Valutazione del ruolo e dell'impatto delle interazioni farmacologiche e del riutilizzo nei disturbi neurodegenerativi, parte 4

5.1.1. MTDL in AD

L'attuale regime farmacologico approvato dalla FDA per l'AD è costituito da inibitori dell'acetilcolinesterasi o da antagonisti NMDA. Sebbene l’AD sia molto noto da molti decenni, il ciclo di scoperta dei farmaci rimane rischioso e quindi l’attuale terapia è limitata ed efficace solo fino a un certo punto.

I farmaci per l'AD sono ampiamente utilizzati per trattare la malattia di Alzheimer e i loro ingredienti principali sono gli inibitori della colinesterasi. Secondo la ricerca, i farmaci per l'AD possono migliorare significativamente la memoria e le capacità cognitive dei pazienti. Ciò è particolarmente importante per coloro che soffrono di problemi di memoria.

Il meccanismo d'azione dei farmaci per l'AD è quello di inibire l'attività della colinesterasi, aumentando così il rilascio di dopamina e norepinefrina, favorendo così l'attivazione dei neuroni e la rigenerazione delle cellule cerebrali. Questi effetti aiutano a migliorare la funzione cognitiva e la memoria, consentendo ai pazienti di elaborare meglio le informazioni e ricordare eventi passati.

Inoltre, i farmaci per l’AD possono anche rallentare la morte e la degenerazione dei neuroni nel cervello, evitare l’aggravamento della malattia e allo stesso tempo combattere la generazione di stress ossidativo nel cervello e proteggere la funzione e la struttura delle cellule cerebrali .

In breve, i farmaci per l'AD sono uno dei farmaci più efficaci per il trattamento della malattia di Alzheimer e possono migliorare efficacemente la memoria e le capacità cognitive dei pazienti e rallentare il processo di neurodegenerazione. Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato che i farmaci per l’AD hanno alcuni effetti collaterali, nel complesso i loro effetti positivi sono più importanti di quelli negativi. Pertanto, si raccomanda che le persone con problemi di memoria collaborino attivamente con il trattamento medico e utilizzino i farmaci per l'AD in modo razionale per ripristinare efficacemente la memoria. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Gli MTDL formati da farmaci già affermati e approvati rappresentano la prossima strategia adottata da molte società di ricerca per cercare un trattamento efficace.

5.1.1.1. Cofarmaco ibuprofene-acido lipoico.

I FANS e il loro uso cronico sono stati a lungo associati all'uso nell'AD per il loro potenziale antinfiammatorio e la capacità di attraversare la BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Allo stesso modo, l'acido alfa-lipoico disponibile sul mercato come integratore quotidiano è un super antiossidante con la capacità di permeare il BBB (Packer et al., 1995). Il gruppo alchildiamminico, quando utilizzato come linker, può collegare con successo i due composti attraverso il formazione di un gruppo ammidico metabolicamente scindibile.

Un cofarmaco di questo tipo (acido ibuprofene-alfa lipoico) ha mostrato un profilo antiossidante in vitro migliore insieme a proprietà di aggregazione anti-amiloide in vivo migliorate rispetto ai composti originari presi da soli. Inoltre, il composto dovrebbe avere una maggiore permeazione del BBB a causa del mascheramento dei gruppi polari dell'acido carbossilico (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Cofarmaci e ibridi a base di tacrina. La tacrina è stato il primo farmaco anticolinesterasico approvato dalla FDA per l'AD (Crismon, 1994). Tuttavia, a causa dell'emergere di eventi avversi legati all'epatotossicità, è stato successivamente ritirato dal mercato.

Recenti ricerche hanno dimostrato che la modificazione del gruppo amminico primario libero nella tacrina riduce notevolmente il suo potenziale epatotossico. Di conseguenza, tutti i cofarmaci e gli ibridi a base di tacrina utilizzano il gruppo amminico primario per fissare uno spaziatore e ridurre l’epatotossicità. La stragrande maggioranza dei composti che mostrano proprietà anti-amiloidogeniche, anti-BACE1, antiossidanti e di inibizione delle MAO sono state collegate alla tacrina (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Gli MTDL risultanti hanno mostrato un eccellente profilo dati in vitro. I dettagli dei cofarmaci menzionati sono spiegati precisamente da Wu et al. nella loro revisione (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL sintetizzati dalla fusione di due o più farmaci. Memoquine è un MTDL prodotto dall'ibridazione di una poliammina derivata dalla protamina e 1,4 benzochinone dal coQ10 (Dias e Viegas, 2014).

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato l’eccellente potenziale antidolorifico e antiossidante della Memochina. Inoltre, è stato anche scoperto che riduce il carico di A 42 insieme all'attività anti-BACE1 (Capurro et al., 2013). Recentemente, anche l'antagonismo del recettore 5HT6 è emerso come un bersaglio efficace nel trattamento dell'AD. L'antagonismo di 5HT6 è considerato pro-colinergico, quindi la combinazione di questa proprietà con un inibitore dell'anticolinesterasi può rivelarsi sinergico nella lotta contro l'AD.

Tenendo presente questo, viene sviluppata l'idalopirdina, prodotta dalla fusione del farmacoforo della triptamina generato contro l'antagonista del recettore 5HT6 e la benzilammina (inibitore del dolore). Il farmaco è ancora in fase di studio, tuttavia, lo studio clinico di fase 3 condotto nel 2017 per l'idalopirdina non è riuscito a mostrare alcun risultato statisticamente significativo nell'attenuazione del declino cognitivo (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL nel PD

Il PD come l'AD è un ND multifattoriale complesso. Sebbene l'elenco dei farmaci approvati dalla FDA per il morbo di Parkinson sia più numeroso rispetto a quello per l'AD, non è ancora stato trovato un singolo farmaco bersaglio in grado di modificare l'esito della malattia.

L'importanza della polifarmacologia nella malattia di Parkinson può essere fatta risalire agli anni '70, quando l'amantadina (un agente antivirale) fu approvato dalla FDA per il trattamento della malattia di Parkinson.

Ora, l'amantadina è comunemente usata per alleviare i sintomi del Parkinson, quali tremori e rigidità, questo classico esempio sottolinea l'importanza della polifarmacologia nel riutilizzo dei farmaci. Di seguito vengono discussi i farmaci multipli sviluppati strategicamente e risultati efficaci in vari studi in vitro e in vivo.

5.1.2.1. MTDL basati su L-dopa. La L-dopa insieme alla carbidopa in una combinazione a dose fissa è un gold standard per il trattamento della malattia di Parkinson. La L-dopa aumenta i livelli dopaminergici nigrostriatali ma allo stesso tempo il farmaco è un pro-ossidante e potrebbe aumentare lo stress ossidativo nelle regioni già vulnerabili del cervello.

Di conseguenza, ci sono stati molti tentativi di sintetizzare gli MTDL combinando la L-dopa con altri agenti antiossidanti o che eliminano i radicali liberi come l'acido caffeico, l'acido alfa-lipoico e la carnosina (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

L'acido caffeico e la L-dopa coniugata con carnosina non sono riusciti a mostrare una significativa proprietà antiossidante, ma è stata riscontrata una modesta proprietà antiossidante per il farmaco coniugato con acido lipoico-L-dopa.

Inoltre, tutti e tre gli agenti menzionati hanno mostrato una buona stabilità e un aumento del rilascio di LD e DA nel cervello. Recentemente, Franceschelli et al. hanno mostrato il potenziale antiossidante e anti-apoptotico del cofarmaco LD-GSH in un modello in vitro (Franceschelli et al.,2019). Lo studio ha dimostrato che il cofarmaco GSH-LD aumenta l'espressione delle proteine ​​anti-apoptotiche come bcl-2 e contemporaneamente riduce le proteine ​​pro-apoptotiche come Bax e la caspasi-3 attivando il percorso PI3K/AKT.

La letteratura attuale disponibile sugli MTDL basati su L-dopa si rivela un potenziale agente terapeutico, tuttavia dovrebbero essere condotti più studi in vivo per convalidare i risultati.

5.1.2.2. MTDL sintetizzati dalla fusione di due o più farmaci. M30, un nuovo MTDL si forma unendo strategicamente la porzione di propilgilammina presente nella rasagilina approvata dalla FDA in una porzione antiossidante/chelante del ferro. 8-idrossichinolina. Gli studi in vitro e in vivo di M30 mostrano una forte attività di scavenger dei radicali liberi insieme all'inibizione di MAO-A e MAO-B cerebrali selettivi.

Inoltre, la sua capacità in vivo di ripristinare i neuroni opaminergici e di stabilizzare il potenziale della membrana mitocondriale nel modello di PD indotto da MPTP rende m30 un potenziale agente terapeutico da utilizzare nel PD (Youdim e Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. Gli MTDL nella MSMS sono una malattia autoimmune cronica progressiva caratterizzata da lesioni demielinizzanti e neuroinfiammazione. Le complicazioni che si verificano nella SM possono essere attribuite a varie citochine infiammatorie rilasciate dai linfociti infiltrati nel parenchima cerebrale.

Inoltre, la trasformazione delle microglia e degli astrociti nel loro fenotipo reattivo mediante un processo chiamato microgliosi/astrogliosi si somma ulteriormente all'accumulo di mediatori pro-infiammatori e infiammatori. Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per la SM mirano solo alla neuroinfiammazione e trascurano altre complicanze.

Di conseguenza, è necessario un approccio terapeutico alternativo che possa mirare alla demielinizzazione, alla polarizzazione della microglia, alla neurodegenerazione e alla neuroinfiammazione. Mirare simultaneamente ai meccanismi patogenetici menzionati sarebbe possibile solo con un approccio polifarmacologico e quindi ultimamente sono state condotte molte ricerche in questo campo (Ghasemi et al., 2017; Dobson e Giovannoni, 2019).

Molto recentemente, Rossi e colleghi hanno sviluppato un nuovo farmaco per la SM collegando l’acido alfa-linolenico (ALA) all’acido valproico mediante un legame alchildiamminico (Rossi et al., 2020).

Come discusso in precedenza, tali legami formano strategicamente gruppi ammidici reagendo con i gruppi acidi liberi nel composto genitore. Il cofarmaco risultante è stabile e si dissocia nel singolo farmaco una volta all'interno dei neuroni/microglia/astrociti con l'aiuto di enzimi idrolizzanti.

Uno studio in vitro dettagliato eseguito sul cofarmaco ALA-VA ha dimostrato che il farmaco blocca efficacemente la polarizzazione della microglia nel fenotipo M1 e promuove la differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti in oligodendrociti.

Inoltre, la proprietà neuroprotettiva insieme all’elevata permeabilità della BBB del co-farmaco lo rendono un agente promettente per la SM. Si spera che in futuro possano essere condotti studi in vivo per convalidare i risultati in vitro.

5.2. Farmaci multipli - Approccio polifarmacologico a bersagli multipli(polifarmacoterapia)

I molteplici meccanismi patogenetici associati alle ND richiedono molteplici terapie farmacologiche mirate. Gli MTDL sono più efficaci dal punto di vista farmacocinetico e sono conformi al paziente, ma non tutti i farmaci possono essere trasformati in MTDL.

Pertanto, più spesso come strategia di trattamento viene impiegata una terapia cocktail o una combinazione di farmaci a dose fissa. La terapia cocktail è una combinazione di più forme di dosaggio contenenti diversi API, mentre la combinazione a dose fissa è una singola forma di dosaggio contenente più API. Dal punto di vista della scoperta di farmaci, l’approccio combinato è meno rischioso e ha più successo per quanto riguarda le transizioni cliniche rispetto agli MTDL.

Tuttavia, il principale svantaggio dell'approccio polifarmacologico "farmaci multipli-bersagli multipli" è la potenziale portata di causare interazioni farmacologiche ed effetti collaterali avversi. Di seguito vengono discusse alcune combinazioni a dose fissa che potrebbero essere utili in varie condizioni neurodegenerative.

5.2.1. Combinazione a dose fissa nell'AD

Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi come la galantamina e il donepezil sono i farmaci terapeutici più utilizzati nell'AD. Questi agenti inibiscono in modo reversibile l'enzima acetilcolinesterasi, rendendo così disponibile più acetilcolina nella regione del cervello.

Un tale aumento di acetilcolina nelle sinapsi cerebrali è considerato responsabile dell'alleviamento del declino cognitivo (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). La memantina, d'altra parte, è un antagonista del recettore NMDA.

Bloccando i recettori NMDA, si ritiene che possa prevenire l'eccitotossicità associata alla morte neuronale (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Studi preclinici condotti con memantina hanno dimostrato che agisce su molteplici bersagli come i recettori BACE1, amiloide-B, BDNF e NMDA. Pertanto è stato considerato un successo nel trattamento dell'AD, tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che è ancora meno efficace rispetto agli inibitori dell'AChE nell'alleviare i sintomi cognitivi.

Tuttavia, ulteriori studi clinici condotti hanno dimostrato che la memantina è efficace nel ridurre i deficit cognitivi quando combinata con l’inibitore dell’AChE Donepezil (Deardorff e Grossberg, 2016). Sia lo squilibrio colinergico che quello glutammatergico sono stati a lungo associati come principali meccanismi fisiopatologici nell’AD. La FDC di memantina e donepezil mira efficacemente sia al bersaglio patologico ed è stato anche riscontrato che mostra maggiori benefici terapeutici nell'AD da moderato a grave rispetto a entrambi i farmaci quando usati da soli.

Un'altra strategia di combinazione è costituita dagli inibitori delle MAO-B come la rasagilina insieme agli inibitori dell'acetilcolinesterasi come la rivastigmina. La MAO-B è sovraregolata nella ND che causa un aumento del metabolismo dei neurotrasmettitori come la dopamina, questo porta ad un aumento nella generazione di specie reattive dell'ossigeno che causano stress ossidativo e neurodegenerazione (Saura et al., 1994).

Recentemente è stato suggerito anche che la sovraregolazione delle MAO-B aumenti i livelli di beta amiloide (Schedin-Weisset al., 2017). Una tale combinazione di Rasagilina e Rivastigmina è molto utile in tale scenario poiché migliora le capacità cognitive e diminuisce lo stress ossidativo. Sulla base dei vantaggi menzionati è stato sviluppato un composto ibrido chiamato Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Il farmaco ha mostrato una buona attività neuroprotettiva e di inibizione dell'AChE negli studi preclinici e attualmente è ancora in fase di sperimentazione clinica (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Combinazioni a dose fissa nella PD

Per il trattamento della malattia di Parkinson sono state adottate varie terapie combinate. Alcune combinazioni di farmaci approvate dalla FDA sono levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazide e levodopaþcarbidopaþentacapone.

È noto che anche la monoterapia con levodopa è molto efficace (Poewe et al., 2010), ma sono stati segnalati effetti collaterali significativi e il metabolismo periferico che limita la distribuzione al cervello.

Somministrata insieme agli inibitori della DOPA decarbossilasi, come la carbidopa o la benserazide, la levodopa mostra un grande vantaggio migliorando significativamente i livelli di L-DOPA e successivamente di dopamina nel cervello. Gli inibitori della DOPAdecarbossilasi non agiscono in modo particolare per curare il Parkinson e nemmeno per ridurre i sintomi della malattia poiché non attraversano la barriera emato-encefalica (BBB), ma bloccano selettivamente la conversione della levodopa in dopamina a livello periferico, riducendo così gli effetti collaterali.

Offrono anche il vantaggio di essere efficaci nel ridurre le fluttuazioni motorie croniche rispetto alla monoterapia con levodopa (Celesia e Wanamaker, 1976; Ellis e Fell, 2017). Un'altra combinazione di inibitori MAO-B insieme alla levodopa offre il vantaggio di consentire una riduzione della dose di levodopa che tecnicamente riduce l'off-targeting.

Una classe di farmaci chiamati inibitori COMT e MAO offre un trattamento per il morbo di Parkinson preservando i livelli di dopamina prodotti a livello endogeno (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Questi, insieme alla levodopa, quando somministrati, prolungano la durata d'azione e aumentano anche il t1/2 (emivita) del farmaco. Tale combinazione è considerata vantaggiosa anche nel ridurre i sintomi motori associati alla malattia di Parkinson. Inoltre, la combinazione offre anche un vantaggio nell'indossare levodopa fuori caso (Muller, 2009).

Anche i farmaci anticolinergici e la levodopa vengono somministrati in combinazione per superare lo squilibrio dopaminergico e colinergico associato al parkinsonismo. Tuttavia, si sconsiglia l’uso di tali combinazioni nei pazienti anziani poiché potrebbero creare stati simili a confusione e compromettere le capacità cognitive (Deardorff e Grossberg, 2016).

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