclusi i soggetti dei gruppi AD (n ¼ 24), MCI (n ¼ 24) e di controllo (n ¼ 24) sono stati reclutati dal progetto ADNI2.

Un DTI del cervello intero dei soggetti è stato generato dal progetto ADNI2 con i seguenti parametri di scansione: Produttore ¼ GE MEDICAL SYSTEMS; Matrice X ¼ 256.0 pixel; Matrice Y ¼ 256.{5}} pixel; Matrice Z ¼ 2714.0; Dimensione pixel X ¼ 1,4 mm; Dimensione pixel Y ¼ 1,4 mm; PulseSequence ¼ EP/SE; tempo di ripetizione (TR) di 13000 ms, tempo di eco (TE) di 68,3 ms, angolo di ribaltamento di 90, intensità di campo di 3,0, spessore della fetta di 2,7 mm,41 direzioni non collinari con b -valore di 1000 s/mm2 e 5 immagini senza ponderazione di diffusione. Oltre alle immagini sono stati scaricati anche i dati clinici e neuropsicologici dei soggetti.

2.2. Elaborazione DTI

Per ogni dato grezzo, sono stati eseguiti i seguenti passaggi principali per estrarre le caratteristiche delle tecniche DTI nell'SWM (sono mostrate nella Figura 1). Tutti questi processi sono stati eseguiti utilizzando il software DSI Studio (sviluppato da Fang-Cheng Yeh dell'Advanced Biomedical MRI Lab, National Taiwan University Hospital, Taiwan, supportato da Fiber Tractography Lab.

2.2.1. Fase di preelaborazione e ricostruzione

Prima della misurazione del parametro DTI, è stata eseguita la correzione del movimento della testa, delle correnti parassite e dello stripping del cranio. Per lo stripping del cranio e il filtraggio della regione di sfondo, abbiamo utilizzato le maschere fornite da DSI Studio. Quindi, nel passaggio successivo, abbiamo utilizzato due diversi metodi di ricostruzione tra cui l'opzione modello base (DTI) e modello libero (QSDR) in DSI Studio; con due atteggiamenti differenti per elaborare le immagini di diffusione.

2.2.2. Approccio ROI

Dopo la fase di ricostruzione, sono stati ottenuti diversi parametri DTI da ROI, trattografia e connettività e metodi di rete. Il ROI è l'identità per uno scopo particolare, la regione SWM nel presente studio. La maschera (nello spazio MNI) di questa regione è stata ottenuta da uno studio simile di Arash Nazeri et al [15, 16].

Secondo la divisione delle regioni cerebrali nella Terminologia Anatomica 1998 [17] e nella Terminologia Neuroanatomica 2017 (FIPAT. Terminologia Neuroanatomica. FIPAT.library.dal.ca. Federative International Program for Anatomical Terminology, febbraio 2017), abbiamo diviso la regione SWM in 12 regioni anatomiche tra cui lobi frontali, parietali, temporali, occipitali, limbici e insulari (su ciascun lato) dall'Atlante di Talairach [18] (Figura 2). Queste regioni sono state confermate da due radiologi esperti. Infine, abbiamo aggiunto l'atlante SWM delle sottoregioni per un accesso migliore e più semplice agli atlanti del software DSI-Studio. In totale, sono state calcolate 12 regioni SWM e valori medi DTI e QSDR per ciascuna regione.

2.2.3. Approccio trattografico

Al fine di estrarre i parametri della trattografia, gli indici FA e QA sono stati utilizzati per la ricostruzione DTI e QSDR per determinare rispettivamente la soglia di tracciamento della fibra. Inizialmente, sono state posizionate le regioni SWM (come ROI) e la trattografia è stata eseguita separatamente dalle regioni. La trattografia di ciascuna regione SWM è stata eseguita con 100000 semi, generati casualmente nelle posizioni dei subvoxel, e i semi sono stati posizionati in tutte le regioni SWM, con una dimensione del passo di 0 (0,5 voxel a 1,5 voxel di distanza) e un valore di livellamento di 1. Il tracciamento dalla fibra primaria di un punto di semina è stato impostato su snellimento (Eulero) e l'interpolazione della direzione è stata impostata su trilineare. L'intervallo di lunghezza della fibra è stato impostato tra 30 e 300 mm.

2.2.4. Connettività e analisi di rete

Dopo aver eseguito la trattografia, la connettività strutturale tra le regioni SWM del cervello e le misure della rete cerebrale è stata ottenuta mediante il metodo di ricostruzione QSDR. Per fare ciò, è stata utilizzata l'opzione "Matrice di connettività" per estrarre i parametri di connettività e di rete. In modo che dopo aver eseguito una trattografia dell'intero cervello, le misurazioni di interconnessione tra le regioni del SWM sono state valutate in base al conteggio delle connessioni. Inoltre, le informazioni misurate dalla rete (come efficienza, assortitività, interconnessione, ecc.) sono state estratte da diverse regioni SWM.

2.3. Metodi di classificazione

Sono stati inclusi i parametri DTI della ricostruzione e dei parametri misurati da ROI, trattografia, connettività e metodi di rete (ad es. FA, MD, RD, AxD e QA, QA, iso, RDI, valori di rete e una serie di connessioni tra le regioni del cervello). Per ogni gruppo è stato convertito in file CSV il software MATLAB per la classificazione. Le funzionalità estratte da ciascuna consistevano in 504 funzionalità del metodo ROI, 576 funzionalità del metodo trattografia e 702 funzionalità del metodo di connettività e rete. Dopo aver ordinato le caratteristiche, il vettore delle caratteristiche per ciascun soggetto è stato stimato dalle 1782 caratteristiche. Per preparare le matrici delle caratteristiche come input per il modello di classificazione SVM, sono state create matrici intergruppo (HC-AD, HC-MCI e MCI-AD) con etichette specifiche per ciascun gruppo.

Tutte le analisi di machine learning sono state eseguite utilizzando il software MATLAB (R2014a). I passaggi possono essere suddivisi nel seguente diagramma di flusso (come mostrato nella Figura 3).

Dopo l'elaborazione dei dati DTI, l'estrazione di funzionalità e la creazione di vettori di funzionalità, è stata eseguita la selezione delle funzionalità.

2.3.1. Selezione delle funzioni

In questa ricerca di neuroimaging, il numero di caratteristiche per soggetto era molto alto. Quindi, per identificare le caratteristiche (o parametri) più rilevanti per la classificazione, abbiamo utilizzato un metodo basato su un filtro basato sulla correlazione veloce (FCBF), che è un metodo di selezione delle caratteristiche per dati ad alta dimensione [19].

Dopo l'elaborazione DTI, la selezione delle funzioni viene eseguita utilizzando i metodi FCBF e utilizzata in SVM per la classificazione binaria.

2.3.2. Apprendimento e classificazione

Dopo la selezione delle funzionalità, abbiamo eseguito una 5-convalida incrociata interna per i dati di addestramento e applicato l'algoritmo SVM utilizzando la classificazione binaria tra i tre gruppi. La convalida incrociata è una tecnica di convalida del modello utilizzata per garantire la generalizzazione delle prestazioni; è anche un metodo di ricampionamento utilizzato per valutare un modello se abbiamo dati limitati [20]. In totale, abbiamo valutato i kernel lineare, quadratico, cubico e gaussiano (fine, medio, grosso). Grazie ai migliori risultati nei kernel lineari, quadratici e gaussiani e per ridurre la complessità dello studio, abbiamo riportato i risultati di questi tre kernel. Infine, mostriamo la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) e l'area sotto la curva (AUC) per il miglior kernel in ciascuna classificazione (come mostrato nella Figura 4).

2.3.3. Valutazione

Una volta che l'algoritmo SVM è stato addestrato, i risultati tra cui accuratezza, specificità e sensibilità, definiti come segue, vengono utilizzati per valutare le prestazioni della classificazione.

Generalmente in queste equazioni, vero positivo (TP) si riferisce al numero di pazienti previsto correttamente, falso positivo (FP) si riferisce al numero di controlli sani previsto in modo errato come pazienti, vero negativo (TN) si riferisce al numero di controlli sani previsto correttamente , e il falso negativo (FN) si riferisce al numero di pazienti erroneamente previsto come sani [21].

3. Risultato

3.1. Caratteristiche demografiche e cliniche

I dati demografici e i punteggi clinici dei partecipanti sono mostrati nella Tabella 1. Non ci sono state differenze significative (P > 0.05) tra i tre gruppi rispetto all'età e al sesso (vedi Tabella 1). I punteggi dell'esame dello stato mentale minimo (MMSE), della valutazione della demenza clinica globale (CDR) e del questionario sulle attività funzionali (FAQ) erano significativamente diversi tra i tre gruppi. L'analisi statistica delle informazioni di base è stata eseguita utilizzando SPSS 24.

3.2. Le caratteristiche selettive della sostanza bianca superficiale

Il metodo FCBF di selezione delle caratteristiche ha mostrato 8 caratteristiche per la classificazione di MCI e HC, 25 caratteristiche per la classificazione di AD e HC e 17 caratteristiche per la classificazione di AD e MCI (Tabella 2). La figura 5 mostra il numero di caratteristiche selettive dei diversi metodi di DTI.

3.3. La prestazione di classificazione

L'accuratezza media, la sensibilità e la specificità sono state riportate come risultati di questo studio. Il kernel lineare di SVM è stato il miglior classificatore, con una precisione del 95,8 percento, una sensibilità del 95,8 percento e una specificità del 95,8 percento tra i gruppi AD e HC, seguito dal kernel quadratico di SVM con una precisione dell'83,3 percento, una sensibilità del 94,4 percento e una specificità del 76,6 percento tra i gruppi MCI e HC e il kernel gaussiano di SVM con una precisione dell'83,3 percento, una sensibilità dell'80,7 percento e una specificità del 86,3 percento tra i gruppi AD e MCI) come mostrato nella Tabella 1). La Figura 6 mostra il confronto tra i tre kernel e trova il miglior kernel in qualsiasi classificazione di coppia (vedi Tabella 3).

4. Discussione

Esistono vari metodi per analizzare i dati DTI e ogni metodo ha i suoi punti di forza e di debolezza. In questo studio, abbiamo utilizzato tre metodi, vale a dire ROI, trattografia, connettività e analisi di rete, per ottenere le caratteristiche della sostanza bianca superficiale [22].

La sostanza bianca superficiale è una delle regioni che è risultata altamente vulnerabile a molte malattie, secondo il modello di retrogenesi [23]. Per questo motivo, quest'area è stata studiata in questo studio.

Sono stati condotti diversi studi per differenziare tra individui con AD e MCI e individui sani e molti ricercatori sono interessati a trovare metodi per separare questi tre gruppi. Nel presente studio, abbiamo applicato un metodo automatizzato per classificare i soggetti con AD e MCI e i soggetti HC in base alle caratteristiche DTI nel SWM.

È importante notare che l'architettura in fibra dell'SWM (contenente più popolazioni di fibre chiamate "fibre incrociate") mostra un ordine più complesso rispetto alla sostanza bianca profonda (Figura 7). Per questo motivo, sembra necessario utilizzare la tecnica di ricostruzione QSDR, perché i metodi model-free sono più accurati nei voxel contenenti popolazioni multiple di fibre rispetto ai metodi model-based [24]. A questo scopo, abbiamo utilizzato la tecnica QSDR insieme alla tecnica di ricostruzione DTI.

A causa dello sviluppo di sistemi intelligenti in diverse scienze, è stato sviluppato un sistema di apprendimento automatico per la classificazione delle coppie tra i tre gruppi. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che utilizza una macchina vettoriale di supporto per identificare le caratteristiche delle tecniche DTI nel SWM.

I nostri risultati dal controllo rispetto alla classificazione MCI hanno mostrato che il kernel quadratico era il miglior kernel per questa classificazione, con una precisione dell'83,3 percento. La discriminazione tra pazienti con AD e controlli anziani ha mostrato un'accuratezza del 95,8% da parte del kernel lineare. I parametri di connettività hanno mostrato grande importanza nelle funzionalità selezionate. Un esempio di queste connessioni è mostrato nella Figura 8.

In generale, l'indagine sulle caratteristiche della rete cerebrale può fornire ai ricercatori informazioni sulla maggior parte delle malattie neurodegenerative, tra cui AD e MCI. Recentemente, lo studio delle proprietà della rete nella malattia di Alzheimer ha attirato l'attenzione di diversi ricercatori. Tra questi ricercatori ci sono Daianu et al. [25], Seo et al. [26], Jalili et al. [27], Sheng et al. [28] e Sulaiman et al. [29]. Credono che l'analisi della connettività della rete cerebrale fornisca una comprensione significativa di come i percorsi neurali si rompono nella malattia di Alzheimer. Ad esempio, come riportato nello studio di Yongxia Zhou et al., la caratteristica della rete del piccolo mondo nella corteccia cerebrale è stata in grado di distinguere tra malati di Alzheimer e pazienti con MCI. In questo studio, la rete del piccolo mondo, come una delle caratteristiche selettive nella sostanza bianca superficiale, ha mostrato la capacità di differenziare l'AD dall'MCI e potrebbe essere utilizzata per spiegare il declino della memoria e delle funzioni cognitive, coerentemente con

i risultati di studi precedenti secondo cui la perdita delle caratteristiche della rete del piccolo mondo è alterata nei pazienti con AD [30, 31, 32].

Inoltre, la misurazione del PageRank può evidenziare le regioni del cervello con un numero maggiore di collegamenti esterni [33]. Nel nostro studio, il PageRank nelle regioni frontale e parietale era una delle principali caratteristiche identificate per la diagnosi di AD e potrebbe svolgere un ruolo più importante nel cervello.

Uno dei risultati più importanti dello studio è la lunghezza e il numero dei tratti del lobo parietale sinistro nella separazione dell'AD dall'MCI. Lo studio di Desikan et al. ha menzionato l'importanza della lesione del lobo parietale come predittore della progressione da MCI a AD [34]. I risultati trattografici di questo studio possono confermare la conclusione dello studio precedente nella regione SWM. Poiché gli MCI hanno un rischio maggiore di sviluppare AD rispetto ai controlli, l'esame del lobo parietale può essere un indicatore utile.

Inoltre, aggiungendo ai risultati della trattografia nel confronto tra AD e MCI, è stata osservata l'interruzione della connettività tra i lobi temporali e parietali e anche i lobi limbico e occipitale negli AD. In altre parole, le connessioni delle fibre a corto raggio nel temporoparietale possono essere un risultato essenziale nella separazione di queste due malattie. Il temporoparietale svolge un ruolo vitale nelle funzioni neurali umane di alto livello [35] che possono essere danneggiate nella malattia di Alzheimer. Desikan et al. ha esaminato l'atrofia di questa regione in AD [34]. I risultati di questo studio con una nuova tecnica e utilizzando le caratteristiche del metodo DTI possono essere efficaci nel separare MCI da AD. Uno studio di risonanza magnetica funzionale (fMRI) ha mostrato che l'insula è la regione chiave delle reti del cervello umano e la regione più vulnerabile dell'AD [36]; il presente studio può confermare questi risultati nella sostanza bianca superficiale perché le caratteristiche dell'insula come connettività, iso, Tzz e Txy sono tra le caratteristiche principali e selezionate dei pazienti di Alzheimer.

La maggior parte degli studi ha riportato che i valori DTI cambiano tra i gruppi AD e MCI. L'accuratezza della classificazione in questo studio tra AD e MCI era dell'83,3% dal kernel gaussiano, che era il miglior kernel per questa classificazione.

Come suggerimento per la ricerca futura, sarà interessante includere altre modalità e biomarcatori nello studio multimodale come fMRI ed elettroencefalogramma (EEG), tomografia a emissione di positroni (PET) e dati sulle proteine ​​del liquido cerebrospinale con dati DTI e può anche essere uno dei i nostri obiettivi futuri.

5. conclusione

In conclusione, abbiamo eseguito un metodo per discriminare automaticamente tra pazienti con AD e MCI e controlli sani. In questo studio, abbiamo dimostrato che AD o MCI potrebbero essere distinti da HC utilizzando le caratteristiche della regione SWM tramite DTI. Pertanto, le caratteristiche ottenute dal ROI, dalla trattografia e dai metodi di connettività e di rete potrebbero aiutare nella diagnosi di AD e MCI. Infine, questo studio fornisce uno sfondo per valutare gli altri metodi di classificazione automatizzata in queste regioni.

5.1. Limitazioni

La dimensione del campione nell'apprendimento automatico è un fattore cruciale che influisce sulle prestazioni del modello. Il limite dello studio è la piccola dimensione del campione dei soggetti inclusi.

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