Dalla funzione strutturale e (dis)dell'ATP sintasi alla carenza di malattie legate all'età Pa

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L'ATP sintasi è un complesso della membrana interna mitocondriale la cui funzione è essenziale per la bioenergia cellulare, essendo responsabile della conversione dell'ADP in ATP e svolgendo un ruolo nell'organizzazione della morfologia delle creste mitocondriali.

Negli ultimi anni sempre più studi hanno dimostrato che esiste una stretta connessione tra il complesso della membrana interna mitocondriale e la memoria. Il complesso della membrana mitocondriale interna è un complesso composto da più proteine ​​situate sulla membrana mitocondriale interna. È principalmente responsabile della regolazione di processi come il metabolismo energetico e la morte cellulare nelle cellule. La memoria si riferisce alla capacità del cervello umano di apprendere, ricordare e trattenere stimoli, esperienze e cose esterne. Sebbene i due sembrino non correlati, studi recenti hanno dimostrato che il complesso della membrana interna mitocondriale è indissolubilmente legato alla memoria.

Innanzitutto, il complesso della membrana interna mitocondriale svolge un ruolo cruciale nell’approvvigionamento energetico delle cellule cerebrali. Quando il corpo umano è in uno stato di pensiero, apprendimento e memoria di alto livello, il cervello richiede una grande quantità di energia per mantenere la normale attività. Il complesso della membrana interna mitocondriale può aumentare i livelli di energia nelle cellule regolando il metabolismo del glucosio nei mitocondri, consentendo al cervello di funzionare normalmente in stati di pensiero e memoria ad alta intensità.

In secondo luogo, il complesso della membrana interna mitocondriale può anche influenzare la memoria regolando la sintesi di ATP. L’ATP è una molecola energetica intracellulare che svolge un ruolo vitale nel normale funzionamento delle cellule. Il complesso della membrana mitocondriale interna regola la sintesi e il livello di ATP, quindi può influenzare la memoria delle persone regolando ragionevolmente il livello di ATP nella cellula. Alcuni studi correlati hanno anche dimostrato che quando il livello di ATP nelle cellule è elevato, le capacità di apprendimento e di memoria delle persone miglioreranno significativamente.

Infine, i complessi della membrana interna mitocondriale possono anche influenzare il processo di morte delle cellule cerebrali. Quando le cellule cerebrali sono sottoposte a una maggiore pressione di sopravvivenza per vari motivi, può facilmente verificarsi il processo di morte. Il complesso della membrana interna mitocondriale può proteggere la sopravvivenza delle cellule cerebrali regolando meccanismi come l’apoptosi e l’autofagia, mantenendo così la memoria delle persone.

Pertanto, gli studi di cui sopra indicano che esiste una connessione inestricabile tra i complessi della membrana interna mitocondriale e la memoria. Regolando adeguatamente la funzione del complesso della membrana interna mitocondriale, le persone possono migliorare la propria memoria, migliorando così l’apprendimento e l’efficienza lavorativa e conducendo una vita migliore. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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L'enzima è composto da 18 subunità proteiche, 16 codificate dal DNA nucleare (nDNA) e due codificate dal DNA mitocondriale (mtDNA), organizzate in due domini, FO e F1. Le varianti patogenetiche nei geni che codificano per subunità strutturali o fattori di assemblaggio sono responsabili di malattie umane mortali.

Prove emergenti sottolineano anche il ruolo delle malattie neurodegenerative dell’ATP-sintetasi come il Parkinson, l’Alzheimer e delle malattie dei motoneuroni come la sclerosi laterale amiotrofica.

La modifica post-traduzionale, la modulazione epigenetica dell'espressione genica dell'ATP e del livello proteico e il meccanismo del poro di transizione mitocondriale sono stati ritenuti responsabili della morte delle cellule neuronali in modelli in vivo e in vitro per le malattie neurodegenerative. In questa recensione, esploreremo l'assemblaggio e il funzionamento dell'ATP sintasi in condizioni fisiologiche e patologiche facendo riferimento a recenti studi cryo-EM ed esplorando modelli di malattie umane.

Parole chiave: mitocondri; ATP sintasi; morte cellulare; malattie neurodegenerative.

1. Introduzione

La sopravvivenza cellulare si basa sulla produzione di energia sotto forma di molecole di ATP (adenosina trifosfato), la valuta energetica universale per tutti gli organismi viventi. I mitocondri, conosciuti come la centrale elettrica cellulare, sono gli organelli della cellula che producono energia [1].

Caratteristiche uniche sono la presenza di DNA (mtDNA) ereditato esclusivamente dalla madre. Il doppio controllo sia del nucleo (nDNA) che del mtDNA è responsabile della codifica di circa 1500 proteine, svolgendo un ruolo nella funzione e nel mantenimento dei mitocondri.

L'ATP sintasi (EC 3.6.1.34), noto anche come complesso V, è composto da 18 subunità proteiche, 16 nDNA codificate e due mtDNA codificate. La funzione principale è la conversione dell'ADP in ATP, grazie al gradiente protonico generato dai complessi da I a IV e attivando il meccanismo rotorico. Essendo essenziali nelle cellule aerobiche, la struttura di base e i meccanismi catalitici dell'ATP sintasi sono altamente conservati in tutte le specie, dai batteri agli eucarioti [2,3].

Inoltre, l'enzima è coinvolto nella morfologia dei mitocondri contribuendo alla generazione delle creste della membrana interna, un evento che evolve fino a includere subunità "sovrannumerarie" della membrana [4].

L'ATP sintasi è un partecipante chiave nel macchinario bioenergetico cellulare [5] evidenziando la caratteristica prominente dell'"enzima della vita". Altrimenti, la disfunzione mitocondriale può derivare dall'interruttore molecolare della funzione sintasi dell'ATP che avviene con la modifica della subunità "soprannumeraria" stimolando diverse forme di morte cellulare regolata [6].

Il fenomeno fisio(pato)logico potrebbe includere la transizione della permeabilità dipendente dal Ca2+- della membrana interna mitocondriale a ioni e soluti con massa molecolare fino a circa 1,5 KDa [7–9]. Le prove evidenziano il ruolo di questo affascinante complesso enzimatico come interruttore molecolare ed enzimatico chiave tra la vita e la morte cellulare e aumentano la sua attrattiva come bersaglio farmacologico e progettazione di farmaci [10].

Tuttavia, i mitocondri possono prendere parte sia al processo di sviluppo che a quello di morte cellulare, le cui caratteristiche dipendono dal fenomeno che forma un canale ad alta conduttanza noto come poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP) [11]. L'aumento della popolazione anziana nell'età moderna la società è diventata un problema in termini di oneri socioeconomici a causa della maggiore incidenza di malattie neurodegenerative legate all’età.

Pertanto, lo sviluppo di nuove strategie mirate a queste caratteristiche patologiche è un argomento attuale. Una scarsa omeostasi energetica legata alla disfunzione mitocondriale deriva da un sistema di trasduzione energetica compromesso o difettoso, che costituisce il principale danno biochimico in una varietà di malattie genetiche e neuropsichiatriche [12].

In diverse malattie neurodegenerative, l'aggregazione proteica e la disfunzione mitocondriale sono due processi patogeni responsabili dell'insorgenza di malattie legate all'età. Infatti, i difetti strutturali e funzionali mitocondriali sono attribuibili a disturbi della dinamica mitocondriale che portano alla neurodegenerazione e all'invecchiamento, al morbo di Alzheimer (AD), al morbo di Parkinson. (PD), sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e malattia di Huntington (HD).

L’inibizione della fissione eccessiva riduce il percorso di morte cellulare innescato dalla disfunzione mitocondriale [13]. Pertanto, la morfologia dei mitocondri è intimamente coinvolta nell’invecchiamento rivelando profondi cambiamenti dipendenti dall’età nell’architettura della membrana.

L'ATP sintasi è coinvolta nella generazione della morfologia delle creste mitocondriali [4]. I dimeri di ATP sintasi sono disposti in lunghe file sulla punta delle creste insieme al complesso MICOS (sito di contatto mitocondriale e sistema di organizzazione delle creste) alle giunzioni delle creste e cooperano opponendo effetti sulla curvatura della membrana alla morfologia delle creste [14].

Il rimodellamento della membrana innescato dal disassemblaggio dell'organizzazione supramolecolare dell'ATP sintasi assomiglia alla vescicolazione della membrana interna dei vecchi mitocondri. Con ogni probabilità, le creste si accorciano e collassano con la dissociazione dei dimeri di ATP sintasi che riduce la curvatura convessa della membrana nella membrana mitocondriale interna (IMM).

Il declino legato all’età della bioenergetica, dell’omeostasi redox e della capacità di calcio mitocondriale contribuisce ad accelerare la patogenesi. Infatti, il fallimento del potere organizzativo del flusso energetico nelle cellule è alla base della complessità biologica delle malattie legate all’invecchiamento [15].

2. La struttura e la funzione dell'ATP sintasi

L'ATP sintasi è un complesso oligomerico ubiquitario situato nelle membrane di trasduzione dell'energia di mitocondri, cloroplasti e batteri [16]. La forza protonmotrice transmembrana (∆p) è utilizzata dall'ATP sintasi come fonte di energia.

Il ∆p guida il meccanismo rotatorio meccanico mediante la porzione incorporata nella membrana dell'enzima (FO) accoppiata alla sintesi chemiomeccanica di ATP da ADP e Pi sulla porzione idrofila F1 (Figura 1). Inoltre, il ∆p generato dall'ossidazione del substrato durante la respirazione mitocondriale viene dissipato dalla FO con la generazione di coppia del rotore consentendo il meccanismo cooperativo di cambiamento del legame dell'ATP dei siti catalitici durante la produzione di ATP [17]. Al contrario, durante l’idrolisi dell’ATP, l’enzima funziona al contrario come una pompa H+ e riattiva l’IMM.

Questo meccanismo bifunzionale di trasmissione dell'energia dell'ATP sintasi è unico nei sistemi biologici [18]. Il rotore legato alla membrana è costituito da un anello a C di otto strutture elicoidali identiche a forcina in stretto contatto con la subunità.

La stechiometria del c-ring è specie-dipendente e strettamente correlata al costo bioenergetico mitocondriale [2,3].

Ciascuna subunità c ha un sito di legame H+- definito da una catena di acidi acidi conservata (Glu58 nei mammiferi) sull'elica C-terminale al centro dell'IMM che è sensibile alla dicicloesilcarbodiimmide ed essenziale nella sintesi o idrolisi dell'ATP.

La traslocazione H+ avviene tra due semicanali acquosi in una subunità [19], in cui la disposizione asimmetrica determina le due direzioni di rotazione opposte nella sintesi e idrolisi dell'ATP [20]. La rotazione del c-ring viene trasmessa direttamente al dominio F1 dal gambo centrale asimmetrico (composto dalle subunità , δ e ε) attaccato dal "piede" al c-ring. La subunità del gambo centrale penetra lungo l'asse centrale del dominio F1 che contiene tre subunità non catalitiche e tre subunità catalitiche alternate in una struttura esamerica ()3 attorno al gambo centrale (Figura 1).

I siti catalitici sono posizionati sulle subunità all'interfaccia con le subunità. Ciascuna subunità catalizza la reazione di sintesi o idrolisi guidata rispettivamente dal potenziale di fosforilazione ∆p o ATP. Durante la sintesi, la rotazione del rotore visto dal lato della matrice avviene in senso antiorario. Al contrario, la rotazione in senso orario del rotore supporta l’idrolisi dell’ATP.

Ciascuna subunità trasforma una molecola di ATP compiendo una rotazione completa (360◦). Pertanto, l'ATP sintasi produce o idrolizza tre molecole di ATP per ciclo. Questo meccanismo di coordinazione è l'evento molecolare di una "Splendida Macchina Molecolare" supportata da un meccanismo cooperativo di cambiamento del legame della struttura ( )3 [21]. Infatti, i siti catalitici possono assumere tre distinte conformazioni caratterizzate da una diversa affinità per il nucleotide adenina.

TP, DP ed E hanno tre stati legati al nucleotide: il primo ha ATP o analoghi dell'ATP nel sito catalitico, il secondo ha ATP o ADP e il terzo non ha nucleotidi legati. L'affinità per il nucleotide adenina diminuisce in assenza di ATP e consente la conformazione "chiusa" con gli stati TP, DP o "aperta" con E. La cinetica enzimatica dei siti catalitici richiede la coordinazione dei nucleotidi con il cofattore essenziale Mg{{1} } [22], che contribuisce all'asimmetria del sito catalitico, producendo le diverse affinità per l'ATP [23].

Al contrario, tutte le subunità legate alla molecola di ATP si coordinano con il cofattore Mg2+ e non subiscono trasformazioni chimiche. Il MgATP legato ai siti non catalitici ha un ruolo importante nel permettere il distacco dell'ADP dai siti. In particolare, l'idrolisi dell'ATP forma uno stato E carico di ADP in una conformazione "semichiusa" che potrebbe inibire l'ATPsintasi in assenza di MgATP nei siti non catalitici [24].Recentemente, Pinke et al. hanno rivelato una struttura crio-EM dell'ATP sintasi con il cofattore naturale Mg2+ sostituito nei siti catalitici dal Ca2+ [25].

L'ATP sintasi attivata da Ca2+ come cofattore sostiene solo l'attività monofunzionale di idrolisi dell'ATP, mentre la sintesi di ATP non è consentita. Nelle particelle subocondriali inside-out, l'idrolisi dell'ATP in presenza di Ca2+ determina l'estinzione della fluorescenza dell'acridina [26]. Al contrario, l'attività dell'ATPasi è modulata dal ∆p [27]. Per questi risultati opposti, l'idrolisi dell'ATP dipendente dal Ca2+- accoppiata all'attività di pompaggio di H+ è dibattuta, anche se viene mantenuta la catalisi rotazionale unidirezionale [28].

Tuttavia, il ruolo fisiopatologico dell'idrolisi dell'ATP supportata da Ca2+- non dovrebbe essere studiato nell'attività dell'ATP sintasi (dis)accoppiata alla traslocazione di H+, ma nell'induzione di cambiamenti conformazionali che portano alla formazione di mPTP [29]. È importante sottolineare che una struttura statica periferica al rotore centrale, che copre l'intera lunghezza dell'ATP sintasi, agisce come uno statore per impedire la coppia di rotazione ( )3 da parte del gambo centrale.

Il gambo periferico (PS) garantisce il meccanismo di trasduzione dell'energia dell'enzima con l'attività enzimatica del dominio idrofilo F1 accoppiata alla traslocazione H+ nel dominio idrofoboFO [22,30]. Il PS è composto da subunità idrofile e idrofobiche. I formatori sono la proteina che conferisce la sensibilità all'oligomicina (OSCP), F6, la porzione solubile delle subunità b e d legata alla struttura esamerica ( )3 del dominio F1, mentre la porzione idrofobica delle subunità b e A6L forma la porzione incorporata nell'IMM del PS (Figura 1).

Tuttavia, la prevenzione della rotazione al minimo della struttura catalitica globulare del dominio F1 con il rotore è consentita sfruttando la caratteristica elastica del PS. Il movimento della cerniera interdominio dell'OSCP può facilitare l'accoppiamento flessibile di F1 e FO [31].

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