Fattori di crescita dei fibroblasti: un meccanismo di controllo dell'invecchiamento cutaneo Parte 2

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Fattori di crescita e invecchiamento cutaneo

La ricerca di nuovi composti per prevenire o mitigare il processo di invecchiamento è diventata una priorità nello sviluppo di nuovi asset cosmetici, che hanno già una gamma di opzioni in uso, come antiossidanti, retinoidi e alfa-idrossiacidi, anti-metalloproteinasi di silicio e an-ti-glicani [26,27].

Rozman e Bolta [28] e Fitzpatrick e Rostan [29] hanno scoperto che l'applicazione topica dei fattori di crescita ha determinato un miglioramento del fotoinvecchiamento correlato alla formazione di nuovo collagene, ispessimento epidermico e un migliore aspetto clinico della pelle con una visibile riduzione delle rughe. Pertanto, la classe dei fattori di crescita ha suscitato l'interesse dei produttori di cosmeceutici come promettente agente antietà, grazie a studi che ne hanno valutato il ruolo riparativo nelle ferite cutanee attraverso un'azione sulla rigenerazione dei tessuti, che hanno dimostrato risultati cosmetici positivi contro il fotoinvecchiamento cutaneo [30] , diventando una classe ampiamente studiata nell'ultimo decennio come agente antietà della pelle.

I fattori di crescita sono proteine ​​regolatrici che mediano importanti vie di segnalazione e agiscono sui processi di rigenerazione e riparazione cellulare[30].stelo di cistancheAgiscono a livello della membrana cellulare, attivando una cascata biochimica che favorisce la trascrizione delle chinasi ciclina-dipendenti nel nucleo cellulare, le principali molecole intracellulari che controllano il processo di divisione cellulare.

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I fattori di crescita agiscono principalmente attraverso il legame ai recettori della tirosin-chinasi (Fig.1), che porta all'autofosforilazione del recettore e alla fosforilazione posteriore dei residui di serina, treonina e tirosina di specifiche proteine ​​bersaglio come Raf-1, MAPK/Erk chinasi (MEK) e chinasi intracellulare regolata dal segnale-1(ERK)[13]. Questi enzimi avviano cascate di segnalazione in cui ciascuna chinasi attiva quella successiva per fosforilazione, inducendo mitosi e divisione cellulare e provocando alterazioni nelle funzioni cellulari [31].

Le proteine ​​Raf-1, MEK ed ERK appartengono a tre famiglie con nomenclature diverse. ERK è un membro della famiglia MAPK (proteina chinasi attivata dal mitogeno); MEK (chinasi regolata dal segnale extracellulare) fa parte della famiglia MAPKK (proteina chinasi attivata dal mitogeno) che fosforila e attiva ERK-MAPK. Raf-1 appartiene alla famiglia della fosforilasi MAPKKK (proteina chinasi chinasi chinasi attivata dal mitogeno) e attiva MEK-MAPKK [32].

Pertanto, stimolando la proliferazione di cellule come fibroblasti e cheratinociti, i fattori di crescita svolgono un ruolo importante nel processo di riparazione cutanea, inducendo la riepitelizzazione attraverso la sostituzione delle strutture disorganizzate di collagene ed elastina e il riposizionamento della matrice extracellulare nella pelle invecchiata.

L'uso dei fattori di crescita è una nuova strategia antietà per ringiovanire e invertire i segni della pelle fotoinvecchiata.cistanche tubulosa benefici ed effetti collateraliComprendere il ruolo dei fattori di crescita nella guarigione delle ferite può predire il loro ruolo nel rimodellamento dell'infrastruttura cutanea e nel ringiovanimento della pelle [33].

Fig.1. Gli FGF si legano agli FGFR, inducendo la dimerizzazione del recettore, l'attivazione della chinasi e il trasferimento dei residui di tirosina da FGFR. Questo, a sua volta, porta all'adattamento di proteine ​​adattatrici e alla conseguente attivazione di vie di segnalazione a valle. Il substrato FGFR2 attivato (FRS2) recluta e attiva le vie RAS-RAF-MAPK e PI3K-AKT coinvolte rispettivamente nella proliferazione cellulare e nell'attività antiapoptotica.estratto di cistanche tubulosaL'attivazione della PKC e il rilascio intracellulare di Ca2* sono indotti dal reclutamento e dalla fosforilazione di PLCy, eventi che regolano la motilità cellulare.

Cistanche ha una funzione antietà

FGF nel controllo dell'invecchiamento cutaneo

I membri della famiglia FGF aumentano la proliferazione e l'attivazione dei fibroblasti stimolando l'accumulo di collagene e stimolando la divisione cellulare endoteliale. Pertanto, gli FGF stimolano l'angiogenesi, svolgendo un'importante funzione nel processo di riparazione cellulare [6,13].

Gli FGF comprendono un gruppo crescente di mitogeni polipeptidici strutturalmente correlati, che comprende 23 diversi membri. Oltre all'FGF acido precedentemente scoperto (aFGF, FGF-1) e all'FGF basico(bFGF, FGF-2) ,la famiglia include anche prodotti int-2(FGF-3).proto-oncogene (FGF-4),FGF-5 e FGF-6 come fattore di crescita dei cheratinociti (KGF, FGF-7), fattore di crescita indotto da androgeni (AIGF, FGF-8), GAF(FGF-9) e FGF-10, tra gli altri [34].

Con il processo di invecchiamento, i fibroblasti hanno la loro attività diminuita e di conseguenza anche la sintesi e l'attività di proteine ​​che garantiscono elasticità e resistenza come elastina e collagene. Così, nella pelle invecchiata, si ha una minore produzione di collagene da parte dei fibroblasti e una maggiore azione degli enzimi che la degradano.recensioni di cistanche tubulosaQuesta mancanza di equilibrio accelera il processo di invecchiamento [12,25].

FGF è una famiglia che presenta diverse forme, due delle quali si distinguono nel processo di segnalazione cellulare correlato all'invecchiamento: fattore di crescita dell'acido fibroblastico (FGF) e fattore di crescita fibroblastico di base (FGF), che influenzano il reclutamento, l'attivazione, la mitogenesi, la migrazione, e differenziazione di vari tipi cellulari. FGF e FGFb sono secreti da più tipi cellulari, come mastociti, cellule endoteliali, macrofagi e fibroblasti [35,36].

La maggior parte degli FGF ha uno spettro mitogeno molto ampio e svolge varie attività come stimolare la proliferazione di una varietà di cellule mesodermiche, ectodermiche ed end-dodder e agire come fattori neurotrofici e angiogenici in vivo[37]. Uno studio di Werner[34] ha dimostrato che FGFa e FGFb stimolano l'origine meso, endo ed ectodermica dei fibroblasti, nonché la proliferazione e la differenziazione cellulare attraverso la loro azione mitogenica.

I recettori FGF sono tirosin-chinasi transmembrana con due o tre domini simili alle immunoglobuline e una regione altamente acida nella porzione extracellulare. Gli FGF si legano ai recettori della tirosin-chinasi causandone la dimerizzazione e dando inizio alla cascata di trasduzione del segnale intracellulare [38].cistanche Regno UnitoDiversi membri della famiglia FGF possono legarsi ai quattro diversi recettori FGF noti (FGFR1-FGFR4) con diverse affinità e possono agire in modo complementare, determinando diversi fenomeni biologici come lo sviluppo [39], la differenziazione, migrazione, sopravvivenza, divisione e proliferazione cellulare [40] e guarigione delle ferite [41].

Sebbene le funzioni degli FGF siano ben caratterizzate, i loro meccanismi d'azione non sono ancora del tutto chiari. È noto che coinvolge vie di segnalazione inter- ed extracellulare che possono essere correlate alle vie delle chinasi RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y o STAT. Pertanto, la segnalazione cellulare FGF implica interazioni con molteplici vie di segnalazione cellulare e complessi meccanismi di feedback[42].

Il fosfatidilinositolo{0}}chinasi/serina-treonina chinasi (PI3K-AKT) sono enzimi che agiscono in diversi stadi della trasduzione del segnale intracellulare. La trasduzione del segnale mediata da PI3K/Akt può essere iniziata interagendo con le tirosin-chinasi del recettore o legandosi con la piccola proteina G, Ras[43]. In questo modo, presentano una funzione nella regolazione della proliferazione, migrazione, sopravvivenza e metabolismo cellulare , così come nell'espressione genica, nel flusso di calcio, nella risposta infiammatoria e nei riarrangiamenti del citoscheletro [44].

La fosfolipasi C- (PLC-y) è un'isoforma della famiglia dei PLC e la sua attivazione porta alla formazione di due prodotti: inositolo 1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo (DAG). Il primo induce variazioni nella concentrazione di Ca2 plus libero citosolico (Ca2 plus ). è importante per la risposta di agenti come il fattore di crescita, poiché è responsabile dell'attivazione delle isoforme della protein chinasi C; la formazione di inositolo a sua volta è correlata all'aumento transitorio del Ca2 plus libero intracellulare [45]. Il primo provoca un aumento transitorio del Ca2 plus libero intracellulare, mentre il secondo funge da attivatore diretto di diverse isoforme della protein chinasi C ed è quindi importante per la risposta di agenti come i fattori di crescita.

La famiglia dei fattori di trascrizione dei trasduttori di segnale e degli attivatori di trascrizione (STAT) è correlata a varie vie di segnalazione delle citochine, in particolare quelle che attivano il recettore di membrana gp130. Attraverso la via di segnalazione JAK-STAT (Janus-family tirosin chinasi/trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione), molte citochine e fattori di crescita esercitano i loro effetti biologici. Gli STAT formano omo ed eterodimeri quando fosforilati, il che consente il loro passaggio nel nucleo, dove possono regolare la trascrizione genica [46].

Le formulazioni farmaceutiche contenenti fattori di crescita come l'FGF sono quindi diventate un'opzione dermocosmetica per i prodotti antietà, poiché i livelli dei fattori di crescita diminuiscono con l'avanzare dell'età e questi, a loro volta, hanno funzioni importanti nella riparazione della matrice extracellulare [4,13,20].

FGF legati al processo di invecchiamento

Fattore di crescita fibroblastico acido (FGF-1, FGFa)L'attivazione degli FGF promuove effetti che aiutano nel processo di ritardo dell'invecchiamento. L'attivazione di FGF-1 migliora l'elasticità della pelle e induce la sintesi di collagene ed elastina[4,13,47]. Xie et al.[48] hanno applicato ulcere di FGFatorat e hanno osservato la proliferazione e la migrazione delle cellule epiteliali e l'aumento dei fibroblasti.

FGF-1 appartiene a una vasta famiglia di fattori di crescita che si legano ai recettori transmembrana con un dominio tirosin-chinasi citoplasmatico. L'FGF-1 è un potente mitogeno coinvolto nella stimolazione della sintesi e della proliferazione del DNA da un'ampia varietà di tipi cellulari, inclusi mastociti, cellule endoteliali, macrofagi e fibroblasti. Svolge ruoli importanti in vari stadi di sviluppo e morfogenesi, nonché nell'angiogenesi e nei processi di guarigione delle ferite [24]. Pertanto, grazie alle sue funzioni mitogeniche, l'FGF-1 è diventato un potenziale ingrediente attivo con un'ampia gamma di usi in cosmetologia diretti a vari processi di rigenerazione cutanea, stimolando le cellule meso, endo ed ectodermiche, inclusi i fibroblasti, cheratinociti, macrofagi e cellule endoteliali.

Uno studio ha studiato l'impatto dell'FGF-1 sulle cellule della pelle e ha valutato le proprietà antietà di un FGF geneticamente modificato-1 per migliorarne la stabilità e la resistenza alla degradazione della proteasi (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) come agente attivo nei cosmetici [33]. I risultati hanno mostrato che l'FGF-1 ha un forte effetto sulla proliferazione cellulare di cheratinociti e fibroblasti, che è stato confermato da tutti i test (in vitro, ex vivo e in vivo) con il Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, suggerendo un elevato potenziale per l'uso di questa proteina nei prodotti antietà per la pelle e nella guarigione delle ferite.

Gli effetti positivi sono stati ottenuti anche nello studio di Ha e colleghi [49], che hanno stabilito un sistema di espressione scalabile per il transitorio di utilizzo di aFGF(RH-FGF1) umano ricombinante e un'espressione vettoriale del replicone del DNA in Nicotiana benthamiana. Lo studio ha valutato l'effetto dei fattori di crescita sul fotoinvecchiamento cutaneo indotto dai raggi UVB. I risultati di questo studio hanno mostrato che rh-FGF1 non solo aumentava la vitalità cellulare ma anche la proliferazione cellulare. Il trattamento ha anche dimostrato di avere un significativo effetto protettivo contro la citotossicità indotta da UVB, oltre a recuperare la quantità di procollagene persa dalla radiazione. Pertanto, rh-FGF1 ha dimostrato di essere altamente benefico per la prevenzione degli effetti ossidativi indotti dai raggi UVB sulle cellule della pelle, possedendo il potenziale come agente cosmetico e terapeutico che può essere applicato per prevenire il fotoinvecchiamento.

Fattore di crescita fibroblastico di base(FGF-2,bFGF)L'FGF di base(FGF-2) riduce e previene le rughe d'espressione e le rughe attraverso l'attivazione di nuove cellule della pelle e stimola la proliferazione delle cellule del mesoderma, dell'ectoderma, e di origine endodermica, principalmente fibroblasti e cheratinociti. Tutto ciò suggerisce che l'FGF-2 può essere importante nella modulazione di processi normali come l'angiogenesi, la guarigione delle ferite e la riparazione dei tessuti, nonché nell'azione anti-invecchiamento[4,13,47]. Per sviluppare le sue azioni, l'FGF-2 si lega ai recettori della tirosin-chinasi ad alta affinità, la cui attivazione porta all'autofosforilazione del recettore e alla fosforilazione di altri substrati, che possono stimolare attività cellulari come la proliferazione, la motilità e la differenziazione [50].

Al fine di proteggere l'FGF-2 dalla proteolisi termica nella pelle invecchiata e preservarne gli effetti benefici sulla proliferazione dei fibroblasti, uno studio ha valutato l'attività dell'estratto di semi di Hibiscus Abelmoschus come ingrediente protettivo [51]. I risultati hanno dimostrato che l'estratto esibiva un'attività protettiva dose-dipendente di FGF-2, che consentiva la stimolazione del turnover cellulare attraverso questo fattore. In questo stesso studio, Rival et al.[51] hanno valutato in 60 volontari umani sani le proprietà antietà dell'estratto, in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo. Sono stati dimostrati miglioramenti significativi di rughe, consistenza, elasticità e densità della pelle, almeno in parte, grazie alle proprietà simili all'eparan solfato di questa pianta e alla protezione dell'FGF-2 dalla degradazione termica. In conclusione, l'estratto di semi di H. Abelmoschus ha rivelato un'attività antietà proteggendo il contenuto di FGF-2 presente nella pelle umana, in modo che possa mantenere le sue numerose funzioni a favore del ringiovanimento della pelle.

Negli ultimi anni, i fattori di crescita topici e iniettabili sono emersi come modalità terapeutiche intriganti che possono essere sfruttate per scopi estetici e medici. Un gruppo di ricercatori, che ha anche studiato gli FGF, mirava a valutare un metodo in vivo per il ringiovanimento della pelle dell'invecchiamento attraverso l'iniezione diretta di FGF intradermico-2[52]. Sono stati osservati i seguenti effetti di ringiovanimento: miglioramento della levigatezza della pelle, atrofia dello spessore della pelle e miglioramento della viscoelasticità. I cambiamenti nella viscoelasticità prima e dopo il trattamento erano paragonabili a una differenza di età di oltre 20 anni.

Fattore di crescita dei cheratinociti (FGF-7, KGF)

Sono già stati sviluppati alcuni prodotti antietà contenenti fattori di crescita. Un esempio è il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF), che è un membro della famiglia FGF. Mentre la maggior parte degli FGF influenza la proliferazione e/o la differenziazione di vari tipi cellulari, il KGF sembra agire specificamente sulle cellule epiteliali [34].

Uno studio mirava a studiare l'efficacia, la tolleranza e l'uso di un prodotto contenente cicloartenolo (un estratto purificato), peptidi antiossidanti e alte concentrazioni di tre fattori di crescita: fattore di crescita trasformante-beta 1, fattore di crescita epidermico e KGF. Attraverso l'osservazione dei segni visibili nelle fotografie è stata valutata la capacità di ridurre i segni visibili dell'invecchiamento, comprese le linee sottili e le rughe, la consistenza, la dimensione dei pori, l'elasticità, il rossore, l'idratazione e la qualità complessiva della pelle. I risultati hanno mostrato che diciotto dei venti soggetti hanno sperimentato un miglioramento significativo dopo solo 2 settimane di utilizzo per tutte le categorie misurate e il 100% dei soggetti dello studio ha notato un miglioramento in almeno 3 o più delle 8 categorie valutate, concludendo che il prodotto è efficace per le persone che cercano un miglioramento significativo dell'aspetto della pelle invecchiata [53].

FGF e applicazione cosmetica

Secondo le evidenze citate sulla prevenzione dell'invecchiamento cutaneo indotto da fattori di crescita, sono stati identificati prodotti farmacologici contenenti diversi tipi di FGF e sono elencati nella Tabella 1.

Conclusione

L'uso dei fattori di crescita si sta affermando nel mercato cosmetico come nuova opzione terapeutica per prevenire e controllare il processo di invecchiamento, grazie alle sue azioni a livello cellulare

processo di differenziazione. L'FGF gioca un ruolo rilevante nella terapia anti-età perché è correlato all'induzione della sintesi di collagene ed elastina responsabili dell'elasticità e della resistenza cutanea, caratteristiche che con l'invecchiamento della pelle, sia intrinseche che estrinseche, diminuiscono. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere appieno i meccanismi di azione dei fattori di crescita, in particolare l'FGF. Una migliore comprensione del funzionamento di queste sostanze consentirebbe lo sviluppo di prodotti farmacologici più efficaci e sicuri con finalità estetiche.

Questo articolo è tratto da Darízy Flávia Silva, PhD Institute of Health Sciences, Department of Bioregulation Federal University of Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brasile) E-Mail darizy.silva@ufba.br