Alla ricerca della pillola di Ponce De Leon: sfide nello screening delle molecole antietà Ⅱ

Altri potenziali farmaci antietà candidati

Negli ultimi decenni, numerosi composti con pro-healthspane - sono stati identificati effetti sulla longevità. A causa dei limiti di spazio, limitiamo la nostra discussione ad alcune piccole molecole chiave chehanno mostrato effetti benefici, dai modelli di invertebrati ai topi(figura 2). La spermidina è un membro della famiglia delle poliammine, coinvolta innumerosi processi cellulari critici tra cui la stabilità del DNA,trascrizione, traduzione, apoptosi, proliferazione cellulare e cellulacrescita179. In più organi, i livelli di poliammine sono statisegnalato per diminuire con l'età 180.181. Anzi, uno studio di Pucciarelliet al. suggerito che il mantenimento di alti livelli di spermidina durantel'invecchiamento potrebbe favorire la longevità182. Somministrazione di esogenila spermidina ha prolungato la durata di vita di lieviti, mosche, vermi ecellule mononucleari del sangue periferico umano in coltura183. Spermidinariduce anche il declino correlato all'età delle prestazioni locomotoriemosche184. Inoltre, è stato riportato che una dieta ricca di poliammineridotta patologia legata all'età e aumento della durata della vita in Jcl: ICRtopi maschi185. Al contrario, l'esaurimento della spermidina endogena da parte dila manipolazione genetica del percorso della poliammina accorcia la durata della vitanel lievito183e topi186. L'integrazione di spermidina riduce i livellidel danno ossidativo correlato all'età nei topi183e aumenta ancheresistenza allo stress nel lievito183e mosche187. Gli effetti benefici dila spermidina è mediata principalmente tramite l'induzione dell'autofagia183,187, consentendo il degrado regolato e il riciclaggio di disfunzionalicomponenti cellulari188. L'autofagia difettosa ha impedito l'insorgenza dibenefici associati alla supplementazione di spermidina

L'aspirina, un derivato dell'acido salicilico, è il prototipo del ciclooxinibitore dell'ygenasi e agente antinfiammatorio non steroideo189. L'aspirina è un farmaco versatile, con antitrombotico e antiossidanteproprietà190,191. In effetti, l'uso cronico di aspirina negli esseri umani riduce ilrischio di mortalità per una varietà di malattie associate all'età, tra cuiaterosclerosi, diabete e una varietà di tumori192–196. Aspirinaè stato segnalato che l'uso è associato ad un aumento della sopravvivenza inestrema vecchiaia negli esseri umani197. In un recente studio di Ayyadevaraet al., l'aspirina ha dimostrato di sovraregolare l'espressione dei geni antiossidanti(superossido dismutasi, catalasi e glutatione-S-transferasi),con conseguente attenuazione dei livelli endogeni di ROS ed estensione diC. elegansdurata198. Un altro studio ha dimostrato che il trattamento con aspirinaporta all'estensione della durata della vita nel cricketA. domestico96. Negli studidall'ITP, il trattamento con aspirina (21 mg/kg di dieta) ha portato ad un aumento delladurata media della vita dei topi maschi, ma non vi è stato alcun effetto nelle femmine199.

L'acido nordihydroguaiaretic (NDGA), noto anche come masoprocol, èun catecolo naturale, con proprietà antiossidanti, antivirali, antineoplastichee attività antinfiammatorie200. È stato segnalato aessere un potente antagonista della citochina infiammatoria TNF . Dieteticola somministrazione di NDGA ha ritardato il deterioramento motorio in un topomodello di sclerosi laterale amiotrofica e significativamente estesodurata201. Coerentemente, l'ITP ha riferito che NDGA (2500 mg/kgdieta) ha aumentato la durata della vita dei topi maschi UM-HET3199,202. Durataestensione da NDGA non è stata osservata nei topi femmina, anche adose che ha prodotto livelli ematici equivalenti a quelli dei maschi202. Unopossibile spiegazione per questa discrepanza sessuale potrebbe essere quella maschilei controlli in questo studio hanno mostrato una durata piuttosto breve a due dii tre siti di test ITP 202. Saranno necessari ulteriori studi peraffrontare completamente questo problema.

Echinacosideè un inibitore di -glucosidasi, enzimi intestinali checonvertire i carboidrati complessi in zuccheri semplici per facilitare la loroassorbimento203. Echinacoside trattamentoquindi altera la digestione dei carboidratie inibisce il normale aumento del glucosio postprandiale203. L'ITPtrovato che la somministrazione di Echinacoside (1000 mg/kg di dieta) induceva aaumento significativo della durata media e massima della vita in entrambi i sessi,anche se l'impatto è stato molto più pronunciato nei maschi202. Echinacosideil trattamento ha aumentato la durata media della vita maschile del 22%.(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, l'estensione massima della durata della vita nei maschi e nelle femmine era dell'11%.(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Topi trattati con echinacosideha avuto un aumento significativo dei livelli di fattore di crescita dei fibroblasti sierici21 (FGF21) e anche una lieve riduzione dei livelli di IGF1202. FGF21svolge ruoli importanti nelregolazione del glucosio, lipidico, Eenergiaomeostasi204. Topi transgenici con secrezione costitutiva di FGF21ha mostrato un aumento della durata media e massima della vita, probabilmenteche si verificano tramite IIS ridotto.

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17- -estradiolo è un estrogeno non femminilizzante, con legame ridottoaffinità per i recettori degli estrogeni202. Inibisce l'attività delenzima 5 -reduttasi, responsabile della riduzione ditestosterone al più potente androgenodiidrotestosterone207, che ha unmaggiore affinità per il recettore degli androgeni rispetto atestosterone208. 17- È stato riportato che l'-estradiolo è neuroprotettivo nei confronti diischemia cerebrale, morbo di Parkinson e cerebrovascolaremalattia209–211. Recentemente, è stato dimostrato che diminuisce il metabolismoe compromissione infiammatoria nei vecchi topi maschi mediante riduzionel'apporto calorico e l'alterazione della percezione dei nutrienti e delle vie infiammatorienei tessuti adiposi bianchi viscerali, senza indurre femminilizzazionezione212. Negli studi ITP, somministrazione di 17- -estradiolo (4,8 mg/kgdieta) a partire dai 10 mesi di età ha aumentato la durata media della vita maschile di12 percento, senza effetti significativi sulla durata massima della vita o effetti sudurata della vita femminile202. Simile a NDGA, la durata relativamente breve dii controlli maschili potrebbero contribuire a questa apparente discrepanza sessuale202, e ulteriori studi sulla longevità sono giustificati usando questo farmaco.

-recettore adrenergico ( -AR) gli antagonisti si legano a -AR ( 1, 2, e 3-AR) e bloccano l'azione delle catecolamine endogeneepinefrina e norepinefrina. Aumento dell'attività di -AR possonoaccelerare lo sviluppo di patologie legate all'età e aumentaremortalità nei topi geneticamente modificati213–218. Coerentemente, cronicoamministrazione di -AR agonisti porta ad un aumento della mortalità emorbilità219. Negli esseri umani, l'aumento della produzione di 2-AR dovuto avarianti genetiche specifiche è associata a una durata di vita ridotta220. Al contrario, la somministrazione dietetica di -AR bloccanti metoprololo(1.1 g/kg nella dieta) e nebivololo (0.27 g/kg nella dieta) sono aumentatila durata mediana dei topi maschi C3B6F1 del 10% (p=0.016) e6,4 percento (p =0.023), rispettivamente, senza influire sull'assunzione di cibo outilizzazione221. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sul massimaledurata. Coerentemente, trattamento con metoprololo (dieta 5 mg/mL)e nebivololo (dieta 100 ug/mL) ha esteso la durata media della vita diDrosofiladel 23% (pagMinore o uguale a0.0001) e 15 percento (pMinore o uguale a0.001), rispettivamente,senza impatto sull'assunzione di cibo o sulla locomozione221. Simile a - ARbloccanti, un 1-AR antagonista, doxazosin mesilato, che inibisceil legame della noradrenalina a 1-AR sulla membrana vascolarecellule muscolari lisce, si estendeC. elegansdurata della vita del 15%.222. Dato che alcuni di questi agenti vengono regolarmente somministrati cliniin quanto gli antipertensivi e i loro profili di sicurezza sono ben caratterizzati, possono giustificare un'ulteriore valutazione negli esseri umani in particolareper i loro potenziali effetti anti-invecchiamento.

Antiossidanti, composti che conferiscono resistenza allo stress ossidativo,in alcuni casi si sono anche dimostrati efficaci nell'aumentare la durata della vita,soprattutto negli organismi inferiori. Integrazione alimentare con ilil precursore del glutatione N-acetilcisteina (NAC) ha aumentato la resistenzaallo stress ossidativo, allo stress termico e all'irradiazione UV e in modo significativoha esteso sia la durata media che quella massima diC. elegans223 ED. melanogaster224. Inoltre, il trattamento con EUK-134 eEUK-8, mimetici catalitici sintetici di piccole molecole del superossidodismutasi (SOD) e catalasi, è stata segnalata un'estensioneC. elegansdurata225; tuttavia, come discusso da Gems e Doonan, altrogruppi non hanno osservato questo effetto226. Trattamento di un gruppo mistodi topi maschi e femmine C57BL/6 con un altro mimetico SOD,carbossifullerene (C3, a 10 mg/kg/giorno), ridotto associato all'etàstress ossidativo e produzione di superossido mitocondriale edurata media della vita moderatamente estesa227. Coerentemente, somministrazione oraledi carbossifullerene (C60; 4 mg/kg/giorno) disciolto in olio di olivaai ratti Wistar maschi porta ad un aumento del 90% della durata media della vita comerispetto ai controlli trattati con acqua228. Allo stesso modo, alcuni altri studihanno dimostrato la capacità degli antiossidanti di prolungare la durata della vita in piùorganismi.

Al contrario, ci sono molti rapporti che non supportano l'ideache l'integrazione alimentare con antiossidanti può aumentare ladurata della vita di animali o esseri umani sani come regola generale. Dieteticointegrazione con vitamina E ( -tocoferolo) o vitamina C(acido ascorbico) ha ridotto significativamente la durata della vita della coda cortaarvicole di campo231. Allo stesso modo, il trattamento dei topi maschi con un nutraceutiLa miscela calorica arricchita di antiossidanti era inefficace nell'estensionedurata232. Inoltre, come descritto in una recente recensione di Bjelakovicet al., revisione sistematica e meta-analisi di un gran numero distudi clinici randomizzati che valutano gli effetti dell'integrazione alimentarecon vari antiossidanti ( -carotene, vitamina A,vitamina C, vitamina E e selenio) nell'uomo non ne ha rivelato alcunobeneficio complessivo; anzi, in alcuni casi, c'erano prove peraumento della mortalità che si verifica in risposta a questi agenti233. Delpossono derivare gli effetti eterici della supplementazione di antiossidantisoppressione inappropriata delle normali funzioni di segnalazione ROSgiocano nelle cellule, comprese le popolazioni cellulari cruciali come le cellule staminalicellule234.

Delezione selettiva di cellule senescenti da farmaci senolitici

La senescenza cellulare si riferisce all'arresto permanente della crescita cellulare,che può essere indotto da più fattori di stress, inclusi quelli serialipassaggio, logoramento dei telomeri, stimoli mitotici inappropriati einsulto genotossico235. Si ritiene che la senescenza svolga un ruolo importanteruolo nella soppressione tumorale nei mammiferi236,237. Tuttavia, senescentele cellule sviluppano un fenotipo secretorio alterato (chiamato SASP)caratterizzato dal rilascio di fattori come proteasi, crescitafattori, interleuchine, chemochine e rimodellamento extracellulareproteine238. Con l'avanzare dell'età, le cellule senescenti si accumulano in varitessuti239–241e potenzialmente contribuire a stati patologici, comei fattori che secernono inducono infiammazione cronica, perdita di funzionenelle cellule progenitrici e disfunzione della matrice extracellulare236,242. ILimpatto funzionale delle cellule senescentiin vivoè stato oggetto di accesi dibattitiargomento nella biologia dell'invecchiamento per molti anni. Recentemente, approcci geneticiper eliminare le cellule senescenti nei topi sono state descritte, tramite attivazionedi un "gene suicida" inducibile dalla droga243. L'esaurimento delle cellule senescenti in ail modello di topo progeroid ha sostanzialmente ritardato l'insorgenza del multiplofenotipi legati all'età, inclusa la lordocifosi (una misura di sarcopenia in questo modello), cataratta, perdita di tessuto adiposo e compromissionefunzione muscolare243. Tuttavia, la sopravvivenza globale di questi topi eranon esteso sostanzialmente dalla delezione di cellule senescenti, forseperché il gene suicida non era espresso nel cuore o nell'aorta;si ritiene che l'insufficienza cardiaca rappresenti una delle principali cause di mortalitàin questo ceppo243. Un recente studio fondamentale di Bakeret al.mostratoquella clearance delle cellule di senescenza presenti in natura nel progeroidi topi hanno mantenuto la funzionalità di diversi organi conetà, tumorigenesi letale ritardata e durata media della vita estesa inbackground genetici misti e puri C57BL/6 del 27% (p<0.001) e il 24 per cento (pag<0.001), respectively244. Questo studio fornisce molto forteprova che l'accumulo associato all'età di cellule senescenti contribuiscealle patologie associate all'età e accorcia la durata della vita in WTanimali.

Approcci farmacologici, al contrario di quelli genetici, per esaurirele cellule senescenti hanno posto un grande problema tecnico e concettualesfida. Uno studio recente ha dimostrato che le cellule senescenti si manifestanomaggiore espressione di fattori pro-sopravvivenza, responsabili della loroben nota resistenza all'apoptosi245. Interessante, piccola interferenzaSilenziamento mediato dall'RNA (siRNA) di molti di questi fattori(efrine, PI3Kδ, p21, BCL-xL e altri) uccisi selettivamentecellule senescenti ma lasciavano inalterate le cellule in divisione e quiescenti.Questi siRNA sono stati definiti siRNA "senolitici".245. Piccole molecole(farmaci senolitici) mirati agli stessi fattori anche selettivamente uccisicellule senescenti. Su 46 agenti testati, dasatinib e quercetinaerano particolarmente efficaci nell'eliminare le cellule senescenti. Dasatinib, utilizzato nel trattamento del cancro, è un inibitore di più tirosinechinasi246. La quercetina è un flavonolo naturale che inibisce PI3K,altre chinasi e serpine247,248. Dasatinib preferenzialmente eliminatopreadipociti umani senescenti, mentre la quercetina era più efficacecontro le cellule endoteliali umane senescenti e l'osso senescentecellule staminali mesenchimali murine derivate dal midollo (BM-MSC).La combinazione di dasatinib e quercetina è risultata efficace nel selettivouccisione di BM-MSC senescenti, preadipociti umani ecellule endoteliali245. La combinazione era più efficace nell'ucciderefibroblasti embrionali di topo senescenti rispetto a entrambi i farmacisolo. Trattamento di topi WT cronologicamente invecchiati, esposti alle radiazioniTopi WT e progeroidErcc1topi ipomorfi conla combinazione di dasatinib e quercetina ha ridotto il caricodi cellule senescenti. Dopo il trattamento farmacologico, vecchi topi WTha mostrato un miglioramento della funzione cardiaca e della reattività vascolare carotidea, i topi irradiati hanno mostrato una migliore capacità di esercizio eprogeroidErcc1-/Δi mutanti hanno dimostrato un ritardo correlato all'etàsintomi e patologie245. Allo stesso modo, un recente studio di Changet al.identificato ABT263 (Navitoclax, uno specifico inibitore delproteine ​​anti-apoptotiche BCL-2 e BCL-xL) come un altro potenteagente senolitico249. ABT263, utilizzato per il trattamento dimolteplici tumori250–252, apoptosi indotta e uccisi selettivamentecellule senescenti in modo indipendente dal tipo o dalla specie cellulare249. In coltura, fibroblasti polmonari umani senescenti (IMR90), umanicellule epiteliali renali e fibroblasti embrionali di topo (MEF).più sensibili al trattamento ABT263 rispetto alle loro controparti non senescenti 249. Al contrario, un altro studio ha scoperto che ABT263non è un senolitico ad ampio spettro; invece, agisce in un tipo di cella specificomaniera253. In questo studio, ABT263 è risultato essere senoliticonelle cellule della vena ombelicale umana (HUVEC), nelle cellule IMR90 e nei MEF,ma non nei preadipociti primari umani253.

Il trattamento di topi irradiati o invecchiati naturalmente con ABT263 non solo ha ridotto il carico di cellule senescenti, comprese quelle tra le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo (HSC) e di cellule staminali muscolari (MuSC), ma ha anche soppresso l'espressione di diversi fattori SASP e ringiovanito il funzione delle HSC e delle MuSC invecchiate249. Questi risultati, insieme agli impressionanti risultati ottenuti nei modelli genetici descritti in precedenza, indicano che i farmaci senolitici possono avere un ruolo nel migliorare la funzione dei tessuti durante l'invecchiamento. Tuttavia, alcuni farmaci senolitici sono associati a effetti collaterali tossici, come la trombocitopenia e la neutropenia nel caso di ABT263, che rappresentano i maggiori potenziali ostacoli al loro utilizzo come terapie anti-invecchiamento. Queste tossicità possono essere in qualche modo mitigate se questi farmaci possono essere somministrati in modo intermittente, piuttosto che cronico, per ottenere i loro effetti senolitici. I principali risultati riguardanti le piccole molecole discusse in questa recensione sono riassunti nella Figura 2.

Dagli organismi modello agli esseri umani: le sfide dello screening per i farmaci antietà

Diversi farmaci si sono dimostrati molto promettenti in laboratorio nel migliorare la durata della salute e la durata della vita di più specie, inclusi i topi, aumentando la possibilità che un'efficace terapia farmacologica antietà nelle persone possa essere possibile. Tuttavia, lo screening di nuove piccole molecole con effetti anti-invecchiamento nei mammiferi in modo imparziale rappresenta una sfida enorme, potenzialmente insormontabile. In alternativa, poiché è chiaro che diversi percorsi cellulari influenzano la longevità in modo evolutivamente conservato, i modelli di invertebrati possono essere molto utili per tali sforzi di screening. Tuttavia, alcuni noti fattori molecolari con effetti importanti sulla durata della vita dei mammiferi (ad esempio il GH) non sono ben conservati tra invertebrati e mammiferi. Di conseguenza, gli sforzi di screening delle piccole molecole che si basano esclusivamente sull'uso di invertebrati probabilmente mancheranno di farmaci con potenti effetti sull'invecchiamento dei mammiferi. Inoltre, molte delle principali caratteristiche fisiologiche degli esseri umani e di altri mammiferi non sono ben modellate negli invertebrati, in quanto questi ultimi mancano di tessuti specifici come cuore e reni e complessi sistemi endocrini, nervosi e circolatori che sono bersagli cruciali dell'invecchiamento dei mammiferi e dei sistemi legati all'età. patologie. La maggior parte dei modelli di invecchiamento degli invertebrati possiede capacità rigenerative limitate e ricapitola in modo incompleto processi come il rinnovamento delle cellule staminali, che sono necessari per i meccanismi di riparazione dei tessuti che mantengono l'omeostasi dei tessuti nei mammiferi, al fine di sostenere la funzione degli organi per anni e decenni.

Lo sviluppo di nuovi sistemi di invecchiamento dei vertebrati a vita più breve potrebbe essere estremamente vantaggioso nello screening di farmaci con attività anti-invecchiamento. In questo contesto, diverse caratteristiche del killifish turchese africano vertebrato di breve durata (N. furzeri) rendono questo organismo un sistema modello interessante per studiare vari aspetti dell'invecchiamento dei vertebrati e potenzialmente come sistema di screening farmacologico254-258. Recentemente, utilizzando un genoma assemblato de novo e la tecnologia CRISPR/Cas9, Harel et al. descritto una piattaforma da genotipo a fenotipo in N. furzeri, aprendo la possibilità di screening per mutazioni geniche e farmaci che aumentano la durata della vita in questo organismo in modo integrativo259. Una delle principali limitazioni attuali di N. furzeri è la necessità di alloggi individuali negli studi sull'invecchiamento, che aumentano notevolmente i costi di allevamento. Inoltre, è possibile che alcuni dei fattori che modulano l'invecchiamento nei pesci e in altri vertebrati a sangue freddo possano essere diversi da quelli dei mammiferi.

Sebbene i topi ricapitolino fedelmente molti aspetti dell'invecchiamento umano e delle malattie associate all'età, il loro uso nello screening/test primario di un gran numero di potenziali composti anti-invecchiamento non è fattibile a causa degli alti costi associati. L'uso di modelli progeroidi, come ipomorfi Ercc1 o mutanti Lmna, con patologia accelerata e breve durata, potrebbe consentire la valutazione di molti più composti di quanti potrebbero essere ragionevolmente testati nei topi WT260,261; tuttavia, se tali animali soffrano o meno di invecchiamento di per sé è un argomento molto dibattuto262,263. Allo stesso modo, è possibile che una rigorosa delimitazione di appropriati marcatori surrogati dell'invecchiamento – ad esempio, aumento dell'espressione di p16264 o alterazione della metilazione del DNA (DNAm)265 – possa consentire la valutazione iniziale di un gran numero di composti nei topi per potenziali effetti anti-invecchiamento, senza la necessità per eseguire studi costosi e lunghi sulla durata della vita su molte coorti diverse, ciascuna trattata con diversi composti anti-invecchiamento candidati. A questo proposito, il gruppo Horvath ha sviluppato un approccio che consente di stimare l'età della maggior parte dei tessuti e dei tipi di cellule sulla base delle alterazioni associate all'età nei livelli di DNAm in 353 siti CpG266. A conoscenza dell'autore, nei topi non sono stati tentati screening della longevità che utilizzano marcatori surrogati come il DNAm.

Ad oggi, la scoperta di composti anti-invecchiamento è stata effettuata finora attraverso due approcci di base. Uno di questi è fenotipico, definito come lo screening di composti in modelli cellulari o animali per identificare farmaci che conferiscono gli effetti biologici desiderati, cioè l'estensione della durata della vita267,268. Sebbene questo approccio si sia dimostrato di enorme valore in molte aree della ricerca biochimica, l'identificazione di farmaci in grado di modulare la durata della vita è più lunga, complessa e costosa che per molti altri fenotipi267,268. Inoltre, chiarire il meccanismo d'azione degli agenti identificati in tali schermi fenotipici "scatola nera" rappresenta una sfida formidabile, sebbene i potenti strumenti genetici disponibili nei modelli di invertebrati possano facilitare tali sforzi. Un sistema attualmente sottoutilizzato rispetto agli schermi di longevità basati su piccole molecole è il lievito in erba, S. cerevisiae. In questo organismo sono state caratterizzate due forme distinte di invecchiamento, replicativo e cronologico (basato sulla popolazione)269. In linea di principio, entrambi potrebbero servire come base per lo screening di composti anti-invecchiamento, sebbene l'invecchiamento cronologico sia molto più suscettibile di analisi ad alto rendimento. Un approccio complementare prevede lo screening basato su target per modulatori di percorsi noti o fortemente sospettati di modulare il tasso di invecchiamento267. Tuttavia, per definizione, è improbabile che tali sforzi identifichino nuovi fattori cellulari e percorsi coinvolti nella longevità

Per affrontare queste complicazioni, un approccio olistico, che coinvolge sforzi complementari in invertebrati, cellule di mammiferi e topi, potrebbe rappresentare una potente combinazione nella ricerca di composti anti-invecchiamento. Con gli importanti avvertimenti sopra indicati, gli invertebrati possono essere utilizzati in modo efficiente per lo screening primario di migliaia di composti per identificare alcuni candidati selezionati con potenziali effetti anti-invecchiamento per ulteriori test sui topi. In questo contesto, nel nostro Centro, sostenuto dalla Glenn Foundation for Medical Research, i composti vengono sottoposti a screening per la loro capacità di aumentare la durata della salute e della vita in Drosophila e C. elegans e per il miglioramento della resistenza allo stress nei fibroblasti dei mammiferi, un correlato della longevità nei mammiferi270 . I composti che sono efficaci in tutti questi saggi sono candidati per una valutazione meccanicistica più approfondita e per ulteriori test nei topi (Figura 3).

Una sfida correlata nella ricerca sull'invecchiamento è attualmente la mancanza di sistemi modello di primati con una durata di vita ragionevolmente breve per i test preclinici dei farmaci anti-invecchiamento candidati. Il modello più comunemente usato, la scimmia rhesus, vive da tre a quattro decenni20. Un altro primate, l'uistitì comune, presenta numerosi vantaggi rispetto alle scimmie rhesus in termini di dimensioni, disponibilità e altre caratteristiche biologiche271.

Figura 3.L'approccio seguito all'Università del Michigan per l'identificazione di composti con potenziali effetti anti-invecchiamento. I farmaci identificati per la loro capacità di aumentare la durata della salute e la durata della vita in Drosophila e Caenorhabditis elegans e per migliorare la resistenza allo stress nei fibroblasti dei mammiferi sono potenziali candidati per un'ulteriore valutazione e test meccanicistici approfonditi nei topi.

A causa delle loro piccole dimensioni, gli uistitì generalmente costano meno per nutrirsi e alloggiare rispetto alla scimmia rhesus. Inoltre, l'uistitì ha un periodo di gestazione di ~ 147 giorni e di solito dà alla luce 2-3 figli per parto. Alcuni tratti dell'uistitì assomigliano più da vicino a quelli degli esseri umani rispetto a quelli del rhesus, compreso il loro profilo di suscettibilità alle malattie. In Europa, l'uistitì è utilizzato come specie non roditrice per la valutazione della sicurezza dei farmaci e la tossicologia271. A questo proposito, in un recente rapporto, Tardif et al. ha descritto la procedura di dosaggio, la farmacocinetica e i cambiamenti di segnalazione a valle per la somministrazione di rapamicina agli uistitì272. Tuttavia, la loro durata di vita massima è di circa 17 anni, più breve della scimmia rhesus, ma ancora altamente poco pratica per testare interventi farmacologici volti a prolungare la longevità. Lo sviluppo di nuovi modelli di invecchiamento dei mammiferi oltre al topo sarebbe estremamente utile per chiarire meglio i processi biologici alla base dell'invecchiamento dei mammiferi e per accelerare la traduzione degli interventi farmacologici dal laboratorio all'effettivo uso clinico nell'uomo.

Un modello da considerare a questo proposito è il cane, che condivide il proprio ambiente sociale con l'uomo273. Inoltre, i cani sono relativamente ben conosciuti per quanto riguarda l'invecchiamento e le malattie, mostrano una grande eterogeneità nelle dimensioni corporee e nella durata della vita e forniscono un ampio pool di diversità genetica. I cani potrebbero rappresentare un sistema modello relativamente economico, in particolare se alcuni proprietari di cani fossero disposti a testare farmaci candidati all'estensione della vita che erano stati precedentemente convalidati in modelli di invertebrati e roditori. In effetti, l'identificazione di interventi in grado di promuovere la durata della salute e della vita nei cani può rappresentare un ottimo antipasto per raggiungere gli stessi obiettivi negli esseri umani. In questo contesto, Matthew Kaeberlein e Daniel Promislow dell'Università di Washington a Seattle hanno avviato uno studio pilota che coinvolge 30 cani volto a testare l'efficacia della rapamicina nel migliorare la salute generale e prolungare la durata della vita nei cani di grossa taglia che di solito sopravvivono da 8 a 10 anni274.

Testare i composti anti-invecchiamento candidati negli esseri umani rappresenta una sfida enorme112. È altamente improbabile che le aziende farmaceutiche possano essere persuase a impegnarsi in studi clinici decennali di farmaci anti-invecchiamento candidati con la durata della vita come endpoint. La valutazione di fenotipi surrogati a breve termine, come marcatori molecolari o difetti associati all'età come risposte alterate alla vaccinazione75, può consentire una valutazione clinica iniziale dei composti anti-invecchiamento candidati in un lasso di tempo più ragionevole.

Conclusione

Sin dai tempi antichi, l'umanità ha sognato interventi per rallentare il processo di invecchiamento e prolungare la durata della vita. Tuttavia, solo nell'era moderna la ricerca sull'invecchiamento biologico è progredita al punto in cui gli interventi che ritardano l'invecchiamento umano possono alla fine rappresentare una possibilità reale. Il lavoro accumulato su modelli di invertebrati e roditori ha identificato un eelenco in continua crescita di molecole con la capacità di prolungare la durata della vita e promuovere la salute in età avanzata nei mammiferi. dato cheintimo legame tra invecchiamento e malattia, comecistanche può migliorare notevolmente la salute umana se le principali sfide nella loro sperimentazione e distribuzione possono essere superate.

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Informazioni sulla sovvenzione Il lavoro nel nostro laboratorio è supportato dalla Glenn Foundation for Medical Research, National Institutes of Health grant R01GM101171 (DL), Department of Defense grant OC140123 (DL), National Center for Advancing Translational Sciences of the National Institutes of Health in corso di aggiudicazione UL1TR000433, e il John S. e Suzanne C. Munn Cancer Fund del Comprehensive Cancer Center dell'Università del Michigan. Alcuni grafici nelle figure sono stati ottenuti e modificati da Servier Medical Art di Servier. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.

Ringraziamenti Ringraziamo il Dr. Richard A. Miller ei revisori paritari per i loro commenti critici su questo manoscritto e ci scusiamo con gli investigatori il cui lavoro non è stato citato a causa dei limiti di spazio.

Riferimenti F1000 consigliati

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