Flavonoidi: doni naturali per promuovere la salute e la longevità

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Astratto:L'invecchiamento dei mammiferi è accompagnato dalla progressiva atrofia dei tessuti e degli organi e dall'accumulo di danni casuali al DNA macromolecolare, alle proteine ​​e ai lipidi. I flavonoidi hanno eccellenti effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi. Studi recenti hanno dimostrato che i flavonoidi possono ritardare l'invecchiamento e prolungare una vita sana eliminando le cellule senescenti, inibendo i fenotipi di secrezione correlati alla senescenza (SASP) e mantenendo l'omeostasi metabolica. Tuttavia, solo pochi studi sistematici hanno descritto i flavonoidi nel trattamento clinico per l'anti-invecchiamento, che deve essere ulteriormente esplorato. Questa recensione prima mette in evidenza l'associazione tra invecchiamento e danno macromolecolare. Quindi, discutiamo dei progressi nel ruolo delle molecole di flavonoidi nel prolungare la durata della salute e della vita degli organismi. Questo studio può fornire informazioni cruciali per la progettazione di farmaci e applicazioni cliniche e di sviluppo basate sui flavonoidi.

Parole chiave:flavonoidi; danno macromolecolare; durata della salute; invecchiamento

1. Introduzione

Si ritiene che l'invecchiamento sia uno dei fattori di rischio per le malattie croniche responsabili della maggior morbilità, mortalità e consumo di assistenza sanitaria in tutto il mondo [1,2]. Tali malattie croniche includono aterosclerosi, malattie cardiovascolari, ictus, la maggior parte dei tumori, diabete, insufficienza renale, malattie polmonari croniche, osteoporosi, artrite, cecità, demenza e malattie neurodegenerative. L'invecchiamento renderà anche le persone inclini alla sindrome geriatrica e al declino dell'immunità e del recupero fisico. Queste malattie croniche si verificano spesso negli individui più anziani. Comprendendo come l'invecchiamento abilita la patologia, emergeranno nuove terapie per molteplici malattie croniche, offrendo l'opportunità di estendere la durata della salute umana prendendo di mira direttamente l'invecchiamento [3]. Pertanto, trovare farmaci antietà che soddisfino la sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine è sempre stata una strategia importante per l'intervento nel campo dell'invecchiamento.

I flavonoidi sono una famiglia diversificata di composti fenolici naturali che si trovano comunemente nella frutta, nella verdura, nel tè, nel vino e nella fitoterapia cinese[4]. I flavonoidi hanno uno scheletro di carbonio basico C6-C3-C6 15 composto da due anelli aromatici e un anello pirano I composti flavonoidi sono divisi in sei sottoclassi in base alla loro struttura di carbonio e al livello di ossidazione, che sono flavoni, flavonoli, flavanoni, isoflavoni, flavanoli e antociani (Figura 1)[5]. Oltre alla nota attività antiossidante, i flavonoidi possiedono anche attività antinfiammatoria, vasodilatatrice, anticoagulante, cardioprotettiva, antidiabetica, di protezione chimica, neuroprotettiva e antiobesità [5]. Recenti studi hanno dimostrato che i flavonoidi hanno anche attività antietà adeguate. È stato osservato che la combinazione di quercetina e dasatinib elimina le cellule senescenti in vitro, migliora la funzione fisica e aumenta la durata della vita dei topi invivo[6]. Ancora più interessante, negli studi clinici di fase I in pazienti con malattia renale diabetica [7] e idiopatica malattia polmonare [8], è stato dimostrato che la somministrazione di dasatinib con quercetina riduce efficacemente l'espressione dei marcatori dell'invecchiamento pl6 e SA- -gal. È stato anche scoperto che più flavonoidi, come la fisetina e la luteolina, eliminano le cellule senescenti e hanno effetti antietà [9,10]. Tuttavia, il meccanismo anti-invecchiamento dei flavonoidi non è ancora completamente compreso e sono necessarie ulteriori ricerche per fornire una base per le loro applicazioni cliniche nell'uomo.

Qui, riassumiamo gli ultimi progressi della ricerca sui flavonoidi con benefici anti-età. Particolare attenzione è data al loro effetto nel ritardare l'accumulo di danni non riparati nella cellula riducendo il danno causato dalle macromolecole o migliorando la riparabilità della cellula.flavonoidiViene anche discusso il ruolo dei flavonoidi negli aspetti preclinici e clinici. Questo ha il potenziale per fornire le informazioni necessarie per la progettazione e lo sviluppo di farmaci basati su questi composti e l'uso clinico di agenti anti-invecchiamento.

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2. La senescenza cellulare è determinata da danni non riparati

Sebbene l'attuale comprensione dell'invecchiamento sia ancora nelle prime fasi della scoperta genetica, le prove esistenti mostrano che l'invecchiamento umano è guidato dall'equilibrio tra danni e processi di riparazione ed è influenzato dall'esposizione ambientale e dalla genetica (Figura 2). Una delle caratteristiche dell'invecchiamento è la sua associazione con il danno macromolecolare. Quando l'organismo non può sostituire le cellule a piacimento o diluire il danno, il danno intracellulare si accumula, danneggiando la cellula ospite e altre cellule, compromettendone la funzione e portando infine a malattie legate all'età e all'invecchiamento stesso. I nove segni distintivi dell'invecchiamento sono stati riassunti [2] e sono ampiamente riconosciuti dai ricercatori sull'invecchiamento. L'instabilità genomica, l'attrito dei telomeri, le alterazioni epigenetiche e la perdita della proteostasi sono le principali cause di danno. I tipi più comuni di danno macromolecolare sono il danno alle proteine ​​del DNA e ai lipidi.

2.1.Danni e riparazioni al DNA

Si ritiene che il danno al DNA sia un forte candidato come causa principale dell'invecchiamento [11]. Il danno al DNA include modifiche ossidative, rotture a singolo e doppio filamento (DSB) e mutazioni, sia in vitro che in vivo [12,13]. Molti studi hanno indicato che l'accumulo di danni al DNA è associato all'invecchiamento[14,15].utilizza l'esperidinaViene inoltre istituito un sistema completo di riparazione del DNA per riparare i danni al DNA nelle cellule. Le principali vie di riparazione del DNA nelle cellule di mammifero sono la riparazione dell'escissione della base (BER), la riparazione del mismatch (MR), la riparazione dell'escissione del nucleotide (NER) e la riparazione della rottura del doppio filamento (DSBR). È stato osservato che la capacità di riparare il danno al DNA diminuisce con l'invecchiamento[16]. Pertanto, il danno al DNA non riparato si accumula ulteriormente durante l'invecchiamento. Il danno al DNA non riparato può causare instabilità del genoma e indurre una cascata di segnali che porta alla senescenza o alla morte cellulare e ai relativi fenotipi di invecchiamento cellulare [17,18]. Più di 50 disturbi della riparazione del DNA sono stati descritti come aventi vari gradi di sovrapposizione di fenotipi con l'invecchiamento, come neurodegenerazione, cancro e malattie cardiovascolari [19].

Figura 2. Diagramma delle principali influenze e meccanismi mediante i quali il danno macromolecolare induce l'invecchiamento. Gli insulti dannosi (stress genotossico, stress ossidativo, ecc.) in fattori genetici o ambientali danneggiano le macromolecole (inclusi principalmente DNA, proteine ​​​​e lipidi) durante il processo di invecchiamento, causando l'accumulo di danni intracellulari. Allo stesso tempo, la riparabilità nella cellula diminuisce con l'invecchiamento, il che provoca l'accumulo di danni non riparati nella cellula. Il danno non riparato accumulato può portare a mutazioni o aberrazioni cromosomiche, portando all'instabilità del genoma. I telomeri gravemente accorciati attivano la riparazione del DNA e la risposta al danno (DDR) e causano la senescenza cellulare. Il danno non riparato accumulato colpisce l'autofagia e l'ER-UPR e provoca la perdita della stechiometria del complesso proteico. La disfunzione mitocondriale è guidata da NAD più deprivazione causata dalla riparazione del DNA nucleare, difetti dell'autofagia mitocondriale indotti da danni al DNA e cambiamenti nell'espressione del mtDNA polimerasi che influenzano la replicazione del mtDNA.perduta impero cistancheIl danno non riparato accumulato distrugge il percorso di rilevamento dei nutrienti, influenzando la riparazione e la trasduzione del segnale. Il danno non riparato accumulato induce la senescenza cellulare e porta all'esaurimento del pool di cellule staminali attraverso l'apoptosi indotta da DDR, la senescenza, la differenziazione prematura e i cambiamenti nella nicchia delle cellule staminali. La senescenza cellulare influenza la comunicazione cellula-cellula attraverso citochine infiammatorie e segnali inibitori di crescita.

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2.2. Danno alle proteine

Vari fattori interni ed esterni danneggiano costantemente le proteine ​​intracellulari. Il danno alle proteine, a sua volta, può influenzare una miriade di vie intracellulari data la loro abbondanza. Il controllo della qualità delle proteine ​​(PQC) è fondamentale per mantenere un proteoma funzionante. La qualità della proteina è garantita dal meccanismo di traslazione e dall'attività delle proteine ​​ausiliarie (compresi gli chaperoni molecolari), mentre la degradazione è controllata dalle funzioni di autofagia e proteasoma. L'accumulo di danno proteico nel processo di invecchiamento è principalmente dovuto a (i) ridotta fedeltà di traduzione [20,21], (ii) downregulation degli chaperoni proteici [22,23] e (iii) ridotta attività del proteasoma [24] e altro fattori di sintesi proteica e controllo di qualità. Le proteine ​​danneggiate contribuiscono allo stress proteostatico, all'accumulo di proteine ​​mal ripiegate/aggregate e alla tossicità delle proteine, che aggravano ulteriormente la senescenza delle cellule.

2.3. Danno lipidico

Il danno lipidico è dovuto principalmente alla lipofuscina, una proteina non degradabile e un prodotto di ossidazione dei lipidi, che si accumula nelle cellule senescenti [25]. La lipofuscina è un lipopigmento autofluorescente formato da lipidi, metalli e proteine ​​mal ripiegate, particolarmente abbondante nelle cellule nervose, nelle cellule del muscolo cardiaco e nella pelle [26]. La lipofuscina sta emergendo come un altro indicatore di cellule senescenti in coltura e invivo [27]. ,28]. Risultati di ricerche recenti indicano che la lipofuscina può cambiare attivamente il metabolismo cellulare, la morte cellulare e l'apoptosi a livelli diversi inibendo i proteasomi, indebolendo l'autofagia e la degradazione lisosomiale e agendo come un pool di ioni metallici per causare la generazione di ROS [29]. Inoltre, il dispersivo la natura dei depositi distribuiti nel tessuto può supportare il meccanismo di diffusione della lipofuscina e la semina di nuovi aggregati di lipofuscina [30]. Va notato che l'accumulo di danni continua anche quando la divisione cellulare cessa e può continuare per mesi o addirittura anni.

2.4 Conseguenze molecolari, cellulari e sistemiche dell'accumulo di danni non riparati

Quando il danno si accumula, guiderà le decisioni sul destino cellulare e gli eventi legati all'invecchiamento. Il danno non riparato è strettamente correlato a conseguenze molecolari come stabilità del genoma, telomeri disfunzionali, alterazioni epigenetiche, omeostasi proteica e disfunzione mitocondriale intracellulare durante l'invecchiamento. L'evidenza accumulata suggerisce che il danno al DNA è un driver significativo dei cambiamenti epigenetici associati all'età [31,32]. Il danno al DNA può causare stress da omeostasi proteica aumentando l'arresto trascrizionale (pressione trascrizionale) o il rumore della trascrizione mediato da mutazioni o epimutazioni. Ciò può influenzare l'assemblaggio, la stechiometria, il corretto ripiegamento e la funzione di proteine ​​e complessi proteici, portando a stress e aggregazione proteica allo stato stazionario. Disfunzioni motorie legate all'età e patologia mitocondriale danneggiata sono state riscontrate in topi carenti di parkina E3 ubiquitina ligasi, indicando che la ridotta clearance mitocondriale causata dalla carenza di parkina può essere alla base della patologia del morbo di Parkinson [33].frazione flavonoide purificata micronizzata 1000 mg utilizzaLa stessa riparazione del danno DINA può sforzare il meccanismo dell'omeostasi proteica [34]. Il cibo vegetariano contenente lipofuscina riduce le prestazioni atletiche dei giovani moscerini della frutta e l'accumulo di proteine ​​AGE modificate e proteine ​​di carbonilazione nei tessuti somatici e nell'emolinfa viene accelerato, riducendo significativamente la durata della salute dei moscerini della frutta [35].

Il danno a livello cellulare determina la senescenza cellulare ed esaurisce i pool di cellule staminali (Figura 2). Composti come bleomicina, doxorubicina o cisplatino spesso causano danni irreparabili al DNA e guidano la senescenza cellulare [36]. L'errore di traduzione è aumentato significativamente nelle mosche che invecchiano, mentre una maggiore fedeltà della sintesi proteica ha esteso la durata della vita tra le specie [21] La lipofuscina è stata segnalata come un segno distintivo delle cellule senescenti [37]. L'accumulo di danni nei tessuti può anche influenzare il microambiente nella nicchia delle cellule staminali o la circolazione sistemica di fattori che influenzano l'invecchiamento delle cellule staminali e degli organi. Sono stati segnalati casi di accumulo di danni al DNA legati all'età nelle cellule staminali intestinali di Drosophila anziane [38] e nelle cripte intestinali dei topi [39]. Pertanto, il danno alle cellule accelera la senescenza delle cellule e delle cellule staminali.

L'accumulo di danni colpisce anche il microambiente immunitario e il rilevamento dei nutrienti durante l'invecchiamento. In C.elegans, il danno al DNA può innescare una risposta immunitaria innata, aumentando la proteostasi e la resistenza allo stress sistemico [40]. La proteina chaperone HSP70 funge da ponte tra l'ubiquitina E3 ligasi PDLIM2 e il proteasoma per inibire la segnalazione NF-kB proina-infiammatoria[41]. I sistemi di danneggiamento e riparazione regolano i percorsi di rilevamento dei nutrienti, inclusi ILS, sirtuine e percorsi mTOR regolati da AMP-activated protein chinasi (AMPK)[42,43]. Il sensore di danno al DNA ATM può attivare il percorso AMPK in risposta ai cambiamenti di energia. Lo stesso mTOR viene fosforilato transitoriamente in seguito a un danno al DNA in modo dipendente dall'ATR (sensore di danno)[4]. Il complesso dell'ubiquitina ligasi GID regola l'attività dell'AMPK e la durata della vita dell'organismo [45].

In sintesi, l'accumulo di danni è una delle principali cause della senescenza cellulare, lo squilibrio sistemico tra le cellule e le principali caratteristiche della senescenza.

3. I composti flavonoidi servono come agenti anti-invecchiamento

Negli ultimi due decenni, i flavonoidi hanno attirato l'attenzione in quanto promettenti molecole dietetiche naturali per prevenire l'invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento. Secondo i loro diversi modi di interferire con l'invecchiamento, i flayvonoidi antietà sono suddivisi in flavonoidi senolitici, flavonoidi senomorfici e attività antisenescenza (Tabella 1).

3.1.Flavonoidi senolitici

Le cellule senescenti e i fenotipi di secrezione correlati alla senescenza (SASP) da esse secreti sono fattori essenziali che portano all'invecchiamento dei tessuti e degli organi [6]. Pertanto, gli approcci terapeutici per uccidere in modo specifico le cellule senescenti possono estendere la durata della salute e la durata della vita I composti "senolitici" possono uccidere le cellule senescenti [75].oteflavonoideLa quercetina è efficace contro le cellule endoteliali umane senescenti in combinazione con dasatinib, che è più efficace nell'eliminare i MEF senescenti[46], riducendo l'espressione dei fattori SASP[47]. Inoltre, è stato dimostrato che la quercetina più dasatinib migliora la durata della salute e la durata della vita in topi vecchi[6] e migliorano le malattie legate all'età come le malattie cardiovascolari e la degenerazione dell'articolazione temporo-mandibolare [76]. Inoltre, in uno studio clinico in aperto, entro tre settimane, la quercetina orale e il dasatinib hanno migliorato la 6-distanza minima percorsa, la velocità di camminata e la capacità di alzarsi da una sedia e hanno ridotto la batteria funzionale del corpo cinque giorni dopo il ultima dose [5,77].

In un pannello di 10 polifenoli esaminati, la fisetina era potentemente senolitica nei fibroblasti murini e umani in coltura senescent, mentre la luteolina ha avuto un debole effetto sull'eliminazione delle cellule senescenti. La fisetina ha aumentato la durata mediana e massima della vita dei topi anziani [9]. In particolare, il trattamento con fisetina ha ridotto significativamente la mortalità, la senescenza cellulare e i marcatori infiammatori e ha aumentato gli anticorpi antivirali quando il coronavirus murino correlato a SARS-CoV-2-è stato esposto a vecchi patogeni murini [78]. Poiché la fisetina ha un buon effetto contro i fattori infiammatori, è stata utilizzata nella ricerca clinica per alleviare la disfunzione di COVID-19 e l'eccessiva risposta infiammatoria negli anziani (NCT0453729). Burton et al. hanno mostrato che la luteolina ha ridotto significativamente la proporzione di microglia colorata per IL-1 e IL-6 nei topi adulti trattati con LPS [10]. 3.2.Flavonoidi Senomorfi

I senomorfi si riferiscono a composti e integratori alimentari che possono frenare i fenotipi associati alla senescenza sopprimendo esplicitamente il SASP o il secreto proinfiammatorio. Risultati di ricerche recenti mostrano anche che i flavonoidi apigenina, kaempferol e 4,4'dimetossicalcone hanno anche tali effetti "xenomorfi" (Tabella 1). L'apigenina appartiene alla sottoclasse dei flavoni dei flavonoidi e l'auto ritarda il processo di invecchiamento attivando la via Nrf2 [79]. L'apigenina inibisce parzialmente la SASP inibendo la segnalazione di IL-1a nelle linee cellulari di fibroblasti umani attraverso IRAK1 e IRAK4, p38-MAPK e NF-kB[49]. Il kaempferolo è un flavonolo e ha inibito in modo significativo l'espressione di IL-6, IL-8 e IL-1b, ma non ha influenzato notevolmente la senescenza stessa nelle cellule BJ senescenti indotte dalla bleomicina. Uno studio sul meccanismo cellulare ha mostrato che il kaempferolo nelle cellule BJ senescenti potrebbe essere mediato, almeno in parte, dall'interferenza con la segnalazione di IRAK1/IkBa/NF-kB p65 [50,80].

3.3. Un'altra attività antisenescenza dei flavonoidi

Inoltre, è stato dimostrato che un numero crescente di flavonoidi ritarda il processo di invecchiamento. Come mostrato nella Tabella 1, questi composti includono vari sottoinsiemi di flavonoidi. Il flavonoide 4,4'-dimetossicalcone (DMC) è derivato da Angelica keiskei Koizumi, una pianta con effetti benefici per la longevità e la salute nella medicina tradizionale cinese. DMC estende la durata della vita di lievito, vermi e mosche e decelera la senescenza delle colture cellulari umane tramite fattori di trascrizione GATA per indurre l'autofagia [51].

La naringenina e la nobiletina si trovano ampiamente nei frutti delle piante di Citrus L. della famiglia delle Rutacee. Entrambi hanno effetti antiossidanti e possono ridurre i ROS nelle cellule senescenti. Inoltre, la naringenina ha un impatto significativo sulla riduzione dei marker cardiovascolari di danno causato dall'invecchiamento [52]. L'esperimento di analisi della durata della vita in Drosophila ha mostrato che il trattamento con 400 um/L di naringenina potrebbe prolungare la durata della vita fino al 22,62% [53]Tuttavia, il ruolo della nobiletina è principalmente nella regolazione del metabolismo energetico anormale. La nobiletina prende di mira i recettori orfani (ROR) correlati al recettore dell'acido retinoide per rimodellare l'espressione genica circadiana e metabolica, migliorando il ritmo circadiano e prevenendo la sindrome metabolica [66]. Inoltre, è stato riportato che i nobiletin-ROR ottimizzano la respirazione mitocondriale del muscolo scheletrico e promuovono un invecchiamento sano nei topi con dieta ricca di grassi [67].

La genisteina è un isoflavone derivato dai prodotti della soia. La genisteina induce l'autofagia per ridurre la senescenza cellulare nelle cellule muscolari lisce vascolari[55]. La genisteina ha ridotto gli aumenti legati all'età dell'attività di NF-kB e dell'espressione genica proinfiammatoria NF-KB-dipendente in vivo nei ratti; quindi, può essere usato come composto antinfiammatorio [56]. Sono stati segnalati effetti antisenescenza anche per l'epicatechina. L'epicatechina induce l'inversione della senescenza delle cellule endoteliali e migliora la funzione vascolare nei ratti [63]. È stato osservato che la supplementazione con epicatechina migliora il tasso di sopravvivenza dei topi anziani e fenotipi legati all'età come la degenerazione del muscolo scheletrico [64] e la disfunzione cerebrale [65].

La miricetina e la diidromiricetina sono prodotte in diverse piante, in particolare in alcuni frutti e ortaggi di consumo comune (fragole, uva). Sono stati approvati come integratori alimentari in Europa e negli Stati Uniti. Gli esperimenti di sopravvivenza mostrano che entrambi i composti prolungano la durata della vita [58,60]. È interessante notare che la miricetina e la diidromiricetina hanno effetti anti-AD [81].

La rutina, un composto glicoside flavonoide naturale, ha rivelato un ampio effetto antietà. La rutina può indurre l'autofagia per prolungare la durata della vita della Drosophila trattata con HDF[68] e può anche migliorare efficacemente la disfunzione metabolica associata all'invecchiamento regolando la via di segnalazione IIS [69]. Inoltre, la somministrazione di rutina riduce l'espressione di ROS e citochine proinfiammatorie (TNF- e IL-1) nelle cellule neuronali, che possono prevenire lo sviluppo dell'AD e proteggere il cervello che invecchia o rallentare il processo neurodegenerativo[70].

L'esperidina è un flavanone glicoside derivato dagli agrumi che possiede diverse proprietà farmacologiche tra cui antiossidanti, ipocolesterolemizzanti e antinfiammatorie. L'applicazione topica dell'esperidina può migliorare le anomalie funzionali dell'epidermide che invecchia, inclusa la funzione anormale della barriera di permeabilità epidermica, la differenziazione epidermica, la produzione di lipidi e l'acidificazione dello strato corneo [82]. L'esperidina ha sovraregolato Nrf2 e ridotto ROS, prolungando significativamente la durata della vita replicativa del lievito [71]. Il trattamento con esperidina ha anche protetto efficacemente il cuore dei ratti anziani sovraregolando il livello proteico di Nrf2 e aumentando l'attività degli antiossidanti enzimatici [72]. Inoltre, alcuni altri flavonoidi degli agrumi come la naringina, l'esperetina e la neoesperidina hanno anche mantenuto le attività di scavenging dei ROS e potenziali attività anti-invecchiamento nel lievito [83].

Le teaflavine sono derivate dalla conversione delle catechine da parte della polifenolossidasi e della perossidasi endogene durante la produzione del tè nero [84]. Gli studi hanno dimostrato che la teaflavina può ritardare l'eccessiva proliferazione delle cellule staminali intestinali, prevenire la disbiosi intestinale e inibire l'attivazione della via di segnalazione Imd, prolungando così la durata della vita della Drosophila. Allo stesso tempo, la theaflavina è efficace nel prevenire la colite indotta da DSS nei topi [73]. Inoltre, la teaflavina può proteggere dalla senescenza cellulare indotta dallo stress ossidativo attivando Nrf2 in un modello di osteoartrite murino [85]. Inoltre, il trattamento di topi di mezza età con theaflavina {7}}gallato ha ridotto la senescenza nelle cellule staminali neurali ipotalamiche migliorando al contempo la patologia correlata alla senescenza [74].

In breve, i flavonoidi con effetti antietà sono diversi sia nei loro tipi che nelle loro modalità di azione. Le molecole della stessa sottoclasse hanno anche obiettivi anti-invecchiamento, dimostrando che sono necessarie ricerche più dettagliate per rivelare i rispettivi meccanismi regolatori.

4. Benefici dei flavonoidi nell'attenuare i danni dell'invecchiamento

A causa dell'importante impatto del danno sull'invecchiamento cellulare e sistemico, la rimozione o la riparazione del danno aiuterà a ristabilire lo stato di equilibrio di riparazione del danno e, quindi, a rallentare il tasso di invecchiamento. Molti risultati suggeriscono che i flavonoidi svolgono un ruolo essenziale nella riduzione dei danni e nella ricostruzione dell'omeostasi dei tessuti, come mostrato nella Figura 3.

I flavonoidi possono ridurre i danni cellulari causati da una varietà di insulti dannosi. La quercetina protegge i globuli rossi dallo stress ossidativo e dalla genotossicità in vitro [86]. La quercetina può anche proteggere le cellule dallo stress delle proteine ​​​​mal ripiegate nel reticolo endoplasmatico [87] Genistein può invertire significativamente il misfolding della proteina N-CoR indotta da PML-RAR inibendo il legame selettivo dipendente dalla fosforilazione di N-CoR e PML- RAR [88]. Kaempferol [89] e apigenina [90] possono alterare la proteina associata al sito di ingresso del ribosoma interno (IRES) per limitare l'infezione virale e inibire le attività di traduzione virale guidata dall'IRES. In questo modo, i flavonoidi possono ridurre il danno cellulare dalla fonte. Molti flavonoidi possono agire sul danno al DNA in vari modi. I flavonoidi luteolina, naringenina e rutina attenuano efficacemente il danno al DNA indotto da UVB in vitro [91] e in vivo [92]. È stato segnalato che la quercetina inverte efficacemente lo stress ossidativo mediato da 1,2-dimetilidrazina e il danno al DNA prendendo di mira la via di segnalazione NRF2/Keapl nei ratti [93]. Recentemente, è stato segnalato che le nanocapsule contenenti diidromiricetina hanno un fattore di protezione solare del 50% (SPF-DNA) contro i danni al DNA causati dagli UVB

radiazioni e protezione del 99,9% contro l'induzione del danno al DNA [94]. È stato anche scoperto che l'epicatechina protegge dal danno al DNA indotto dalla N-nitrosodibutilamina (NDBA) e dalla N-nitrosopiperidina (NPIP) nelle cellule dell'epatocarcinoma umano [95]. L'epicatechina miricetina attiva la riparazione della rottura del doppio filamento del DNA non omologa nelle cellule dell'intestino tenue umano [96]. Pertanto, i flavonoidi possono ridurre il danno al DNA e migliorare la capacità di riparazione del DNA delle cellule, riducendo così l'accumulo di danni non riparati.

Si ritiene che il danno ossidativo svolga un ruolo chiave nei processi patologici legati all'invecchiamento e alle malattie legate all'età, e i suoi meccanismi biochimici sottostanti sono stati chiariti in dettaglio [2,97]. La capacità antiossidante è un'attività importante dei flavonoidi. Nelle cellule APRE-19, la dispersione solida dell'apigenina sovraregola l'espressione degli enzimi antiossidanti e sovraregola l'autofagia attraverso la via Nrf2, inibendo cosìdanno ossidativo retinico [98]. In un modello di invecchiamento naturale del ratto, la fisetina riduce significativamente i pro-ossidanti e aumenta il livello di antiossidanti per combattere lo stress ossidativo indotto dall'invecchiamento [99]. La diidromiricetina può ridurre il danno ossidativo delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana indotto dal nitroprussiato di sodio attivando la via di segnalazione PI3K/Akt/FoxO3a [100]. La nobiletina attenua i ROS indotti dal palmitato e la disfunzione mitocondriale nelle cellule 12 del fegato di topo alfa in coltura[101]. Inoltre, è stato osservato che naringenina [102], luteolina [103], genisteina[104], kaempferol[10.5] e quercetina [106] inibiscono il danno ossidativo in vari modi. Pertanto, i flavonoidi possono eliminare il danno ossidativo nelle cellule senescenti e aiutare le cellule a superare l'invecchiamento e le malattie legate all'invecchiamento.

I flavonoidi sono anche coinvolti nel processo di riduzione e rimozione del danno proteico. L'epicatechina sovraregola il fattore di allungamento della traslazione eucariotica 1A (eEF1A) attraverso il recettore della laminina da 67 kDa [107]. Il trattamento con fisetina dei preadipociti ha ridotto la fosforilazione della proteina ribosomiale S6 chinasi1 (S6K1) da 70 kDa. La nobiletina ha bloccato significativamente l'attivazione della segnalazione di Akt/mTOR e ha inibito significativamente la fosforilazione di S6K1 e la proteina 1 legante il fattore 4E di inizio della traduzione eucariotica (4EBP1)[108]. S6K legato al fosforo prende di mira elF4B e la proteina ribosomiale S6 (RPS6). Allo stesso tempo, 4EBP si lega al fattore di inizio eucariotico 4E(eIF4E) all'interfaccia di interazione eIF4E-eIF4G per impedirgli di formare il complesso di inizio della traduzione [109], influenzando così la fedeltà della traduzione.

La quercetina può in modo specifico silenziare il livello di espressione di HSP70. Precedenti studi hanno dimostrato che gli inibitori di HSP90 hanno attività senolitica [10]. La luteolina può alleviare i cambiamenti e i sintomi patologici della psoriasi invertendo gli effetti dell'espressione di IFN-y e HSP90 e della secrezione esosomica, regolando la proporzione di cellule immunitarie e inibendo la psoriasi. La miricetina interferisce con il legame dell'HSP90 e del recettore del TGF Ⅱ, prevenendo così l'attivazione dei fibroblasti. Ciò indica che i flavonoidi possono anche regolare l'attività delle molecole chaperone. L'attività del proteasoma e l'autofagia sono parti importanti del controllo della qualità delle proteine ​​e un modo significativo per eliminare le proteine ​​danneggiate. Si dice che la miricetina elimini l'aggregazione proteica neurodegenerativa sovraregolando il meccanismo di degradazione del proteasoma [111]. La quercetina e la rutina sono regolatori positivi del fattore di trascrizione Nrf2, che migliora l'espressione delle subunità catalitiche del proteasoma nei neuroni[112]. La fisetina promuove la sopravvivenza delle cellule nervose potenziando l'attività del proteasoma quando i fattori trofici vengono ritirati [113]. Rapporti correlati indicano che tutti i flavonoidi elencati nella Tabella 2 sono coinvolti nella regolazione dei livelli di autofagia[114-121]. In sintesi, i flavonoidi possono migliorare il controllo della qualità delle proteine ​​in vari modi, riducendo così i danni alle proteine.

La rimozione della lipofuscina nelle cellule si traduce in una riduzione del danno lipidico, che è spesso accompagnato da un miglioramento della patologia correlata all'invecchiamento. Studi anti-età sui flavonoidi hanno dimostrato che possono anche ridurre al minimo la lipofuscina nelle cellule. Diversi studi hanno dimostrato che il kaempferolo, la miricetina, la naringina e la quercetina possono ridurre significativamente l'accumulo di lipofuscina in C. elegans, un marker dell'invecchiamento [58,122,123]. Tuttavia, la rutina e la fisetina, che prolungano anche la durata della vita dei nematodi, non possono ritardare l'accumulo di lipofuscina nelle cellule [122,123]. La quercetina può anche inibire lo sviluppo dell'autofluorescenza correlata alla lipofuscina nelle cellule senescenti[124]. Inoltre, l'accumulo di lipofuscina è strettamente correlato alla funzione mitocondriale e al metabolismo lipidico [30]. I flavonoidi regolano la funzione mitocondriale; per esempio, la luteolina aumenta la respirazione mitocondriale nei neuroni primari [125]. I flavonoidi possono ridurre la lipofuscina nelle cellule e influenzare i relativi processi di produzione della lipofuscina.

Collettivamente, i flavonoidi riducono efficacemente il danno del DNA, delle proteine ​​e delle macromolecole lipidiche riducendo gli insulti del danno. Allo stesso tempo, possono migliorare la capacità di riparazione o eliminazione dei danni, riducendo così significativamente il tasso di danni non riparati che si accumulano nelle cellule. A causa dell'importante ruolo del danno non riparato nell'indurre la senescenza cellulare, cellule o tessuti possono beneficiare degli effetti anti-danno dei flavonoidi.

5. Applicazioni cliniche dei flavonoidi sull'invecchiamento

Come accennato in precedenza, i risultati preclinici hanno dimostrato che i flavonoidi hanno effetti benefici nell'attenuare la senescenza cellulare. Questi effetti benefici dei flavonoidi potrebbero applicarsi all'uomo e sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici (Tabella 2). La quercetina senolitica più dasatinib e fisetina sono stati utilizzati nel trattamento clinico dell'osteoporosi, della malattia renale diabetica, del morbo di Alzheimer e di altre malattie legate all'invecchiamento. Vale la pena notare che la fisetina è stata inclusa in diversi studi clinici per migliorare la salute della popolazione anziana con COVID-19. Inoltre, due studi clinici sull'efficacia della fisetina nel ridurre i marker di fragilità e infiammazione, la resistenza all'insulina, e anche per il riassorbimento osseo negli anziani vengono reclutati. Altre ricerche cliniche relative ai flavonoidi e all'invecchiamento vengono eseguite raramente e solo la genisteina ha completato studi clinici sull'Alzheimer e sulla sindrome metabolica. Anche la rutina e la vitamina C sono state incluse negli studi clinici per il diabete mellito di tipo 2.

In sintesi, sebbene la senoterapia a base di flavonoidi sia stata inclusa nella ricerca clinica sugli stati dell'invecchiamento e sulle malattie legate all'invecchiamento, non ci sono ancora risultati sperimentali definitivi. Anche la sicurezza e i possibili effetti collaterali dell'uso a lungo termine dei flavonoidi come farmaci anti-invecchiamento devono essere presi in considerazione nella ricerca clinica futura.

6. Osservazioni conclusive

I flavonoidi possono essere usati come farmaci senolitici per rimuovere le cellule senescenti nei tessuti, migliorare i fenotipi fisiologici legati all'invecchiamento e agire come "xenomorfi" per inibire l'infiammazione e la senescenza immunitaria causata dai SASP. Negli ultimi anni, molti flavonoidi sono emersi anche come agenti antietà. Ad esempio, la nobiletina può avere un effetto antietà inibendo alla proteina ROR di regolare il ciclo del ritmo circadiano. Allo stesso tempo, molti studi hanno dimostrato che i flavonoidi possono eliminare il danno delle macromolecole nelle cellule, migliorare la capacità di riparazione del DNA e migliorare il livello di controllo della qualità delle proteine, riducendo così la senescenza cellulare e migliorando l'invecchiamento sistemico. A causa del ruolo centrale del danno macromolecolare nell'invecchiamento, la terapia con flavonoidi sarà un'efficace strategia anti-invecchiamento. Inoltre, i flavonoidi quercetina e fisetina sono stati inclusi in una varietà di studi clinici sugli stati legati all'invecchiamento. Questi studi preclinici e clinici sui flavonoidi per ritardare l'invecchiamento forniscono un'importante base di dati per l'applicazione dei flavonoidi nel trattamento dell'invecchiamento e delle malattie legate all'invecchiamento.

Sebbene molti studi abbiano rivelato gli effetti benefici anti-invecchiamento dei flavonoidi, occorre prestare attenzione al fatto che i flavonoidi attualmente utilizzati hanno tossicità poco chiara ed effetti collaterali dell'uso continuo a lungo termine, bassa solubilità, metabolismo rapido e scarso assorbimento di alimenti dietetici flavonoidi nel tratto gastrointestinale, che ne ostacolano il potenziale farmacologico. Fortunatamente, l'uso di formulazioni di flavonoidi a base di nanoparticelle può migliorare significativamente la farmacologia dei flavonoidi[126]. Abbiamo motivo di credere che con più scoperte di ricerca, i flavonoidi dei prodotti naturali arricchiranno inevitabilmente la nostra libreria di strumenti antietà in modo più potente e forniranno opzioni alternative per lo sviluppo e l'applicazione di farmaci antietà clinici.

Questo articolo è estratto da Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms