Test genetici in Nefrologia: mostra il tuo pedigree!

L'esperienza delle cliniche genetiche renali nel mondo reale

La medicina genomica ha rivoluzionato il nostro approccio ai problemi di salute e alla patofisiologia delle malattie. Prove crescenti suggeriscono che i disturbi renali ereditari (IKD) rappresentano una delle principali cause di insufficienza renale cronica e insufficienza renale, sia nei bambini che negli adulti (1).

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Data l’estrema complessità dell’architettura renale, la genetica delle malattie renali è eterogenea e il numero di geni responsabili dell’IKD è in costante aumento (2). La diffusione delle tecnologie di sequenziamento di seconda e terza generazione (ad esempio, sequenziamento massivo parallelo, MPS) dai laboratori di ricerca alle strutture diagnostiche sta spingendo la genetica e la genomica fuori dal dominio dei genetisti e dei ricercatori di scienze di base verso i dipartimenti clinici (3,4). Gli approcci MPS (ad esempio, sequenziamento dell'intero esoma del pannello genico mirato, WES; sequenziamento dell'intero genoma, WGS) non richiedono strettamente che la diagnosi genetica precisa venga formulata sulla base del fenotipo clinico, il che può essere non di rado fuorviante perché copre parti del DNA (5). Inoltre, la costante diminuzione dei costi e dei tempi di consegna legati al sequenziamento rappresenta un ulteriore vantaggio che rende i test genetici adatti alla pratica clinica quotidiana. Di conseguenza, ai medici viene chiesto di acquisire sempre più familiarità con la richiesta di test genetici e di tradurre i risultati nella cura del paziente (ad esempio, adattando trattamenti e indagini cliniche, valutando l’idoneità del donatore di rene, fornendo consulenza familiare, ecc.), riducendo potenzialmente l’incertezza clinica della malattia renale cronica. diagnosi (1,3,6). Di conseguenza, il numero di pazienti che dovrebbero essere presi in considerazione per i test genetici sta rapidamente richiedendo ai sistemi sanitari di affrontare la crescente necessità di medicina personalizzata. L’accessibilità ai test genetici, la definizione delle priorità appropriate per le varianti, l’interpretazione dei risultati, l’integrazione nel processo decisionale clinico e le preoccupazioni sui costi possono potenzialmente limitare l’uso diffuso della medicina genomica nella pratica di routine (3,4). Tuttavia, con l’evidente valore dei test genetici, l’implementazione del sistema sanitario sta cercando di parallelizzare l’entusiasmo clinico. Infatti, negli ultimi anni, si è assistito a un fiorire di modelli di fornitura di servizi per ottimizzare le indagini genomiche in pazienti con malattie renali, comunemente denominate "cliniche genetiche renali" (RGC, Tabella 1) (5-15). Solitamente concepiti come gruppi multidisciplinari, gli RCG mirano a integrare diverse competenze nel rispondere alla complessa domanda: esiste una causa genetica dietro questo quadro clinico? In altre parole, gli RGC rappresentano il tentativo di risolvere la questione delle “cinque W” (chi, cosa, dove, quando, perché) per raccogliere informazioni sulla potenziale causa genetica delle malattie renali, con importanti implicazioni per la gestione clinica e la prognosi.

Chi testare? La selezione dei pazienti e l’invio agli RGC stanno emergendo come fondamentali per garantire l’ottimizzazione dei modelli di erogazione dei servizi per la diagnosi genetica dell’IKD. Individuare la popolazione giusta da sottoporre a screening ha in realtà un profondo effetto sui risultati diagnostici, che vanno dal 27% al 57% negli studi pubblicati finora (Tabella 1). Ciò sta diventando particolarmente rilevante perché la consapevolezza dei medici sull’IKD si sta diffondendo e i test genetici sono sempre più considerati uno strumento nel percorso diagnostico dei pazienti con malattie renali. Nefrologi, genetisti e consulenti genetici sono responsabili della selezione dei pazienti, della consulenza pre-test e dell'offerta di test genetici, secondo le politiche e le leggi locali. L'esordio precoce del fenotipo clinico, la storia familiare di malattie renali e il coinvolgimento extrarenale di solito si affiancano a criteri clinici più specifici della malattia (ad esempio, resistenza agli steroidi nei pazienti con sindrome nefrosica, malattia renale policistica, ecc.) per dare priorità all'accesso ai test genetici. (1,3,4). L’insufficienza renale cronica di origine sconosciuta, che si ritiene rappresenti il ​​10%-40% dei pazienti con insufficienza renale cronica nella popolazione adulta, rappresenta un’ulteriore indicazione all’uso dei test genetici in molti studi (16). Da notare che i test genetici vengono spesso ordinati in pazienti con un sospetto clinico non specificato di IKD (cioè "invio a RGC", vedere Tabella 1) e l'esperienza e la sensibilità dei medici rappresentano il criterio guida. Pertanto, criteri clinici robusti, ampiamente applicabili e prespecificati sono ancora oggetto di dibattito, poiché potenzialmente impediscono ai medici non esperti di indirizzare adeguatamente i pazienti allo screening genetico; molto recentemente sono state suggerite indicazioni generali per sospettare una malattia genetica (Figura 1) (1,3,4).

Quale test dovrebbe essere utilizzato?

L’avvento dell’era genomica ha favorito un impressionante miglioramento nella conoscenza delle basi molecolari delle malattie renali, che possono essere causate da varianti di singoli nucleotidi, squilibri genomici (variazioni del numero di copie o altri riarrangiamenti) e, più raramente, anomalie cromosomiche ( 2). Di conseguenza, la scelta del giusto tipo di test genetico per accertare una diagnosi genetica di IKD è tanto cruciale quanto delicata, con un effetto rilevante sul tasso diagnostico. Sebbene i genetisti abbiano familiarità con la necessità di adattare le indagini genetiche alle domande cliniche, i nefrologi di solito non lo sono. Di conseguenza, negli RGC esiste una stretta collaborazione tra nefrologi e genetisti per affrontare questo punto e vengono utilizzati diversi esami (Tabella 1). Sebbene il sequenziamento del singolo gene e del pannello del gene target sia comunemente utilizzato (5,7–12,15,17), il WES (che comprende pannelli basati su WES, WES clinico e WES completo) sta progressivamente sostituendo gli approcci centrati sul fenotipo (6,10 ), in particolare per l'IKD oligogenica. Il progressivo calo dei costi probabilmente rafforzerebbe il WES come approccio genetico di prima linea, aumentando la necessità di adottare strategie per affrontare risultati inattesi e varianti di significato clinico sconosciuto. Sono state suggerite indicazioni più dettagliate su quale test utilizzare in base al sospetto clinico (3). Da notare che i test non mirati per le variazioni del numero di copie sono raramente riportati negli RGC, portando probabilmente a una sottostima del tasso diagnostico. A causa dell’elevato onere economico e dei problemi tecnici, solo pochi studi hanno utilizzato il WGS. In futuro, il WGS fungerà da strumento aggiuntivo per esplorare le regioni genomiche scoperte e per aumentare le prestazioni delle indagini genetiche.

Dove eseguire i test genetici?

Fornire ai pazienti e alle famiglie una diagnosi genetica conclusiva è meno realizzabile attraverso il solo sequenziamento. La MPS aumenta notevolmente il rischio di risultati inattesi, richiedendo strategie adeguate per gestire la rilevanza clinica dei risultati del sequenziamento. La fenotipizzazione approfondita, la segregazione delle varianti all'interno della famiglia e l'interrogazione del database vengono solitamente messi in atto per l'interpretazione delle varianti e il punteggio di patogenicità. In pazienti selezionati, test funzionali (ad esempio studi di espressione) e modelli di malattia in vivo e in vitro possono essere presi in considerazione per raggiungere una diagnosi conclusiva, in base alla disponibilità di infrastrutture di ricerca e finanziamenti. Queste analisi aggiuntive possono consentire la definizione delle priorità delle varianti, l'ottenimento di una diagnosi genetica conclusiva e la revisione dell'analisi clinica (5–7,14). La riclassificazione della malattia avviene con una frequenza del 13%–39% negli studi che riportano finora l’esperienza degli RGC ed è in linea con i precedenti rapporti sull’uso dei test genetici in diverse popolazioni a fini di ricerca (16). La riclassificazione della malattia e l’identificazione delle fenocopie hanno importanti implicazioni per la gestione clinica, compresa la previsione della prognosi e la personalizzazione delle terapie (5–8,11–13). Si adotta l'unione di diverse competenze in comitati multidisciplinari per affrontare questi problemi e identificare risultati meritevoli di essere segnalati ai pazienti e alle famiglie attraverso la consulenza post-test. La composizione dei comitati multidisciplinari può essere piuttosto variabile (Tabella 1). La disponibilità di tutte le competenze richieste, la necessità di una continua implementazione tecnologica e la formazione professionale impongono di progettare centri terziari che possano permettersi e sostenere il lavoro di gruppi multidisciplinari negli RGC. Sebbene diverse aziende offrano test genetici su richiesta per molte IKD, l’incorporazione dei risultati nel contesto clinico appropriato è indiscutibilmente rilevante.

Quando effettuare il test?

L’IKD è una delle principali cause di insufficienza renale cronica nei bambini. Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che possono essere diagnosticati in tutti i gruppi di età, indicando l’opportunità di declassare l’età come fondamentale per la diagnosi genetica (1). Molti studi che riportavano i modelli RGC includevano pazienti adulti nella popolazione in studio (5–9,14,15,17) e alcuni escludevano addirittura i bambini (11–13). È interessante notare che il tasso diagnostico non differiva significativamente nelle due popolazioni, supportando la necessità di considerare i test genetici indipendentemente dall’età di esordio della malattia renale, ogni volta che si sospetta una IKD sulla base del quadro clinico. Questa osservazione rafforza l’opportunità di stabilire modelli di erogazione dei servizi che potenziano le competenze, le tecnologie e gli strumenti richiesti, indipendentemente dall’assegnazione a un fornitore di assistenza sanitaria pediatrica o per adulti.

Le politiche di rimborso, i programmi di finanziamento e le organizzazioni del sistema sanitario possono influenzare l’accesso ai test genetici e la sua tempistica. Sebbene le compagnie assicurative siano sempre più consapevoli del valore dei test genetici nel sospetto di IKD, la copertura rappresenta ancora un problema che limita la diagnosi genetica. Ciò è particolarmente rilevante, ma non limitato a, i sistemi sanitari completamente privati ​​o basati sulle assicurazioni. I medici devono informare i pazienti sulla "utilità non tradizionale" dei test genetici, compresi gli effetti psicosociali, etici e legali (18). Infatti, un test genetico positivo può avere implicazioni sulla successiva percezione della qualità della vita e modificare le condizioni di accessibilità all’assicurazione. Per i bambini, in particolare, la tempistica è ancora oggetto di dibattito per quelle malattie per le quali non sono disponibili trattamenti efficaci o quando le azioni preventive non possono essere avviate prima dell'età adulta (3,19). Al contrario, i test presintomatici possono fornire suggerimenti e opzioni riproduttive per prevenire la trasmissione della malattia alle nuove generazioni (ad esempio, diagnosi prenatale o test genetici preimpianto) (1). In quest’ottica, la consulenza genetica è fondamentale per supportare i pazienti e le famiglie nel processo decisionale.

Perché testare? Una diagnosi genetica conclusiva ha il potenziale di ridefinire le traiettorie cliniche ponendo fine all’”odissea diagnostica”, promuovendo la consapevolezza delle scelte terapeutiche e stabilendo il percorso terapeutico appropriato, offrendo così una serie di benefici per i pazienti e le famiglie. L'utilità clinica dei test genetici è stata rivendicata da tutti gli studi che riportano l'esperienza degli RGC in contesti clinici (Tabella 1).

Un ulteriore passo avanti nell’integrazione degli RGC nella pratica clinica quotidiana è rappresentato dalla valutazione del rapporto costo-efficacia. I politici e gli operatori sanitari danno priorità all’allocazione delle risorse, bilanciando i benefici della diagnosi della malattia con gli sforzi economici da sostenere. La sostanziale riduzione dei costi degli MPS è accompagnata da un oneroso aumento dei tempi e delle spese economiche per la gestione di grandi set di dati e l’interpretazione delle varianti, mettendo così in discussione l’accessibilità economica.

Sono necessari studi longitudinali su ampie coorti di individui con IKD geneticamente confermata per valutare in modo conclusivo l’effetto della traduzione dei risultati genetici in una migliore cura del paziente, l’effetto dei sistemi sanitari e i risultati. In conclusione, le prime esperienze degli RGC supportano fortemente i vantaggi di modelli integrati di erogazione dei servizi in grado di bilanciare le esigenze economiche e organizzative con l’utilità clinica. Ordinare test genetici, interpretazione dei dati genetici, reporting dei risultati e consulenza è oneroso, poiché richiede l’ottimizzazione delle risorse, la definizione di indicatori chiave di prestazione dell’attività e la fornitura di prove continue dell’utilità clinica dei risultati genetici in contesti nefrologici reali.

Divulgazioni

Tutti gli autori non hanno nulla da rivelare. Finanziamento Nessuno. Ringraziamenti Il contenuto di questo articolo riflette l'esperienza personale e le opinioni dell'autore/i e non deve essere considerato un consiglio o una raccomandazione medica. Il contenuto non riflette i punti di vista o le opinioni dell'American Society of Nephrology (ASN) o di Kidney360. La responsabilità per le informazioni e le opinioni qui espresse ricade interamente sull'autore/i. Contributi degli autori F. Becherucci e L. Cirillo hanno concettualizzato lo studio; Responsabili della metodologia F. Becherucci e L. Cirillo; F. Becherucci ha curato la supervisione; Responsabile della visualizzazione è stato L. Cirillo; L. Cirillo ha scritto la bozza originale; F. Becherucci ha rivisto e curato il manoscritto.

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