Dal danno renale al cancro del rene

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Anna Julie Peired, et al

Studi epidemiologici documentano forti associazioni tra danno renale acuto o cronico e tumori renali. Tuttavia, non è chiaro se queste associazioni siano collegate da cause e in quale direzione. L'accumulo di dati provenienti dalla ricerca di base e clinica fa ora luce su questo tema e ci spinge a proporre un nuovo concetto fisiopatologico con implicazioni immanenti nella gestione dei pazienti con malattie renali e dei pazienti con tumori renali. Come paradigma centrale, questa rassegna propone i meccanismi di danno e riparazione renale che sono attivi durante il danno renale acuto ma anche durante le lesioni persistenti inmalattia renale cronicacome fattori scatenanti del danno al DNA, promuovendo l'espansione di cloni cellulari (pre)maligni. Poiché i progenitori renali sono stati identificati da diversi studi come la cellula di origine di diversi tumori renali benigni e maligni, discutiamo di come i diversi tipi di tumori renali siano correlati ai progenitori renali in siti specifici di lesione e alle mutazioni germinali o somatiche in distinte vie di segnalazione. Spieghiamo come sono noti i fattori di rischio perrenecancrorappresentano piuttosto i fattori di rischio del danno al forkidney come causa a monte del cancro. Infine, proponiamo un nuovo ruolo per i nefrologi nel cancro del rene (vale a dire, la prevenzione e il trattamento primari e secondari del danno renale per ridurre l'incidenza, la prevalenza e la recidiva direnecancro).

PAROLE CHIAVE: danno renale acuto; malattia renale cronica; cancro ai reni; fattore di rischio; chirurgia; sopravvivenza

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La cancerogenesi è un processo complesso che coinvolge la linea germinale e/o le mutazioni somatiche che portano a un'espansione incontrollata delle cellule mutate. Spesso, ciò si verifica in una serie di passaggi in cui numerose combinazioni di mutazioni superano solo gradualmente la soglia per una crescita cellulare illimitata. cellule staminali a vita lunga residenti nei tessuti2; e (ii) il suo potenziale per promuovere l'espansione di tali cellule mutate durante il processo di riparazione dei tessuti.3 Ad esempio, questi 2meccanismi contribuiscono al cancro del colon-retto correlato alla malattia infiammatoria intestinale4 e al cancro del polmone correlato all'esposizione a fumi tossici e particolato di polvere,5 gastrite atrofica– carcinoma gastrico correlato,6 e carcinoma epatocellulare correlato a cirrosi.7 Numerosi studi epidemiologici riportano l'associazione tracronico renepatologia(CKD) erenecancro(Tabella 18–15). Sebbene entrambi si verifichino preferibilmente nella seconda metà della vita, non è chiaro se e come queste associazioni siano collegate da causalità. Ad esempio, il nesso di causalità potrebbe essere un modo perché la terapia del tumore, compresa la chirurgia, e gli agenti antiangiogenici o il target meccanicistico della rapamicina (mTOR) e gli inibitori del checkpoint immunitario comporta un aumento del rischio didanno renale acuto(AKI) e CKD(cronico renepatologia).16,17 Allo stesso modo, se la lesione renale provocarenecancronon è affatto chiaro, sebbene alcuni studi lo suggeriscanorenecancrosi sviluppa a seguito di un AKI(danno renale acuto)episodio o dopo anni di insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)allo stadio di insufficienza renale (Tabella 218-25). In questa recensione, discutiamo il ruolo del danno renale come causa direnecancroPartendo da prove epidemiologiche e genetiche, si discute l'evoluzione del supporto sperimentale per il danno renale come fattore scatenante del danno al DNA e della proliferazione clonale di cellule renali mutate in diversi compartimenti renali, determinando l'istotipo del tumore. Discutiamo le recenti intuizioni sulle cellule presunte di origine per tumori renali benigni e maligni e spieghiamo come le alterazioni mediate da lesioni nell'attivazione di distinte vie di segnalazione contribuiscono ai diversi istotipi di tumori renali. Esploriamo ulteriormente come i meccanismi intrinseci della riparazione renale che agiscono transitoriamente sull'AKI(danno renale acuto)episodi e che operano in modo persistente nell'insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)promuovere la crescita e la recidiva del tumore. Infine, suggeriamo di prevenire l'AKI(danno renale acuto)e insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)è il modo migliore per fermare lo sviluppo del carcinoma a cellule renali (RCC) ed evitarne le conseguenze. Questo concetto di relazione causale bidirezionale tra malattia renale e tumori renali richiede un ruolo centrale del nefrologo nella prevenzione e nel trattamento dei pazienti conrenecancro.

I fattori di rischio per il cancro del rene sono fattori di rischio per la malattia renale

Gli studi epidemiologici identificano le associazioni, ma senza confermare il nesso di causalità, tali associazioni spesso innescano interpretazioni fuorvianti. Ad esempio, alla ricerca delle cause sconosciute direnecancro, studi epidemiologici hanno identificato diversi "fattori di rischio" per i quali non è sempre evidente un nesso causale diretto con la cancerogenesi (Tabella 326-43). Obesità, diabete, ipertensione, fumo, farmaci nefrotossici e metalli pesanti promuovono tutti danni renali, sia AKI(danno renale acuto)o insufficienza renale cronica(cronico renepatologia),e possono collegarsi indirettamente a lesioni correlaterenecancrotassi.44-46 Infatti, i farmaci nefrotossici ei metalli pesanti inducono episodi di AKI tossico(danno renale acuto)associati a neuroinfiammazione e stress ossidativo.45 Obesità, diabete e fumo sono fattori di rischio consolidati per l'iperfiltrazione glomerulare e la malattia renale cronica correlata alla glomerulosclerosi(cronico renepatologia), imponendo la perdita di nefroni e notevoli cambiamenti cellulari adattativi nei nefroni residui per soddisfare i bisogni metabolici.46 Infine, l'ipertensione, piuttosto che una causa, è spesso una conseguenza di una malattia renale e un indicatore sensibile di CKD precoce(cronico renepatologia).44

Le lesioni renali specifiche del sito causano sottotipi unici di cancro del rene

L'evidenza accumulata suggerisce che i diversi sottotipi di tumori renali provengono da cellule situate nel sito della lesione iniziale. Inoltre, la prevalenza di diversirenecancrogli istotipi sono correlati con la prevalenza di fattori scatenanti specifici di danno renale.

Più frequente: carcinoma a cellule chiare innescato da un sovraccarico metabolico del tubulo prossimale del nefrone residuo in CKD (segmento S1/S2).Studi prospettici suggeriscono che la CKD(cronico renepatologia)cause direttamenterenecancro, in particolare dell'istotipo RCC a cellule chiare (ccRCC) che rappresenta il 70% -80% direnetumori. Uno studio di follow-up su 33.346 soggetti, di età compresa tra 26 e 61 anni al basale con un follow-up mediano di 28 anni, ha mostrato che un'insufficienza renale cronica moderata(cronico renepatologia)al basale aumentava il rischio successivo direnecancro.19 Obesità e diabete, che promuovono l'insufficienza renale cronica(cronico renepatologia), guidano anche lo sviluppo di RCC. Il legame tra queste 2 condizioni è rappresentato dal sovraccarico metabolico delle cellule del tubulo prossimale nei nefroni residui che sperimentano un'iperfiltrazione del singolo nefrone (e iperriassorbimento tubulare) drasticamente aumentata.47 Ciò determina danno corticale cronico e CKD(cronico renepatologia)nei pazienti con obesità e diabete, con possibile successivo sviluppo di ccRCC, che ha origine tipicamente dalle cellule del tubulo corticale prossimale (segmento S1/S2)47 (Figura 125,44–46,48–57).

Ancora frequente: carcinoma papillare innescato da necrosi ischemica dei tubuli prossimali (segmento S3).I dati ottenuti da studi di coorte italiani e danesi indicano che i pazienti con precedente AKI(danno renale acuto)episodi mostrano un aumentato rischio di sviluppare RCC papillare (pRCC).25 Un'ulteriore analisi multicentrica ha mostrato che i pazienti sottoposti a resezione del tumore per pRCC e hanno manifestato un AKI postoperatorio(danno renale acuto)episodio ha avuto un rischio maggiore di recidiva del tumore rispetto a coloro che non hanno manifestato AKI postoperatorio(danno renale acuto), suggerendo che il danno ischemico promuove la crescita del tumore.25 Questa associazione è stata ulteriormente confermata in un modello sperimentale di AKI(danno renale acuto), dove gli autori hanno osservato quell'AKI postischemico(danno renale acuto)promuove lo sviluppo a lungo termine di tumori papillari nei topi attivando percorsi di promozione della crescita tumorale.25 Evidenza diretta del nesso causale tra AKI ischemico(danno renale acuto)erenecancroproveniva da esperimenti che mostravano l'insorgenza di adenomi papillari da 3 a 6 mesi dopo l'ischemia, che in alcuni casi si è poi trasformata in pRCC in una classica sequenza adenoma-carcinoma.25 Gli adenomi e i carcinomi papillari sono per lo più localizzati nella striscia esterna del midollo esterno, dove la necrosi ischemica colpisce le cellule del segmento S3 dei tubuli prossimali25 (Figura 1).

Figura 1|La lesione renale provoca tumore benigno e cancro nel sito del danno.

Raro ma specifico: il litio è tossico per i dotti collettori e provoca tumori derivati ​​dalle cellule dei dotti collettori.La terapia al litio è associata alla tossicità del dotto collettore, che porta al diabete insipido nefrogeno fino al 40% dei pazienti.58 Gli studi indicano che il litio provoca la perdita dell'acquaporina del canale molecolare dell'acqua-2. Il litio altera anche la via di Notch, che è coinvolta in molti aspetti della biologia del cancro59 e ha un ruolo importante nella regolazione del mantenimento degli stati delle cellule epiteliali renali mature.60 L'esposizione a lungo termine al litio porta a nefrite tubulo-interstiziale e cisti renali, originate dai tubuli distali e dotti collettori.58 Sebbene l'uso a lungo termine del litio non sia associato ad un aumentato rischio cumulativo direnecancro,61 pazienti trattati con litio mostrano un alto rischio di sviluppare oncocitomi/RCC cromofobo (che derivano da una lesione progenitrice comune62 e sono istologicamente e morfologicamente simili63) e carcinomi del dotto collettore49 (Figura 1). Tutti questi tumori hanno origine dal dotto collettore e sono segnalati come rari.48,49,64 Tuttavia, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell'Agenzia europea dei medicinali ha convenuto che l'evidenza è sufficiente per concludere che l'uso a lungo termine del litio può indurre microcisti , oncocitomi e carcinoma renale del dotto collettore (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_raccomandazione{{13} }su{14}}segnale/2015/01/WC500181043.pdf). Coerentemente, gli animali trattati con litio hanno presentato un'aumentata proliferazione delle cellule principali, nonché un aumento del numero di cellule intercalate, probabilmente risultante dalla proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici o dalla conversione delle cellule principali in cellule intercalate.50 Pertanto, la terapia con litio correlata oncocitomi e carcinomi del dotto collettore rappresentano un altro esempio di cancerogenesi sito-specifica della lesione nel rene.

Raro ma specifico: l'anemia falciforme induce danno midollare ischemico e carcinoma midollare.L'anemia falciforme (SCA) è una malattia monogenica dell'emoglobina associata a episodi ripetitivi di ipoperfusione d'organo, ischemia tissutale e necrosi.65 La nefropatia falciforme è una grave complicanza della SCA con possibile progressione a CKD(cronico renepatologia)e insufficienza renale.66,67 In uno studio trasversale di bambini con SCA, pressione sanguigna elevata e CKD(cronico renepatologia)sono stati identificati rispettivamente nel 16,7% e nell'8,3% dei pazienti.67 L'ischemia durante gli episodi falciformi può danneggiare irreversibilmente l'architettura vascolare del midollo renale,52 a volte seguito dallo sviluppo di carcinoma midollare,52,53 una forma aggressiva direnecancroquasi esclusivamente associato a SCA.51 Infatti, le condizioni estreme di ipossia e ipertono del midollo renale, combinate con l'ischemia regionale indotta dalla falciatura dei globuli rossi, attivano meccanismi di riparazione del DNA per guidare delezioni e traslocazioni nella matrice non fermentabile switch/saccarosio -regolatore actina-dipendente associato della cromatina, sottofamiglia b, membro 1 (SMARCB1), un gene oncosoppressore, che è localizzato in una fragile regione del cromosoma 2268 (Figura 1).

Questa associazione indica la causalità tra danno e cancro perché il cancro non può causare SCA, le mutazioni dell'emoglobina non possono causare direttamente il cancro midollare e il cancro midollare correlato a SCA non si verifica senza danno renale.52,53 Pertanto, contrariamente alle forme monogeniche direnecancroche coinvolgono direttamente mutazioni nelle cellule renali, correlate a SCArenecancrofornisce un forte indizio per il ruolo della lesione nel cancro del rene, poiché il gene causale è assente all'interno delle cellule renali e rappresenta esclusivamente la lesione renale come un evento a monte direnecancrooogenesi. Inoltre, il ruolo degli analgesici e di altri potenziali terzi fattori è improbabile in questo contesto, poiché la posizione midollare della lesione e il sottotipo di cancro sono contrari a un trigger tossico ma supportano il ruolo causale del danno ischemico mediato da SCA in questa posizione. Pertanto, il cancro del rene correlato a SCA fornisce un'altra prova del concetto che il danno renale può essere l'innesco direnecancro.

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I tumori renali monogenici svelano vie di segnalazione essenziali nella cancerogenesi del rene e nella riparazione del rene Diverse forme monogeniche di cancro del rene mostrano che anche gli oncogeni e le vie essenziali coinvolti nella cancerogenesi del rene sono coinvolti nella risposta al danno e alla riparazione del rene.69

Sindrome di von Hippel-Lindau.Mutazioni nel gene oncosoppressore di von Hippel-Lindau (VHL) possono causare una sindrome da cancro autosomico dominante con cisti viscerali nel rene70 erenecancrodel tipo a cellule chiare (RCC) nel 24-45% dei pazienti.71 Viceversa, il 90% dei pazienti con ccRCC sporadico porta mutazioni che portano all'inattivazione del VHL.72 Il VHL è un regolatore chiave delle proteine ​​coinvolte nel rilevamento dell'ossigeno attraverso l'ipossia -via del fattore inducibile (HIF). Le mutazioni VHL mettono le cellule colpite in uno stato di pseudoipossia, promuovendo uno stato angiogenico unico e una segnalazione mitogenica continua.71 È interessante notare che le mutazioni VHL sono altamente prevalenti nella malattia renale cistica acquisita e nei ccRCC di pazienti con malattia renale allo stadio terminale, suggerendo che il danno renale può esercitare una pressione selettiva per le cellule che portano le mutazioni VHL e l'attivazione di HIF.73 Inoltre, lo stress metabolico nei nefroni residui dei reni di CKD si traduce in pseudoipossia a livello cellulare che innesca permanentemente l'attivazione di HIF, che guida una risposta mitogenica cronica per sostituire l'epitelio tubulare cellule che soccombono allo stress metabolico.74 Queste osservazioni potrebbero fornire il razionale dietro l'associazione tra ccRCC e precedente CKD(cronico renepatologia)e spiegare perché il ccRCC deriva dal tubulo contorto prossimale, dove si verifica principalmente il sovraccarico metabolico. Inoltre, questo potrebbe spiegare perché il ccRCC, essendo correlato a CKD altamente prevalente nella popolazione, sia il più frequenterenecancro. Infine, l'ipossia è il principale fattore scatenante dell'AKI(danno renale acuto), e il percorso HIF è fortemente attivato in seguito a AKI(danno renale acuto)episodi per guidare la risposta mitogenica necessaria per sostituire le cellule epiteliali tubulari necrotiche.75

Malattia del rene policistico autosomico dominante.Le mutazioni nella malattia del rene policistico (PKD) 1 (che codifica per la policistina-1) o PKD2 (che codifica per la policistina-2)76 causano cisti renali multiple bilaterali progressivamente ingrandenti, che portano a insufficienza renale nel 50% dei policistici autosomici dominanti pazienti con malattia renale (ADPKD) all'età di 60 anni.76 I tumori cistici e renali solidi condividono molte somiglianze in termini di iperplasia incontrollata delle cellule epiteliali renali77 a causa di molte somiglianze biologiche tra ADPKD e cancro. I dati disponibili sull'incidenza del cancro nei pazienti con ADPKD in dialisi,78 o dopo trapianto,22,79 hanno mostrato un aumento del rischio di neoplasie renali rispetto alla popolazione generale, ma non ad altri pazienti in terapia sostitutiva renale senza ADPKD.80 Più recentemente, in unampio studio di coorte condotto a Taiwan, Yu et al. segnalato una maggiore suscettibilità arenecancronei pazienti con ADPKD prima di ricevere la terapia sostitutiva renale, rispetto ai pazienti senza la malattia ma con un grado simile (o nessun) di insufficienza renale,81 anche dopo aggiustamento per tutti i fattori potenzialmente confondenti. Ciò supporta l'ipotesi che le tipiche alterazioni cistiche renali nei pazienti con ADPKD, e in particolare l'iperplasia papillare a grappolo, possano rappresentare lesioni precancerose che possono evolvere in RCC, solitamente dell'istotipo papillare.82,83 Un'altra possibile spiegazione è l'iperattivazione nel cisti- che rivestono le cellule epiteliali84 delle vie coinvolte nel danno renale85,86 così come nella patogenesi direnecancro(ovvero, attivazione aberrante di Notch e HIF-1a).87,88

Complesso della sclerosi tuberosa.Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia autosomica dominante89 dovuta a mutazioni inattivanti della linea germinale dei geni TSC1 (encoding hamartin) o TSC2 (encoding tuberin), che formano un complesso che regola negativamente il complesso mTOR 1, un regolatore principale della proliferazione e differenziazione cellulare. 90 Le manifestazioni comprendono angiomiolipomi multifocali, cisti epiteliali e RCC fino al 5% dei pazienti, inclusi ccRCC,90 pRCC,90 RCC cromofobo,91 e tumori neuroendocrini.89 I secondi risultati possono essere identificati nell'allele rimanente di TSC1 o TSC2 in la maggior parte degli angiomiolipomi sporadici92 e degli RCC correlati a TSC.93 Mutazioni nel TSC2 sono state osservate nel 60% dei pazienti con malattia renale cistica acquisita,94 suggerendo un ruolo nello sviluppo di cisti/RCC sporadici. Una forte associazione tra età, dimensioni dell'angiomiolipoma e CKD(cronico renepatologia)è stato segnalato; i pazienti con stadio di insufficienza renale cronica peggiore tendono ad essere più anziani e ad avere un angiomiolipoma più avanzato.95 L'insufficienza renale cronica può svilupparsi come conseguenza della rimozione chirurgica del parenchima renale a causa della crescita di angiomiolipoma o cisti, o di un'emorragia acuta da angiomiolipomi e/o RCC.96,97 il fatto che l'iperattivazione di mTOR sia responsabile delle lesioni renali nei pazienti con TSC è dimostrato dall'efficacia del trattamento con gli inibitori di mTOR.90,98 Inoltre, gli inibitori di mTOR migliorano l'ipertrofia glomerulare e l'iperfiltrazione nei pazienti con insufficienza renale cronica correlata al diabete, suggerendo che questa via svolge un ruolo ruolo cruciale nel danno e riparazione renale.87,99

pRCC ereditario.I tumori renali papillari ereditari sono osservati in diverse sindromi genetiche rare.72,100 In particolare, il pRCC ereditario di tipo 1 è associato a frequenti guadagni del cromosoma 7 che coinvolgono mutazioni attivanti di MET.72 Allo stesso modo, mutazioni somatiche o germinali o altre alterazioni genetiche che coinvolgono il gene MET sono osservati nell'81,3% dei pRCC di tipo 1.101 Il gene MET codifica per un recettore della tirosin-chinasi che lega il fattore di crescita degli epatociti che protegge dalla morte delle cellule tubulari102 ed è coinvolto nell'AKI(danno renale acuto).

Il danno renale guida la cancerogenesi da cellule progenitrici di lunga durata che proliferano durante la riparazione renale

Un numero crescente di prove suggerisce che i presunti progenitori renali rappresentano un collegamento cruciale tra molti tipi direnecancro,103–105 AKI(danno renale acuto),25 e CKD(cronico renepatologia).106–109 I progenitori renali sono precursori immaturi di cellule epiteliali localizzate nel glomerulo e in tutti i segmenti del nefrone e nel dotto collettore.108–115 In contrasto con il fenotipo altamente proliferativo dei progenitori residenti nei tessuti negli organi ad alto turnover, tali come la pelle o l'intestino, i progenitori renali sono per lo più quiescenti e mostrano una limitata capacità proliferativa spontanea di sostituire le perdite fisiologiche di podociti e cellule epiteliali tubulari. la lesione.116,117 Tuttavia, dati più recenti propongono che una popolazione preesistente di presunti progenitori renali vada incontro a proliferazione clonale per sostituire le cellule epiteliali differenziate perse per distacco (p. es., podociti) o necrosi (p. es., cellule epiteliali tubulari).109,111,118,119

Nel 2011, Lindgren et al. ha dimostrato una significativa somiglianza a livello trascrizionale e proteico tra progenitori renali e pRCC, nonché adenomi papillari.112 Un ulteriore studio ha mostrato che la molecola di adesione delle cellule vascolari-1, un sottoinsieme positivo di progenitori renali, è dotata di un'elevata resistenza alla morte , capacità proliferativa e capacità di differenziazione multipotente.108 Nel 2017, Cho et al. e Goncalves et al. hanno suggerito l'origine di angiomiolipomi da cellule epiteliali renali multipotenti localizzate all'interno del tubulo in fase di espansione clonale in risposta alla delezione del gene TSC.103,104 Entrambi gli studi hanno proposto che queste cellule potrebbero essere progenitrici renali103,104 dotate di capacità di differenziazione multilineare113 e che in determinate condizioni generano più lignaggi che coesistono in angiomiolipomi sporadici e angiomiolipomi associati a TSC103,104 (Figura 225,103–105,112). Nel 2018, Young et al. hanno utilizzato la tecnologia di sequenziamento dell'RNA unicellulare per identificare la cellula di origine di ccRCC e pRCC.105 Hanno identificato il tubulo prossimale a grappolo 1, composto da un sottotipo specifico di molecola di adesione delle cellule vascolari sparse-1-positive nel tubulo prossimale contorto che corrispondeva al trascrittoma canonico del cancro di pRCC e ccRCC.105 Una recente rianalisi di Young et al. Il database di sequenziamento dell'RNA a cellula singola ha mostrato che il tubulo prossimale 1 condivideva somiglianze con le cellule progenitrici renali umane25 (Figura 2). Infine, utilizzando un approccio di tracciamento del lignaggio basato sul reporter di Confetti,25 Paired et al. dimostrato direttamente che il pRCC è derivato dall'espansione clonale dei progenitori renali attraverso una sequenza di adenoma-carcinoma in risposta all'AKI(danno renale acuto).25 Renal progenitors represent a population endowed with a high proliferative capacity and resistance to death and form clones that generate whole tubule segments after AKI (danno renale acuto).111 L'iperattivazione della via Notch1, che è coinvolta in modo cruciale nella risposta all'AKI promuovendo la proliferazione del progenitore renale,120 può anche riprodurre adenomi papillari e formazione di pRCC in modelli animali transgenici25 (Figura 2). Nei dotti collettori, i progenitori renali sono stati proposti come cellule di origine dell'oncocitoma e del carcinoma derivati ​​dal dotto collettore.50,62 Perché i progenitori renali possono dare origine a tumori renali multipli? e In che modo questo è collegato al processo di riparazione renale?

Diversi studi hanno stabilito un legame diretto tra le cellule staminali residenti e la patogenesi del cancro in molti organi del corpo.1–3 Esempi fondamentali sono quelli della pelle, o dell'intestino, dove l'accumulo di danni al DNA e le mutazioni nel residente le cellule staminali avviano il processo oncogenico.1–3 La chiave del processo è che le cellule staminali residenti sono cellule longeve che sono altamente resistenti alla morte e subiscono cicli multipli di divisione cellulare durante la vita per affrontare il ricambio d'organo o la risposta al danno .2 Ciò favorisce l'accumulo di danni al DNA senza clearance cellulare, favorendo la cancerogenesi.1 Prove emergenti suggeriscono che fenomeni simili si verificano anche nel rene. Simili alle cellule staminali residenti di altri organi, i progenitori renali sono cellule longeve100,111 con elevata resistenza alla morte108,111,121 che subiscono un lento turnover durante la vita del rene109,111 e si amplificano clonalmente, subendo numerose divisioni in risposta al danno.122 Analisi di mutazioni somatiche123 nel sottogruppo di progenitori renali corrispondenti al fenotipo del tubulo prossimale 1 trovato da Young et al.105 hanno rivelato un arricchimento inattivo della cromatina, regioni regolatrici e trascritte, che sono aumentate gradualmente nel corso degli anni, portando ad un aumentato rischio di trasformazione tumorale.123 Il danno ischemico, l'esposizione ad agenti nefrotossici, come i chemioterapici, è associato a rotture a filamento singolo, rotture a doppio filamento, addotti del DNA chimico legati in modo covalente, lesioni ossidative indotte e legami crociati DNA DNA o DNA-proteina.124 Attivazione di percorsi correlati alla lesione tissutale che spingono una rapida proliferazione possono fornire un secondo colpo ai progenitori, favorendo l'accumulo di ulteriore DNA da mago e più veloce cancerogenesi.125

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Lo sviluppo del cancro del rene a seguito di una lesione è indotto attraverso l'attivazione di percorsi specifici

Ogni tipo di lesione, che si verifica in luoghi distinti, attiva preferenzialmente un diverso percorso coinvolto nella lesione e riparazione dei tessuti. Coerentemente, molti studi recenti suggeriscono che i meccanismi che portano alla trasformazione dei progenitori renali in una cellula che inizia il tumore sono anche legati all'attivazione di vie di segnalazione,25 come HIF, Notch, mTOR e Hippo (Figura 2). La prova di questa interconnessione viene non solo da sindromi monogeniche, ma anche da fattori di rischio condivisi e da modelli animali.

Percorso VHL-HIF.La risposta all'ipossia attraverso il percorso HIF gioca un ruolo importante nel danno renale e nella riparazione nei pazienti affetti da AKI(danno renale acuto)e CKD75 e ccRCC.126 Allo stesso modo, nei pazienti ipertesi, l'ipossia e la via HIF, risultanti dalla costrizione dei vasi sanguigni dovuta al sistema renina-angiotensina, alle prostaglandine e all'endotelina,127,128 è un possibile meccanismo che porta arenecancroe insufficienza renale cronica(cronico renepatologia). In modelli animali, l'espressione transgenica continua di HIF-2a nelle cellule tubulari porta a fibrosi e insufficienza renale, accanto a cisti renali multiple.129 I topi transgenici con delezione VHL specifica per l'epitelio renale non sono riusciti a sviluppare ccRCC, suggerendo che secondo- erano necessarie mutazioni con perdita di funzione hit.130 I modelli che combinavano la delezione di VHL con la perdita di PTEN, KIF3a, TRP53 o BAP1, o con l'attivazione della parte intracellulare di Notch1, hanno causato la formazione di lesioni cistiche semplici e atipiche, nidi di cellule displastiche con citoplasma chiaro, o anche piccoli tumori, che imitano le lesioni precursori del ccRCC130 (Figura 2). In definitiva, la delezione di VHL insieme a TRP53 e RB1 ha portato alla formazione di lesioni molto simili al ccRCC umano.130 È interessante notare che tutti i percorsi attivati ​​da Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 e Notch1 sono coinvolti nel processo di riparazione renale da lesione, sottolineando l'interconnessione tra malattia renale erenecancroe suggerendo che il secondo colpo potrebbe spesso derivare da un danno renale.25 Come ulteriore prova, i topi adulti con inattivazione specifica del rene di KIF3a hanno sviluppato cisti rapidamente, in modo simile a quello del topo VHL KIF3a double-knockout,131 solo quando sottoposti a un Episodio AKI.132

percorso mTOR.Nel diabete mellito, la via della proteina chinasi B/mTOR, insieme all'attivazione di vie molecolari provocate da iperglicemia e iperinsulinemia, contribuisce allo sviluppo dell'RCC e della malattia renale diabetica.133,134 Mutazione della fosfoinositide 3-proteina chinasi B– I geni della via mTOR (inclusi PTEN, MTOR e PIK3CA) sono stati frequentemente riportati in RCC.135 Inoltre, le mutazioni in TSC1/TSC2 provocano l'attivazione della segnalazione di mTOR attraverso l'omologo Ras arricchito nel cervello (RHEB) – Notch RHEB circuito regolatorio,90,103,104 portando allo sviluppo dell'angiomiolipoma (Figura 2).

Via della tacca.La segnalazione aberrante di Notch può causare diverse patologie, incluso il cancro, in una varietà di organi, attraverso la conservazione dell'autorinnovamento e l'amplificazione delle cellule staminali del cancro.136 L'attivazione della via di Notch svolge un ruolo importante nel danno e nella riparazione renale120 ma può anche indurre trasformazione maligna dei progenitori renali e sviluppo di adenomi papillari e RCC nell'uomo e nei topi25 (Figura 2). Esperimenti condotti su topi transgenici che sovraesprimono il dominio intracellulare Notch1 in cellule tubulari hanno mostrato lo sviluppo di CKD(cronico renepatologia)così come pRCC e accelerazione della cancerogenesi indotta da AKI(danno renale acuto)episodi, confermando ulteriormente lo stretto legame tra AKI(danno renale acuto), insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)e pRCC.25 Notch ha un ruolo importante nel controllo della polarità e dell'orientamento del fuso mitotico in diversi tipi cellulari.25,137–139 In effetti, l'attivazione aberrante di Notch ha interrotto la segnalazione della polarità cellulare, portando a un numero notevole di mitosi anormali nei progenitori renali , attraverso la deregolamentazione dei percorsi coinvolti nei checkpoint del ciclo cellulare e/o nel controllo del fuso mitotico.25

Via dell'ippopotamo.Una via deregolata dell'ippopotamo (proteina 1 associata al sì / coattivatore trascrizionale con motivo di legame PDZ [YAP/TAZ] bersaglio a valle) è stata osservata in diverse forme di malattia renale cistica,140,141 in risposta all'AKI(danno renale acuto),142 e in diversi tumori sporadici, suggerendo che questo percorso può anche essere un collegamento tra la proliferazione cellulare nella formazione di cisti e RCC.143,144 Downregulation dell'omologo Salvador-1 (SAV1), un componente del percorso dell'ippopotamo, a causa del numero di copie la perdita è coinvolta nella patogenesi del ccRCC di alto grado regolando la proliferazione delle cellule RCC attraverso la segnalazione Hippo-YAP1.145 Inoltre, la perdita del cromosoma 22, che contiene i geni oncosoppressori NF2 (che codifica per un regolatore della via dell'ippopotamo, SAV1)72 e SMARCB1 (che codifica per una proteina del complesso non fermentabile interruttore/saccarosio modificante la cromatina), è associato a pRCC sporadico.146 Infine, l'analisi dell'Atlante del genoma del cancro del pRCC ha rivelato un numero elevato di mutazioni sia nei tumori di tipo 1 che di tipo 2 che coinvolgono il Via di segnalazione dell'ippopotamo (rispettivamente 2,8% e 10,0 percento).72 L'eliminazione mirata di SAV1 nelle cellule epiteliali tubulari provoca la traslocazione nucleare YAP1, indicativa della via inattiva dell'ippopotamo.147 Inoltre, SAV{{26} }eliminazione (SAV1^fl/fl) i topi hanno mostrato anomalie morfologiche nei tubuli renali, come grandi nuclei irregolari, cellularità aumentata, epitelio multistrato e formazione di cisti renali.147

Via del fattore di crescita c-Met-epatociti.Il sovraccarico di ferro è stato associato alla cancerogenesi nell'uomo.41 Nei topi, la somministrazione ripetuta di ferro provoca il rilascio intracellulare di specie reattive dell'ossigeno (cioè una reazione di Fenton) nei tubuli renali prossimali, che alla fine porta a un'elevata incidenza di RCC.148 Gli animali presentavano ampie alterazioni genomiche e 2 dei loci più comunemente alterati corrispondevano a un'amplificazione di MET ea una delezione di CDKN2a/2b.148 È interessante notare che le dimensioni del tumore erano proporzionalmente associate all'espressione e/o all'amplificazione di Met, come confermato dall'analisi di clustering.148

Rimodellamento della cromatina.Le aberrazioni nelle proteine ​​​​di rimodellamento della cromatina sono associate a malattie umane, incluso il cancro.149,150 Le vie di rimodellamento della cromatina vengono attivate dopo il danno al DNA, la risposta alla lesione e la risposta agli agenti cancerogeni, incluso il fumo.124 Nel ccRCC, le vie coinvolte sono i geni 3p del braccio cromosomico polybromo 1 (PBRM1), proteina 2 contenente il dominio SET (SETD2) e proteina associata a BRCA-1 (BAP1) o in SMARCB1. 151.152 Anche la perdita di CDKN2A a causa di mutazione, delezione o ipermetilazione del promotore e mutazione di TP53 è stata segnalata in ccRCC.72.152

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Un appello per un nuovo ruolo per i nefrologi nella cura del cancro del rene

La lesione che coinvolge il danno al DNA è un noto fattore determinante della trasformazione maligna delle cellule proliferanti.3 Questo concetto deriva dalla leucemia correlata all'irradiazione e si traduce in tumori solidi derivanti da cellule staminali/progenitrici residenti nei tessuti a vita lunga.2 Prove crescenti ora dimostrano lo stesso per le forme non mendeliane direnecancro.153 Correlati all'anemia falciformerenecancroè un esempio paradigmatico di come il danno renale ischemico ripetitivo possa causare il cancro del rene nell'area lesa del rene.52-54 Studi epidemiologici e sperimentali ora dimostrano lo stesso per una gamma più ampia di tumori renali e suggeriscono una presunta condizione premaligna, quasi il momento in cui vengono discusse nuove strategie per lo screening del cancro del rene.154 Ma perché osserviamo una prevalenza di RCC relativamente bassa nonostante l'elevata prevalenza di CKD(cronico renepatologia)/AKI(danno renale acuto)pazienti? In primo luogo, le forme benigne/precoci di tumori renali spesso non vengono rilevate poiché compaiono nei pazienti più anziani e richiedono tempo per svilupparsi in forme maligne. A titolo di esempio significativo, gli studi autoptici suggeriscono che gli adenomi papillari sono comuni, con una prevalenza che varia dal 5% al ​​10% prima dei 40 anni e in aumento fino a quasi il 40% al di sopra dei 70 anni.155 Inoltre, il passaggio da i tumori da benigni a maligni rappresentano un processo multi-hit che richiede ulteriori fattori ambientali o genetici oltre alla CKD(cronico renepatologia)/AKI(danno renale acuto)svilupparsi completamente.25 Infine, AKI e CKD(cronico renepatologia)i pazienti hanno un'aspettativa di vita più breve,156, in particolare se associati a obesità e diabete. Trattamento dell'insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)con i bloccanti del sistema renina-angiotensina non solo ritarda la CKD(cronico renepatologia)progressione ma riduce anche l'incidenza di RCC,157 fornendo la prova del concetto che il trattamento del danno renale può essere un approccio efficiente per prevenire lo sviluppo di tumori renali.

Attualmente, il coinvolgimento dei nefrologi nella gestione dei pazienti conrenecancroè spesso limitato al trattamento dell'insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)dopo l'intervento chirurgico e, una volta necessario, terapia sostitutiva del rene. Tuttavia, il concetto di lesione direnecancroimplica nuove opportunità per i nefrologi di prevenirerenecancroe per migliorare i risultati dei pazienti conrenecancro

Insieme ai medici di base, i nefrologi possono aumentare la consapevolezza delle malattie renali nella comunità, migliorare il controllo della pressione sanguigna, promuovere un'educazione a uno stile di vita sano e facilitare l'evitamento o l'uso corretto dei farmaci nefrotossici (prevenzione primaria).

• I nefrologi possono partecipare all'identificazione di quei pazienti a rischio che trarranno il massimo beneficio da un trattamento miratorenecancroprogrammi di screening.

• I nefrologi possono contribuire a limitare il danno renale e, una volta che si verifica, fornire un trattamento diretto (p. es., identificando il farmaco causale e interrompendo l'esposizione in caso di danno tossico acuto o rilevando e trattando il danno renale subacuto e cronico il prima possibile). Ciò potrebbe richiedere prima una maggiore consapevolezza nei decisori, per garantire il rinvio dei pazienti ai nefrologi già nella fase delle anomalie urinarie e non solo una volta CKD(cronico renepatologia)è stato raggiunto lo stadio 3 o 4, che è troppo tardi per limitare l'impatto del danno renale sulla cancerogenesi.

• I nefrologi possono assumere un ruolo centrale nella prevenzione secondaria del danno renale per limitare la crescita del tumore fornendo una CKD ottimizzata(cronico renepatologia)cura, riducendo l'insufficienza renale cronica(cronico renepatologia)fattori di rischio, limitando lo stress metabolico ai nefroni residui ed eventualmente prendendo in considerazione lo screening del tumore con esami ecografici periodici nei pazienti a maggior rischio.

• I nefrologi potrebbero lavorare fianco a fianco con urologi e oncologi per ridurre l'impatto del trattamento chirurgico e medico sulla lesione renale, riducendo così il rischio di recidiva del tumore.

'Dal danno renale arenecancro' come può definire un nuovo concettorenecancrocome un nuovo risultato a lungo termine dell'AKI(danno renale acuto)e insufficienza renale cronica(cronico renepatologia), aumentare l'attenzione sulla prevenzione del danno renale nei pazienti conrenecancroe creare un nuovo ruolo per i nefrologi nella gestione dei pazienti conrenecancro.

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CHIARIMENTI

Tutti gli autori non hanno dichiarato interessi concorrenti.

RINGRAZIAMENTI

Questo progetto ha ricevuto finanziamenti dal Consiglio Europeo della Ricerca nell'ambito del programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione Europea (contratto di sovvenzione 648274) e dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro e dalla Fondazione CR Firenze nell'ambito del progetto IG 2018—ID.21821—a PR . H-JA è stato supportato dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 e 27-1). AJP è beneficiaria della borsa di studio della Fondazione Umberto Veronesi.

Da: 'Dal danno renale al cancro del rene' diAnna Julie Peired, et al

---Kidney International (2021) 100, 55–66