Dal laboratorio alla clinica, il meccanismo patologico dell'IgAN ha inaugurato una svolta decisiva

La nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) è una malattia glomerulare primaria comune. Sebbene il meccanismo patologico più accettato sia attualmente la teoria dei colpi multipli o la teoria dei colpi multipli, ci sono alcuni fenomeni clinici che non possono essere spiegati, come l'attivazione anormale del complemento, possibili malattie autoinfiammatorie combinate e fattori genetici. influenza, ecc. Inoltre, attualmente ci sono pochi farmaci per il trattamento dell'IgAN, il che potrebbe essere correlato al fatto che non comprendiamo appieno il meccanismo patologico della comparsa e dello sviluppo dell'IgAN.

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Dal 13 al 16 aprile 2024 si è aperto in Argentina, il Paese più lontano dal nostro, il Congresso Mondiale di Nefrologia (WCN) 2024. In questa conferenza sono stati esposti in totale più di 1,000 abstract, di cui 5 Questo abstract chiarisce i nuovi progressi nei meccanismi patologici della comparsa e dello sviluppo dell'IgAN. Di questi 5 abstract, 4 sono casi clinici o studi clinici e 1 è uno studio su modello animale/di laboratorio. Hanno rivelato che alcuni biomarcatori e condizioni della biopsia renale potrebbero essere correlati alla comparsa e allo sviluppo di IgAN e hanno anche proposto alcuni nuovi bersagli terapeutici.

Informazioni importanti

① I casi clinici suggeriscono che potrebbe esserci una relazione causale tra IgAN, necrosi corticale renale e malattia autoinfiammatoria sistemica (SAID).

② La presenza di patologia/lesione dei podociti nei pazienti con IgAN è correlata alla gravità della malattia.

③ L'arteriosclerosi renale da moderata a grave e i livelli circolanti di GDF-15 possono influenzare la prognosi cardiorenale dei pazienti con IgAN.

④ La segnalazione JAK/STAT è attivata nei pazienti IgAN ed è un potenziale bersaglio terapeutico per IgAN.

⑤ L'infiltrazione di cellule T può essere il meccanismo chiave per la deposizione di IgA nel rene.

Rapporto sul caso: coincidenza o causalità, IgAN e SAID1

Contesto del caso: La malattia autoinfiammatoria sistemica (SAID) è una malattia genetica caratterizzata da molteplici malattie in tutto il corpo, ma il coinvolgimento renale è raramente segnalato.

Rapporto sul caso: il paziente, maschio, 38 anni, presentava febbre una volta al mese per 3-7 giorni, accompagnata da affaticamento, rash maculopapulare, ulcera aftosa/stomatite, linfoadenopatia cervicale, splenomegalia, diarrea episodica e dolore addominale. , dolori articolari. Nel 2011 si recò in ospedale a causa di una grave ematuria accompagnata da una piccola quantità di proteinuria durante la febbre. All'analisi biochimica, la creatinina sierica era 0,6 mg/dl, l'emoglobina era presente nelle urine ++ e il rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) era 0,5 g/g. Il livello di IgA era 397 mg/dl (valore di riferimento normale<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

Nel 2022 il paziente è stato ricoverato in ospedale a causa di un ascesso muscolare paravertebrale. Contemporaneamente si è verificato un danno renale acuto (AKI) di stadio III che ha richiesto una breve terapia sostitutiva renale, ma senza sepsi o ipotensione. Le caratteristiche immunologiche, sierologiche e protrombotiche erano normali. La TC addominale di fase III ha mostrato un'ipoperfusione corticale renale diffusa bilaterale (Figura 1-A). Abbiamo eseguito un quinto RBx, che ha mostrato infarto con necrosi ischemica ed emorragia interstiziale, IgA-GN con semilune fibrocitiche, con fibrosi e moderata infiammazione interstiziale cronica. Il trattamento con MP è stato somministrato nuovamente e la funzionalità renale del paziente ha iniziato a riprendersi.

Nel 2023, uno studio genetico ha identificato due varianti genetiche (p.Val377IIe e p.Pro11Leu) associate al deficit di mevalonato chinasi (MKD). A causa della recidiva di sintomi sistemici, è stato ripreso il trattamento con canakinumab con una buona risposta clinica. Il paziente è attualmente asintomatico, con una creatinina di 1,46 mg/dl ed ematuria microscopica persistente e proteinuria di circa 1 g/d.

Discussione del caso e riepilogo: In questo paziente, due malattie convergevano, vale a dire infezioni ricorrenti ed episodi infiammatori che portavano ad aumenti quantitativi e difetti qualitativi di IgA (che possono spiegare la relazione patogena tra MDR e IgAN), e marcata progressione del danno istologico (mancata risposta a diversi regimi immunosoppressivi).

D'altra parte, i pazienti SAID sono soggetti a eventi trombotici. Il fenomeno di Schwartzman può svolgere un ruolo nello sviluppo della necrosi corticale renale (RCN) nel contesto di infiammazione e infezione in corso. Nella MKD, non sono stati segnalati casi di coinvolgimento glomerulare nei RCN trattati con canakinumab. I meccanismi patogenetici descritti ci permettono di ipotizzare che la MKD sia un'eziologia secondaria nello sviluppo delle manifestazioni renali.

La citopatia è correlata alla gravità della malattia2

Contesto di ricerca: dal 2017, le persone hanno iniziato a studiare il valore clinico del danno dei podociti nell'IgAN. La comparsa di ipertrofia dei podociti e lesioni della punta è un segno di danno ai podociti. È stato osservato che queste manifestazioni istologiche tendono ad avere una prognosi renale migliore con la terapia immunosoppressiva, ma i pazienti che non ricevono immunosoppressione hanno una prognosi peggiore. Non esistono coorti che valutino il decorso clinico di queste lesioni in America Latina.

Metodi di ricerca: studio di casi e controlli

Risultati della ricerca: sono stati inclusi un totale di 37 pazienti IgAN con un follow-up medio di (41±32) mesi. Tra questi, il 27% ha mostrato lesioni podocitarie (IgAN-p) e il 72,9% ha mostrato IgAN senza manifestazioni istologiche di lesioni podocitarie (IgAN-np). ). Clinicamente, la proteinuria nei pazienti IgAN-P era superiore a quella del gruppo IgAN-np, in particolare 3,9±3.0g/g rispetto a 1,6±1,5g/g, senza significatività statistica (p{{19} }.54). La funzione renale del gruppo IgAN-p era leggermente inferiore, con un eGFR medio di 65,9±45 ml/min/1,73㎡ rispetto a 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0,23). Il gruppo IgAN-p presentava una nefropatia con cast più granulare. (92% vs 80% p=0.02), indicando che potrebbe essere accompagnato da una lesione tubulare acuta. Dal punto di vista istologico, l'80% dei pazienti con IgAN-p mostra ipertrofia dei podociti e il 2% mostra glomerulosclerosi focale segmentale di tipo punta (FSGS). I risultati del punteggio MST-C non differivano tra i due gruppi, tranne per il fatto che l'iperplasia mesangiale si è verificata nel 96,3% dei pazienti con podocitosi rispetto al 70% dei pazienti senza podocitosi (p=0.02). La prognosi basata sul punteggio SCORE internazionale non era statisticamente significativa tra i gruppi (p=0.59). I pazienti con podocitosi tendevano a ricevere una terapia immunosoppressiva prima della biopsia (50% vs 37%, p=0.01) e, una volta ottenuta la diagnosi istologica, la decisione di continuare l'immunosoppressione era più comune tra i pazienti con agente podocitotico (90% contro 63%, p=0.11). Infine, i risultati a lungo termine non hanno mostrato differenze nella necessità di terapia sostitutiva renale. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due gruppi in termini di ESKD, una diminuzione del 40% dell’eGFR e la necessità di terapia sostitutiva renale.

Conclusione dello studio: nei rapporti precedenti, il 16% dei pazienti con IgAN presentava ipertrofia dei podociti e lesioni della punta. In questo studio, questo fenomeno era più comune (27%). Rispetto ai pazienti IgAN-np, abbiamo osservato che i pazienti IgAN-p avevano più proteinuria e una funzionalità renale più scarsa, richiedendo quindi una maggiore frequenza di trattamento immunosoppressivo, ma influenzando esiti renali simili a quelli dei pazienti senza podocitosi. Stesso. I risultati erano simili a quelli osservati nelle coorti precedenti.

L'arteriosclerosi renale da moderata a grave e i livelli circolanti di GDF-15 possono influenzare la prognosi cardiorenale nei pazienti con IgAN3

Contesto della ricerca: Il rischio cardiovascolare dei pazienti con IgAN ha gradualmente ricevuto attenzione. Le linee guida KDIGO sottolineano chiaramente l’importanza di valutare il rischio cardiovascolare e di implementare interventi appropriati quando necessario nella gestione dei pazienti con IgAN. Questo studio mirava ad esplorare i fattori di rischio che influenzano la prognosi cardiorenale nei pazienti con IgAN.

Disegno della ricerca: questo studio è stato uno studio retrospettivo. Sono stati selezionati un totale di 353 pazienti IgAN che sono stati regolarmente seguiti per almeno 1 anno presso l'ospedale Anzhen di Pechino. A seconda che si sia verificato l'evento endpoint composito cardiorenale, i pazienti sono stati divisi in gruppo A (n=85, sì) e gruppo B (n=268, no). Le caratteristiche clinico-patologiche dei due gruppi di pazienti sono state confrontate e analizzate. Sono stati utilizzati modelli di Cox a fattore singolo e multifattoriale per analizzare i fattori di rischio che influenzano la prognosi cardiaca e renale nei pazienti con IgAN. Sono stati rilevati anche i livelli sierici di GDF-15 dei pazienti con IgAN.

Risultati della ricerca: il 14,7% (52/353) dei pazienti con IgAN aveva una malattia cardiovascolare al momento della biopsia renale. Il 55,8% (197/353) dei pazienti presentava ipertensione. L'analisi prognostica ha mostrato che l'ipertensione (HR=1.810; IC al 95%, 1.073 ~ 3.053; P=0.026), quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore ( 24hUTP) (HR=1,081; IC al 95%, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), eGFR (HR=0,980; IC al 95%, 0,973~0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Conclusione dello studio: i pazienti con IgAN hanno una maggiore incidenza di malattie cardiovascolari. Oltre ai tradizionali fattori di rischio correlati alle IgAN come ipertensione, proteinuria iniziale, eGFR, lesioni E1 e T2, anche l’arteriosclerosi intrarenale da moderata a grave influenza la prognosi cardiorenale dei pazienti con IgAN. Tra i pazienti con IgAN con arteriosclerosi intrarenale da moderata a grave, le lesioni Oxford-E rappresentano un fattore di rischio indipendente che influenza la prognosi cardiorenale dei pazienti con IgAN. Questo studio suggerisce che il danno alle cellule endoteliali può essere un potenziale collegamento tra malattie cardiache e renali. I livelli circolanti di GDF-15 possono essere correlati alla prognosi cardiorenale dell'IgAN.

Via di segnalazione JAK/STAT, un potenziale bersaglio terapeutico per IgAN4

Background della ricerca: La via del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione (STAT) della Janus chinasi (JAK) è una via di trasduzione del segnale intracellulare ampiamente espressa e coinvolta in una varietà di processi biologici, tra cui la proliferazione cellulare, la differenziazione, l'apoptosi e l'immunità. Adeguamento del sistema. La ricerca negli ultimi anni ha esplorato il ruolo dell'attivazione anormale dei recettori tirosin chinasi nella patogenesi dell'IgAN.

Disegno dello studio: si trattava di un'analisi retrospettiva che includeva i dati clinici di 63 pazienti con IgAN diagnosticati da gennaio 2002 a dicembre 2016. I dati clinici e di laboratorio sono stati raccolti al basale e alla fine del follow-up. Le sezioni di tessuto renale sono state colorate con anticorpi specifici per i componenti del percorso JAK-STAT. I tessuti marginali di altri 6 casi di tumori renali sono stati utilizzati come controlli.

Risultati dello studio: la popolazione in studio è stata seguita per una media di 102 mesi. Più della metà dei pazienti ha raggiunto la remissione e il 31,1% ha raggiunto l’esito primario, definito come malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o raddoppio della creatinina basale. JAK3 è espresso principalmente nei tubuli renali e nei glomeruli. Rispetto ai controlli, i pazienti IgAN avevano una colorazione JAK3 migliorata.

Riepilogo della ricerca: La via di segnalazione JAK/STAT è attivata nei pazienti con IgAN e può essere un bersaglio terapeutico per IgAN.

Nei reni dei topi IgAN5 è presente una grande quantità di infiltrazione di cellule T CD4+

Background della ricerca: gli attuali modelli patologici non chiariscono completamente il motivo per cui gli anticorpi IgA (Abs) si depositano selettivamente nell'area mesangiale glomerulare. Recentemente, un modello animale ha scoperto che gli autoanticorpi IgA contro l'antigene mesangiale IIspectrina possono essere correlati al meccanismo di cui sopra. Abbiamo anche scoperto che un gran numero di plasmablasti IgA+ (PB) si accumulavano nei reni di topi modello IgAN spontanei (gddY) e gli autoanticorpi IgA prodotti da questi PB si legavano alle proteine ​​contrattili della membrana II e alle superfici delle cellule mesangiali. hanno sequenziato le regioni variabili delle catene pesanti e leggere IgA dei PB IgA+ isolati dai reni di topo gddY e hanno scoperto che la maggior parte di esse conteneva un gran numero di mutazioni somatiche, suggerendo che fossero generate attraverso i centri germinali in modo dipendente dalle cellule T. . Tuttavia, i meccanismi dettagliati della produzione di autoanticorpi IgA, come ad esempio quali tipi di cellule T sono responsabili dell’induzione di autoanticorpi, non sono ancora chiari. In questo studio, abbiamo analizzato le cellule T CD4+ infiltrate nei reni dei topi gddY.

Disegno della ricerca: questo studio utilizza topi modello IgAN spontanei come soggetti di ricerca. Tutti i topi gddY hanno mostrato proteinuria e deposizione di IgA glomerulare a 8 settimane di età e poi hanno sviluppato un'evidente insufficienza renale, con patologia simile all'IgAN umana. I leucociti sono stati isolati dai reni di topi gddY o BALB/c di 8-una settimana, stimolati con monensina, ionolisina ed estere del forbolo (PMA), colorati per CD4 sulla superficie e IFN- e IL{{5 }} intracellulare. Oppure FoxP3. Analisi di citometria a flusso. I campioni sono stati analizzati utilizzando FACS Canto II (BD Biosciences).

Risultati della ricerca: abbiamo scoperto che, rispetto ai topi BALB/c, i topi gddY avevano un grande accumulo di cellule T CD4+ nei reni. Rispetto a BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), T regolamentare (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​e le cellule T helper follicolari (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) sono aumentate in modo significativo. D'altra parte, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel numero di cellule Th2 (CD4+ IL-4+) nei reni dei topi gddY e BALB/c.

Conclusione della ricerca: abbiamo scoperto che nei reni dei topi gddY è presente un gran numero di cellule T CD4+, tra cui Th1, Th17, Treg e Tfh, mentre le cellule Th2 non si sono accumulate. Al momento, la connessione diretta tra queste cellule T CD4+ infiltranti e la produzione di autoanticorpi di tipo IgA non è chiara. Continueremo a chiarire il ruolo di queste cellule nell'indurre autoanticorpi IgA in IgAN. Una volta chiarito il suo ruolo, potrebbe diventare uno dei potenziali bersagli terapeutici per l'IgAN.

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per trattare varie condizioni di salute, comprese le malattie renali. Si ricava dai gambi essiccati diCistanchedeserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sul kidnosalute.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Le Cistanche possono aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.