Dal danno renale al cancro del rene

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 e Paola Romagnani1,2,4

La cancerogenesi è un processo complesso che coinvolge mutazioni germinali e/o somatiche che portano a un'espansione incontrollata delle cellule mutate. Spesso, ciò si verifica in una serie di passaggi in cui numerose combinazioni di mutazioni superano solo gradualmente la soglia per una crescita cellulare illimitata.1 Il danno tissutale è un noto fattore scatenante della cancerogenesi per 2 motivi: (i) il suo potenziale di indurre danni al DNA e mutazioni somatiche , in particolare nelle cellule staminali a vita lunga residenti nei tessuti2; e (ii) il suo potenziale per promuovere l'espansione di tali cellule mutate durante il processo di riparazione dei tessuti.3 Ad esempio, questi 2 meccanismi contribuiscono al cancro colorettale correlato alla malattia infiammatoria intestinale4 e alcancro ai polmonicorrelata all'esposizione a fumi tossici e particolato di polvere,5 cancro gastrico correlato alla gastrite atrofica,6 e carcinoma epatocellulare correlato alla cirrosi.7 Numerosi studi epidemiologici riportano l'associazione tra malattia renale cronica (CKD) e cancro del rene (Tabella 18-15). Sebbene entrambi si verifichino preferibilmente nella seconda metà della vita, non è chiaro se e come queste associazioni siano collegate da causalità. Ad esempio, il nesso di causalità può essere un modo perché la terapia del tumore, compresa la chirurgia, e gli agenti antiangiogenici o il target meccanicistico della rapamicina (mTOR) e gli inibitori del checkpoint immunitario comportano un aumento del rischio di malattie acutedanno renale(AKI) e CKD.16,17 Allo stesso modo, sedanno renaleprovoca il cancro ai reni non è affatto chiaro, sebbene alcuni studi lo suggeriscanoreneil cancro si sviluppa a seguito di un episodio di AKI o dopo anni di insufficienza renale cronica allo stadio direnefallimento (Tabella 218–25). In questa recensione, discutiamo il ruolo didanno renalecome causa di cancro ai reni.

cistanche può curare le malattie renali e prevenire il cancro ai reni

Partendo da prove epidemiologiche e genetiche, discutiamo dell'evoluzione del supporto sperimentale perdanno renalecome fattore scatenante del danno al DNA e della proliferazione clonale di cellule renali mutate in diversi compartimenti renali, determinando l'istotipo del tumore. Discutiamo le recenti intuizioni sulle presunte cellule di origine benigne e malignerenetumori e spiegare come le alterazioni mediate da lesioni nell'attivazione di distinte vie di segnalazione contribuiscono ai diversi istotipi di tumori renali. Esploriamo ulteriormente come i meccanismi intrinseci della riparazione renale che operano transitoriamente su episodi di AKI e che operano in modo persistente in CKD promuovono la crescita e la recidiva del tumore. Infine, suggeriamo che la prevenzione di AKI e CKD è il modo migliore per fermare lo sviluppo del carcinoma a cellule renali (RCC) ed evitarne le conseguenze. Questo concetto di corrispondenza causale bidirezionale: Paola Romagnani, Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche, Università di Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italia. Ricevuto il 21 ottobre 2020; rivisto il 4 febbraio 2021; accettato il 17 febbraio 2021; pubblicato online il 29 marzo 2021 www.kidney-international.org recensione Kidney International (2021) 100, 55–{15}}la relazione tra malattie renali e tumori renali richiede un ruolo centrale del nefrologo nella prevenzione e nel trattamento dei pazienti concancro ai reni.

I fattori di rischio per il cancro del rene sono fattori di rischio per la malattia renale

Gli studi epidemiologici identificano le associazioni, ma senza confermare il nesso di causalità, tali associazioni spesso innescano interpretazioni fuorvianti. Ad esempio, alla ricerca delle cause sconosciute dicancro ai reni, studi epidemiologici hanno identificato diversi "fattori di rischio" per i quali non è sempre evidente un nesso causale diretto con la cancerogenesi (Tabella 326-43). L'obesità, il diabete, l'ipertensione, il fumo, i farmaci nefrotossici e i metalli pesanti promuovono tuttidanno renale, sia AKI che CKD, e possono collegarsi indirettamente a tassi di cancro del rene correlati a lesioni.44-46 In effetti, i farmaci nefrotossici e i metalli pesanti inducono episodi di AKI tossico associati a neuroinfiammazione e stress ossidativo.45 Obesità, diabete e fumo sono ben- fattori di rischio stabiliti per l'iperfiltrazione glomerulare e CKD correlata alla glomerulosclerosi, che impone la perdita di nefrone e notevoli cambiamenti cellulari adattativi nei nefroni residui per soddisfare le esigenze metaboliche.46 Infine, l'ipertensione, piuttosto che una causa, è spesso una conseguenza di una malattia renale e un indicatore di insufficienza renale cronica.44

Le lesioni renali specifiche del sito causano sottotipi unici di cancro del rene

L'evidenza accumulata suggerisce che i diversi sottotipi di tumori renali provengono da cellule situate nel sito della lesione iniziale. Inoltre, la prevalenza di diversicancro ai reniistotipi correla con la prevalenza di specifici trigger didanno renale.

Più frequente: carcinoma a cellule chiare innescato da un sovraccarico metabolico del tubulo prossimale del nefrone residuo in CKD (segmento S1/S2).

Studi prospettici suggeriscono che l'insufficienza renale cronica sia la causa direttacancro ai reni, in particolare dell'istotipo RCC a cellule chiare (ccRCC) che rappresenta il 70% -80% ditumori renali. Uno studio di follow-up su 33.346 soggetti, di età compresa tra 26 e 61 anni al basale con un follow-up mediano di 28 anni, ha mostrato che una moderata insufficienza renale cronica al basale aumentava il rischio successivo direnecancro.19 L'obesità e il diabete, che promuovono la CKD, guidano anche lo sviluppo del RCC. Il legame tra queste 2 condizioni è rappresentato dal sovraccarico metabolico delle cellule del tubulo prossimale nei nefroni residui che sperimentano un'iperfiltrazione del singolo nefrone (e un iper riassorbimento tubulare) drasticamente aumentata.47 Ciò determina danno corticale cronico e CKD nei pazienti con obesità e diabete, con possibile successivo sviluppo di ccRCC, che ha origine tipicamente dalle cellule del tubulo corticale prossimale (segmento S1/S2)47 (Figura 125,44–46,48–57).

Ancora frequente: carcinoma papillare innescato da necrosi ischemica dei tubuli prossimali (segmento S3). I dati ottenuti da studi di coorte italiani e danesi indicano che i pazienti con precedenti episodi di AKI mostrano un aumentato rischio di sviluppare RCC papillare (pRCC).25 Un'ulteriore analisi multicentrica ha mostrato che i pazienti sottoposti a resezione del tumore per pRCC e che hanno manifestato un episodio di AKI postoperatorio avevano un rischio più elevato di recidiva del tumore rispetto a coloro che non hanno sperimentato un AKI postoperatorio, suggerendo che il danno ischemico promuove la crescita del tumore.25 Questa associazione è stata ulteriormente confermata in un modello sperimentale di AKI, in cui gli autori hanno osservato che l'AKI postischemico promuove l'AKI a lungo termine sviluppo di tumori papillari nei topi attivando percorsi di promozione della crescita tumorale.25 Evidenza diretta del nesso causale tra AKI ischemico ecancro ai reniproveniva da esperimenti che mostravano l'insorgenza di adenomi papillari da 3 a 6 mesi dopo l'ischemia, che in alcuni casi si è poi trasformata in pRCC in una classica sequenza adenoma-carcinoma.25 Gli adenomi e i carcinomi papillari sono per lo più localizzati nella striscia esterna del midollo esterno, dove la necrosi ischemica colpisce le cellule del segmento S3 dei tubuli prossimali25 (Figura 1).

Raro ma specifico: il litio è tossico per i dotti collettori e provoca tumori derivati ​​dalle cellule dei dotti collettori.

La terapia al litio è associata alla tossicità del dotto collettore, che porta al diabete insipido nefrogeno fino al 40% dei pazienti.58 Gli studi indicano che il litio provoca la perdita dell'acquaporina del canale molecolare dell'acqua-2. Il litio altera anche la via di Notch, che è coinvolta in molti aspetti della biologia del cancro59 e ha un ruolo importante nella regolazione del mantenimento degli stati delle cellule epiteliali renali mature.60 L'esposizione a lungo termine al litio porta a nefrite tubulo-interstiziale e cisti renali, originate da tubuli e dotti collettori.58 Sebbene l'uso a lungo termine del litio non sia associato ad un aumentato rischio cumulativo dicancro ai reni,61 pazienti trattati con litio mostrano un alto rischio di sviluppare oncocitomi/RCC cromofobo (che derivano da una lesione progenitrice comune62 e sono istologicamente e morfologicamente simili63) e carcinomi del dotto collettore49 (Figura 1). Tutti questi tumori hanno origine dal dotto collettore e sono segnalati come rari.48,49,64 Tuttavia, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell'Agenzia europea dei medicinali ha convenuto che l'evidenza è sufficiente per concludere che l'uso a lungo termine del litio può indurre microcisti , oncocitomi e dotto collettorecarcinomi renali(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PRAC_raccomandazione_su{4}}segnale /2015/01/WC500181043.pdf). Coerentemente, gli animali trattati con litio hanno presentato un'aumentata proliferazione delle cellule principali, nonché un aumento del numero di cellule intercalate, probabilmente risultante dalla proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici o dalla conversione delle cellule principali in cellule intercalate.50 Pertanto, la terapia con litio correlata oncocitomi e carcinomi del dotto collettore rappresentano un altro esempio di cancerogenesi sito-specifica della lesione nelrene.

Raro ma specifico: l'anemia falciforme induce danno midollare ischemico e carcinoma midollare.

L'anemia falciforme (SCA) è una malattia monogenica dell'emoglobina associata a episodi ripetitivi di ipoperfusione d'organo, ischemia tissutale e necrosi.65 La nefropatia falciforme è una grave complicanza della SCA con possibile progressione a CKD einsufficienza renale.66,67 In uno studio trasversale su bambini con SCA, pressione sanguigna elevata e CKD sono state identificate rispettivamente nel 16,7% e nell'8,3% dei pazienti.67 L'ischemia durante gli episodi falciformi può danneggiare irreversibilmente l'architettura vascolare del midollo renale,52 a volte seguito dallo sviluppo di carcinoma midollare,52,53 una forma aggressiva dicancro ai reniquasi esclusivamente associato a SCA.51 Infatti, le condizioni estreme di ipossia e ipertono del midollo renale, combinate con l'ischemia regionale indotta dalla falciatura dei globuli rossi, attivano meccanismi di riparazione del DNA per guidare delezioni e traslocazioni nella matrice non fermentabile switch/saccarosio -regolatore actina-dipendente associato della cromatina, sottofamiglia b, membro 1 (SMARCB1), un gene oncosoppressore, che è localizzato in una fragile regione del cromosoma 2268 (Figura 1).

Questa associazione indica il nesso di causalità da lesione al cancro perché il cancro non può causare SCA, le mutazioni dell'emoglobina non possono causare direttamente il cancro midollare e il cancro midollare correlato a SCA non si verifica senzadanno renale.52,53 Pertanto, contrariamente alle forme monogeniche di cancro del rene che coinvolgono direttamente mutazioni nelle cellule renali, SCA-correlatecancro ai renifornisce un indizio forte per il ruolo dell'infortuniocancro ai reni, poiché il gene causativo è assente all'interno delle cellule renali e rappresenta esclusivamentedanno renalecome evento a monte della cancerogenesi renale. Inoltre, il ruolo degli analgesici e di altri potenziali terzi fattori è improbabile in questo contesto, poiché la posizione midollare della lesione e il sottotipo di cancro sono contrari a un trigger tossico ma supportano il ruolo causale del danno ischemico mediato da SCA in questa posizione. Pertanto, il cancro del rene correlato a SCA fornisce un'altra prova del concettodanno renalepuò essere l'innesco dicancro ai reni.

I tumori renali monogenici svelano vie di segnalazione essenziali nella cancerogenesi del rene e nella riparazione del rene

Diverse forme monogeniche dicancro ai renimostrano che gli oncogeni essenziali e le vie coinvolterenecancerogenesi sono coinvolti anche nella risposta adanno renalee riparazione.

Sindrome di von Hippel-Lindau.Le mutazioni nel gene oncosoppressore di von Hippel-Lindau (VHL) possono causare una sindrome da cancro autosomico dominante con cisti viscerali nel rene70 e cancro del rene del tipo a cellule chiare (ccRCC) nel 24-45% dei pazienti.71 Viceversa, Il 90% dei pazienti con ccRCC sporadico è portatore di mutazioni che portano all'inattivazione del VHL.72 Il VHL è un regolatore chiave delle proteine ​​coinvolte nel rilevamento dell'ossigeno attraverso la via del fattore inducibile dall'ipossia (HIF). Le mutazioni VHL mettono le cellule colpite in uno stato di pseudoipossia, promuovendo uno stato angiogenico unico e una segnalazione mitogenica continua.71 È interessante notare che le mutazioni VHL sono altamente prevalenti nella malattia renale cistica acquisita e nei ccRCC di pazienti con malattia renale allo stadio terminale, suggerendo chedanno renalepuò esercitare una pressione selettiva per le cellule che portano le mutazioni VHL e l'attivazione di HIF.73 Inoltre, lo stress metabolico nei nefroni residui dei reni di CKD si traduce in pseudoipossia a livello cellulare che innesca permanentemente l'attivazione di HIF, che guida una risposta mitogenica cronica per sostituire l'epitelio tubulare cellule che soccombono allo stress metabolico.74 Queste osservazioni potrebbero fornire il razionale alla base dell'associazione tra ccRCC e precedente CKD e spiegare perché il ccRCC deriva dal tubulo contorto prossimale, dove si verifica principalmente il sovraccarico metabolico. Inoltre, questo potrebbe spiegare perché il ccRCC, essendo correlato a CKD altamente prevalente nella popolazione, sia il più frequentecancro ai reni. Infine, l'ipossia è il principale fattore scatenante dell'AKI e la via HIF è fortemente attivata a seguito di episodi di AKI per guidare la risposta mitogenica necessaria per sostituire le cellule epiteliali tubulari necrotiche.75

Malattia del rene policistico autosomico dominante.Le mutazioni nella malattia del rene policistico (PKD) 1 (che codifica per la policistina-1) o PKD2 (che codifica per la policistina-2)76 causano cisti renali multiple bilaterali in progressivo aumento, che portano areneinsufficienza nel 50% dei pazienti con malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) all'età di 60 anni.76 I tumori cistici e del rene solido condividono molte somiglianze in termini di iperplasia incontrollata delle cellule epiteliali renali77 a causa di molte somiglianze biologiche tra ADPKD e cancro. I dati disponibili sull'incidenza del cancro nei pazienti con ADPKD in dialisi,78 o dopo trapianto,22,79 hanno mostrato un aumento del rischio direnerispetto alla popolazione generale, ma non ad altri pazienti in terapia sostitutiva renale senza ADPKD.80 Più recentemente, in un ampio studio di coorte condotto a Taiwan, Yu et al. segnalato una maggiore suscettibilità acancro ai reninei pazienti con ADPKD prima di ricevere la terapia renale sostitutiva, rispetto ai pazienti senza la malattia ma con un grado simile (o nessun) di insufficienza renale,81 anche dopo aggiustamento per tutti i fattori potenzialmente confondenti. Ciò supporta l'ipotesi che le tipiche alterazioni cistiche renali nei pazienti con ADPKD, e in particolare l'iperplasia papillare a grappolo, possano rappresentare lesioni precancerose che possono evolvere in RCC, solitamente dell'istotipo papillare.82,83 Un'altra possibile spiegazione è l'iperattivazione nel cisti- che rivestono le cellule epiteliali84 delle vie coinvoltedanno renale85,86 così come nella patogenesi dicancro ai reni(ovvero, attivazione aberrante di Notch e HIF-1a).87,88

Complesso della sclerosi tuberosa.Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia autosomica dominante89 dovuta a mutazioni inattivanti della linea germinale dei geni TSC1 (encoding hamartin) o TSC2 (encoding tuberin), che formano un complesso che regola negativamente il complesso mTOR 1, un regolatore principale della proliferazione e differenziazione cellulare. 90 Le manifestazioni comprendono angiomiolipomi multifocali, cisti epiteliali e RCC fino al 5% dei pazienti, inclusi ccRCC,90 pRCC,90 RCC cromofobo,91 e tumori neuroendocrini.89 I secondi risultati possono essere identificati nell'allele rimanente di TSC1 o TSC2 in la maggior parte degli angiomiolipomi sporadici92 e degli RCC correlati a TSC.93 Mutazioni in TSC2 sono state osservate nel 60% delle cistiche acquisiterenepazienti con malattia,94 suggerendo un ruolo nello sviluppo di cisti/RCC sporadici. È stata segnalata una forte associazione tra età, dimensioni dell'angiomiolipoma e CKD; i pazienti con stadio di insufficienza renale cronica peggiore tendono ad essere più anziani e ad avere un angiomiolipoma più avanzato.95 L'insufficienza renale cronica può svilupparsi come conseguenza della rimozione chirurgica del parenchima renale a causa della crescita di angiomiolipoma o cisti, o di un'emorragia acuta da angiomiolipomi e/o RCC.96,97 il fatto che l'iperattivazione di mTOR sia responsabile delle lesioni renali nei pazienti con TSC è dimostrato dall'efficacia del trattamento con gli inibitori di mTOR.90,98 Inoltre, gli inibitori di mTOR migliorano l'ipertrofia glomerulare e l'iperfiltrazione nei pazienti con insufficienza renale cronica correlata al diabete, suggerendo che questa via svolge un ruolo ruolo cruciale indanno renalee riparazione.87,99

pRCC ereditario. I tumori renali papillari ereditari sono osservati in diverse sindromi genetiche rare.72,100 In particolare, il pRCC ereditario di tipo 1 è associato a frequenti guadagni del cromosoma 7 che coinvolgono mutazioni attivanti di MET.72 Allo stesso modo, mutazioni somatiche o germinali o altre alterazioni genetiche che coinvolgono il gene MET sono osservati nell'81,3% dei pRCC di tipo 1.101 Il gene MET codifica per un recettore della tirosin-chinasi che lega il fattore di crescita degli epatociti che protegge dalla morte delle cellule tubulari102 ed è coinvolto nell'AKI.

Il danno renale guida la cancerogenesi da cellule progenitrici di lunga durata che proliferano durante la riparazione renale

Un numero crescente di prove suggerisce che i presunti progenitori renali rappresentano un collegamento cruciale tra molti tipi direnecancro,103–105 AKI,25 e CKD.106–109 I progenitori renali sono precursori immaturi di cellule epiteliali localizzate nel glomerulo e in tutti i segmenti del nefrone e nel dotto collettore.108–115 In contrasto con il fenotipo altamente proliferativo di i progenitori residenti nei tessuti negli organi ad alto turn-over, come la pelle o l'intestino, i progenitori renali sono per lo più quiescenti e mostrano una limitata capacità proliferativa spontanea di sostituire le perdite fisiologiche di podociti e cellule epiteliali tubulari.108,109,111 La visione tradizionale direnela riparazione suggerisce che la maggior parte delle cellule epiteliali tubulari sono in grado di proliferare, subendo dedifferenziazione sulla lesione.116,117 Tuttavia, dati più recenti propongono che piuttosto una popolazione preesistente di presunti progenitori renali subisca una proliferazione clonale per sostituire le cellule epiteliali differenziate perse per distacco (p. es., podociti) o necrosi (p. es., cellule epiteliali tubulari).

Nel 2011, Lindgren et al. hanno dimostrato una somiglianza significativa a livello trascrizionale e proteico tra progenitori renali e pRCC, nonché adenomi papillari.112 Un ulteriore studio ha mostrato che la molecola di adesione delle cellule vascolari-1, un sottogruppo positivo di progenitori renali, è dotata di un'elevata resistenza alla morte , capacità proliferativa e capacità di differenziazione multipotente.108 Nel 2017, Cho et al. e Goncalves et al. ha suggerito l'origine degli angiomiolipomi da multipotentirenecellule epiteliali localizzate all'interno del tubulo in fase di espansione clonale in risposta alla delezione del gene TSC.103,104 Entrambi gli studi hanno proposto che queste cellule potrebbero essere progenitrici renali103,104 che sono dotate di capacità di differenziazione multilineare113 e che in determinate condizioni generano i lignaggi multipli coesistenti in angiomiolipomi e angiomiolipomi sporadici associato a TSC103.104 (Figura 225.103–105.112). Nel 2018, Young et al. hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento dell'RNA unicellulare per identificare la cellula di origine di ccRCC e pRCC.105 Hanno identificato il tubulo prossimale a grappolo 1, composto da un sottotipo specifico di molecola di adesione delle cellule vascolari sparse{15}}-positive nel tubulo prossimale contorto che corrispondeva al trascrittoma canonico del cancro di pRCC e ccRCC.105 Una recente rianalisi di Young et al. Il database di sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha mostrato che il tubulo prossimale 1 condivideva somiglianze con le cellule progenitrici renali umane25 (Figura 2). Infine, utilizzando un approccio di tracciamento del lignaggio basato sul reporter di Confetti,25 Paired et al. dimostrato direttamente che il pRCC è derivato dall'espansione clonale dei progenitori renali attraverso una sequenza adenoma-carcinoma in risposta all'AKI.25 I progenitori renali rappresentano una popolazione dotata di un'elevata capacità proliferativa e resistenza alla morte e formano cloni che generano interi segmenti di tubulo dopo AKI. 111 L'iperattivazione della via Notch1, che è coinvolta in modo cruciale nella risposta all'AKI promuovendo la proliferazione del progenitore renale,120 può anche riprodurre adenomi papillari e formazione di pRCC in modelli animali transgenici25 (Figura 2). Nei dotti collettori, i progenitori renali sono stati proposti come cellule di origine dell'oncocitoma e del carcinoma derivati ​​dal dotto collettore.50,62 Perché i progenitori renali possono originare piùrenetumori? e come è collegato alreneprocesso di riparazione?

Diversi studi hanno stabilito un legame diretto tra le cellule staminali residenti e la patogenesi del cancro in molti organi del corpo.1–3 Esempi fondamentali sono quelli della pelle, o dell'intestino, dove l'accumulo di danni al DNA e le mutazioni nel residente le cellule staminali avviano il processo oncogenico.1–3 La chiave del processo è che le cellule staminali residenti sono cellule longeve che sono altamente resistenti alla morte e subiscono cicli multipli di divisione cellulare durante la vita per affrontare il ricambio d'organo o la risposta al danno .2 Ciò favorisce l'accumulo di danni al DNA senza clearance cellulare, favorendo la cancerogenesi.1 Prove emergenti suggeriscono che fenomeni simili si verificano anche nelrene. Simili alle cellule staminali residenti di altri organi, i progenitori renali sono cellule longeve100,111 con elevata resistenza alla morte108,111,121 che subiscono un lento turnover duranterenedurata della vita109,111 e amplificano clonalmente, subendo numerose divisioni in risposta al danno.122 L'analisi delle mutazioni somatiche123 nel sottogruppo di progenitori renali corrispondenti al fenotipo del tubulo 1 prossimale trovato da Young et al.105 ha rivelato un arricchimento inattivo della cromatina, regioni regolatrici e trascritte , che è aumentato gradualmente nel corso degli anni, portando a un aumentato rischio di trasformazione tumorale.123 Il danno ischemico, l'esposizione ad agenti nefrotossici, come i chemioterapici, è associata a rotture a singolo filamento, rotture a doppio filamento, addotti del DNA chimico legati in modo covalente, ossidativo lesioni indotte e legami crociati DNA DNA o DNA-proteina.124 L'attivazione di percorsi correlati al danno tissutale che spingono una rapida proliferazione può fornire un secondo colpo ai progenitori, favorendo l'accumulo di ulteriori danni al DNA e una più rapida cancerogenesi.

Lo sviluppo del cancro del rene a seguito di una lesione è indotto attraverso l'attivazione di percorsi specifici

Ogni tipo di lesione, che si verifica in luoghi distinti, attiva preferenzialmente un diverso percorso coinvolto nella lesione e riparazione dei tessuti. Coerentemente, molti studi recenti suggeriscono che i meccanismi che portano alla trasformazione dei progenitori renali in una cellula che inizia il tumore sono anche legati all'attivazione di vie di segnalazione,25 come HIF, Notch, mTOR e Hippo (Figura 2). La prova di questa interconnessione viene non solo da sindromi monogeniche, ma anche da fattori di rischio condivisi e da modelli animali.

Percorso VHL-HIF.

La risposta all'ipossia attraverso il percorso HIF gioca un ruolo importantedanno renalee riparazione in pazienti affetti da AKI e CKD75 e ccRCC.

Allo stesso modo, nei pazienti ipertesi, l'ipossia e la via HIF, risultanti dalla costrizione dei vasi sanguigni dovuta al sistema renina-angiotensina, alle prostaglandine e all'endotelina,127,128 è un possibile meccanismo che porta al cancro del rene e all'insufficienza renale cronica. In modelli animali, l'espressione transgenica continua di HIF-2a nelle cellule tubulari porta a fibrosi e insufficienza renale, accanto a cisti renali multiple.129 I topi transgenici con delezione VHL specifica per l'epitelio renale non sono riusciti a sviluppare ccRCC, suggerendo che secondo- erano necessarie mutazioni con perdita di funzione hit.130 I modelli che combinavano la delezione di VHL con la perdita di PTEN, KIF3a, TRP53 o BAP1, o con l'attivazione della parte intracellulare di Notch1, hanno causato la formazione di lesioni cistiche semplici e atipiche, nidi di cellule displastiche con citoplasma chiaro, o anche piccoli tumori, che imitano le lesioni precursori del ccRCC130 (Figura 2). In definitiva, la delezione di VHL insieme a TRP53 e RB1 ha portato alla formazione di lesioni molto simili al ccRCC umano.130 È interessante notare che tutti i percorsi attivati ​​da Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 e Notch1 sono coinvolti nel processo direneriparazione da lesioni, sottolineando l'interconnessione tra malattie renali e cancro ai reni e suggerendo che il secondo colpo potrebbe spesso provenire dadanno renale.25 Come ulteriore evidenza, topi adulti con inattivazione renale specifica di KIF3a hanno sviluppato cisti rapidamente, in modo simile a quello del topo VHL KIF3a double-knockout,131 solo quando sono stati sottoposti a un episodio di AKI.

percorso mTOR.

Nel diabete mellito, la via della proteina chinasi B/mTOR, insieme all'attivazione di vie molecolari provocate da iperglicemia e iperinsulinemia, contribuisce allo sviluppo dell'RCC e della malattia renale diabetica.133,134 Mutazione della fosfoinositide 3-proteina chinasi B– I geni della via mTOR (inclusi PTEN, MTOR e PIK3CA) sono stati frequentemente riportati in RCC.135 Inoltre, le mutazioni in TSC1/TSC2 provocano l'attivazione della segnalazione di mTOR attraverso l'omologo Ras arricchito nel cervello (RHEB) – Notch RHEB circuito regolatorio,90,103,104 portando allo sviluppo dell'angiomiolipoma (Figura 2).

ESTRATTO DI CISTANCHE ANTI-CANCRO

Via della tacca.

La segnalazione aberrante di Notch può causare diverse patologie, incluso il cancro, in una varietà di organi, attraverso la conservazione dell'autorinnovamento e l'amplificazione delle cellule staminali del cancro.136 L'attivazione della via di Notch gioca un ruolo importante nelladanno renalee riparazione120 ma può anche indurre la trasformazione maligna dei progenitori renali e lo sviluppo di adenomi papillari e RCC nell'uomo e nei topi25 (Figura 2). Esperimenti condotti su topi transgenici che sovraesprimono il dominio intracellulare Notch1 nelle cellule tubulari hanno mostrato lo sviluppo di CKD e pRCC e l'accelerazione della cancerogenesi indotta da episodi di AKI, confermando ulteriormente lo stretto legame tra AKI, CKD e pRCC.25 Notch ha un ruolo importante nella il controllo della polarità e dell'orientamento del fuso mitotico in diversi tipi cellulari.25,137–139 In effetti, l'attivazione aberrante di Notch ha interrotto la segnalazione della polarità cellulare, portando a un numero notevole di mitosi anormali nei progenitori renali, attraverso la deregolazione dei percorsi coinvolti nei checkpoint del ciclo cellulare e/o controllo del fuso mitotico citato proteina 1/coattivatore trascrizionale con motivo di legame PDZ [YAP/TAZ] bersaglio a valle) è visto in diverse forme di cisticamalattie renali,140,141 in risposta all'AKI,142 e in diversi tumori sporadici, suggerendo che questo percorso può anche essere un collegamento tra la proliferazione cellulare nella formazione di cisti e l'RCC.143,144 Downregulation dell'omologo Salvador-1 (SAV1 ), un componente della via dell'ippopotamo, a causa della perdita del numero di copie è coinvolto nella patogenesi del ccRCC di alto grado regolando la proliferazione delle cellule RCC attraverso la segnalazione di Hippo-YAP1.145 Inoltre, la perdita del cromosoma 22, che contiene il tumore i geni soppressori NF2 (che codificano per un regolatore del percorso dell'ippopotamo, SAV1)72 e SMARCB1 (che codificano per una proteina del complesso non fermentabile interruttore/saccarosio modificante la cromatina), sono associati a pRCC sporadico.146 Infine, l'analisi dell'Atlante del genoma del cancro di pRCC ha rivelato un alto numero di mutazioni nei tumori di tipo 1 e di tipo 2 che coinvolgono la via di segnalazione dell'ippopotamo (rispettivamente 2,8% e 10,0%). hway.147 Inoltre, topi knockout SAV1- (SAV1flfl/flfl ) hanno dimostrato anomalie morfologiche nei tubuli renali, come grandi nuclei irregolari, cellularità aumentata, epitelio multistrato e formazione di cisti renali.

Via del fattore di crescita c-Met-epatociti.

Il sovraccarico di ferro è stato associato alla cancerogenesi nell'uomo.41 Nei topi, la somministrazione ripetuta di ferro provoca il rilascio intracellulare di specie reattive dell'ossigeno (cioè una reazione di Fenton) nei tubuli renali prossimali, che alla fine porta a un'elevata incidenza di RCC.148 Gli animali presentavano ampie alterazioni genomiche e 2 dei loci più comunemente alterati corrispondevano a un'amplificazione di MET ea una delezione di CDKN2a/2b.148 È interessante notare che le dimensioni del tumore erano proporzionalmente associate all'espressione e/o all'amplificazione di Met, come confermato dall'analisi di clustering.

Rimodellamento della cromatina.

Le aberrazioni nelle proteine ​​​​di rimodellamento della cromatina sono associate a malattie umane, incluso il cancro.149,150 Le vie di rimodellamento della cromatina vengono attivate dopo il danno al DNA, la risposta alla lesione e la risposta agli agenti cancerogeni, incluso il fumo.124 Nel ccRCC, le vie coinvolte sono i geni 3p del braccio cromosomico polybromo 1 (PBRM1), proteina 2 contenente il dominio SET (SETD2) e proteina associata a BRCA-1 (BAP1) o in SMARCB1. 151.152 Anche la perdita di CDKN2A a causa di mutazione, delezione o ipermetilazione del promotore e mutazione di TP53 è stata segnalata in ccRCC.

Un appello per un nuovo ruolo per i nefrologi nella cura del cancro del rene

La lesione che coinvolge il danno al DNA è un noto fattore determinante della trasformazione maligna delle cellule proliferanti.3 Questo concetto deriva dalla leucemia correlata all'irradiazione e si traduce in tumori solidi derivanti da cellule staminali/progenitrici residenti nei tessuti a vita lunga.2 Prove crescenti ora dimostrano lo stesso per le forme non mendeliane dicancro ai reni.153 Correlati all'anemia falciformecancro ai reniè un esempio paradigmatico di come ischemico ripetitivodanno renalepuò causare il cancro ai reni nella zona lesa delrene.52–54 Studi epidemiologici e sperimentali ora dimostrano lo stesso per una gamma più ampia di tumori renali e suggeriscono una presunta condizione premaligna, proprio nel momento in cui vengono discusse nuove strategie per lo screening del cancro del rene.154 Ma perché osserviamo un RCC relativamente basso prevalenza nonostante l'elevata prevalenza di pazienti con CKD/AKI? In primo luogo, le forme benigne/precoci di tumori renali spesso non vengono rilevate poiché compaiono nei pazienti più anziani e richiedono tempo per svilupparsi in forme maligne. A titolo di esempio significativo, gli studi autoptici suggeriscono che gli adenomi papillari sono comuni, con una prevalenza che varia dal 5% al ​​10% prima dei 40 anni e in aumento fino a quasi il 40% al di sopra dei 70 anni.155 Inoltre, il passaggio da i tumori da benigni a maligni rappresentano un processo multi-colpo che richiede ulteriori fattori ambientali o genetici oltre a CKD/AKI per svilupparsi completamente.25 Infine, i pazienti con AKI e CKD hanno un'aspettativa di vita più breve,156, in particolare se associati a obesità e diabete. Il trattamento dell'insufficienza renale cronica con bloccanti del sistema renina-angiotensina non solo ritarda la progressione dell'insufficienza renale, ma riduce anche l'incidenza di RCC,157 fornendo la prova del concetto che il trattamento del danno renale può essere un approccio efficiente per prevenire lo sviluppo di tumori renali.

Attualmente, il coinvolgimento dei nefrologi nella gestione dei pazienti concancro ai reniè spesso limitato al trattamento dell'insufficienza renale cronica dopo l'intervento chirurgico e, una volta necessario, alla terapia sostitutiva del rene. Tuttavia, il concetto di danno del cancro del rene implica nuove opportunità per i nefrologi di prevenirecancro ai renie per migliorare gli esiti dei pazienti con cancro del rene.

Insieme ai medici di base, i nefrologi possono aumentareconsapevolezza per le malattie renalinella comunità, migliorare il controllo della pressione sanguigna, promuovere un'educazione a uno stile di vita sano e facilitare l'evitamento o il corretto uso dei farmaci nefrotossici (prevenzione primaria).

I nefrologi possono partecipare all'identificazione di quei pazienti a rischio che trarranno il massimo beneficio da un trattamento miratocancro ai reniprogrammi di screening.

I nefrologi possono contribuire a limitaredanno renalee, una volta che si verifica, fornire un trattamento diretto (p. es., identificando il farmaco causale e interrompendo l'esposizione in caso di danno tossico acuto o rilevando e trattandodanno renaleil prima possibile). Ciò potrebbe richiedere prima una maggiore consapevolezza da parte dei decisori, per garantire il rinvio dei pazienti ai nefrologi già nella fase delle anomalie urinarie e non solo una volta raggiunto lo stadio 3 o 4 di CKD, che è troppo tardi per limitare l'impatto didanno renalesulla cancerogenesi.

I nefrologi possono assumere un ruolo centrale nella prevenzione secondaria didanno renalelimitare la crescita del tumore fornendo cure ottimizzate per CKD, riducendo i fattori di rischio di CKD, limitando lo stress metabolico ai nefroni residui ed eventualmente prendendo in considerazione lo screening del tumore con esami ecografici periodici nei pazienti a maggior rischio.

I nefrologi potrebbero lavorare fianco a fianco con urologi e oncologi per ridurre l'impatto del trattamento chirurgico e medico sudanno renale, riducendo così il rischio di recidiva del tumoredanno renaleal cancro del rene" poiché un nuovo concetto può definire il cancro del rene come un nuovo risultato a lungo termine di AKI e CKD, aumentare la maggiore attenzione sulla prevenzionedanno renalenei pazienti concancro ai renie creare un nuovo ruolo per i nefrologi nella gestione dei pazienti concancro ai reni.

CISTANCHE MIGLIORA LA FUNZIONE RENALE

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