Evidenziazione del sistema immunitario e dello stress nel disturbo depressivo maggiore, nel morbo di Parkinson e nel morbo di Alzheimer, con una connessione con la serotonina Parte 2

2.3. Nella malattia di Parkinson

L’idea che lo stress sia associato alla malattia di Parkinson è stata considerata per più di 100 anni. Tutto è iniziato quando Gowers ha collegato l’ansia e lo stress come antecedenti comuni del PD. Inoltre, lo stress estremo vissuto durante l’Olocausto o durante la guerra è stato associato a questa malattia. Lo stress interferisce con lo sviluppo della malattia di Parkinson e può esacerbare drammaticamente sintomi comuni, come rigidità e tremori. Esistono, infatti, prove che dimostrano questo ruolo [55,56].

Esiste una forte relazione tra ansia e memoria. Quando ci sentiamo ansiosi, i livelli di ormoni dello stress nel cervello aumentano e questi ormoni influenzano il nostro cervello, influenzando così la nostra memoria. Gli stati mentali avversi possono danneggiare la funzione cerebrale, come stress, ansia e depressione, che possono danneggiare le capacità di apprendimento e memoria di un individuo.

L'ansia cronica può avere un impatto negativo sulla memoria, far sentire una persona mentalmente pigra e influenzare la capacità di un individuo di lavorare e socializzare nella vita quotidiana. L’ansia può portare a un restringimento cognitivo, a una mancanza di concentrazione e attenzione e a una sovraeccitabilità del cervello, che può indebolire la capacità delle persone di ricordare e pensare. Innanzitutto, l'ansia rende le persone nervose e irrequiete, il che interferisce con l'attenzione del cervello e rende difficile concentrarsi sull'apprendimento e sulla memoria. In secondo luogo, l’ansia può influenzare la qualità del sonno di un individuo, che è fondamentale per la capacità del cervello di immagazzinare ricordi. Con un sonno scarso, il cervello non è in grado di elaborare e archiviare correttamente le informazioni, il che può portare alla perdita di memoria negli individui.

Tuttavia, ciò non significa che l'ansia ti farà necessariamente perdere la memoria. L'approccio giusto può aiutarti a riprenderti da situazioni ansiose e a mantenere una buona memoria. Gestisci attivamente lo stress e l'ansia attraverso metodi come la respirazione profonda, la meditazione, l'esercizio fisico e la socializzazione. Inoltre, mantenere un buon sonno e abitudini alimentari ti incoraggia a ottimizzare inconsciamente i modelli di memoria terapeutica del tuo cervello per migliorare la tua memoria. Inoltre, ampliare continuamente le proprie conoscenze e imparare cose nuove può anche favorire il miglioramento della memoria.

In sintesi, la relazione tra ansia e memoria è complessa, ma mantenere un atteggiamento positivo e il giusto approccio può aiutare a superare l’ansia e a mantenere un’ottima memoria. Affrontiamo l'ansia in modo positivo, flettiamo la nostra memoria e otteniamo di più nella nostra vita quotidiana. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria, perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare il livello di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, la carne può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Negli animali, la prestazione motoria è peggiorata e si è verificata una perdita di neuroni nigral quando si sono verificati livelli elevati di glucocorticoidi e corticosterone [4,57]. Nei pazienti con malattia di Parkinson, il cortisolo è elevato rispetto ai controlli sani. Esiste una connessione tra l’iperfunzione dell’asse HPA e la dopamina, evidenziata dal fatto che il trattamento con levodopa può ridurre i livelli di cortisolo nei pazienti con malattia di Parkinson.

Infatti, i glucocorticoidi accelerano la progressione della malattia. Inoltre, lo stress emotivo può esacerbare i sintomi motori della malattia di Parkinson. Dopo l’esposizione allo stress, gli individui affetti da Parkinson hanno risposte edonistiche, in misura minore. In effetti, esiste una relazione significativa tra stress, neurodegenerazione dopaminergica e metabolismo e produzione di dopamina, vale a dire l'esaurimento della dopamina nei sistemi nigrostriatali e non nigrostriatali e l'esacerbazione dell'espressione di -sinucleina nigrostriatale e non nigrostriatale [3,54,56].

In un altro studio, dopo che l'MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) ha indotto danni neuronali e compromissione nell'acquisizione delle capacità motorie nei topi, i risultati hanno rivelato la morte dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra, nonché l’esacerbazione dei sintomi della malattia di Parkinson, vale a dire deficit motori e di apprendimento [58]. Considerando tutto ciò, è importante considerare questi studi e il ruolo dello stress nel Parkinson per migliorare gli studi di ricerca futuri, nonché la cura clinica dei pazienti [57].

Sintomi come depressione e ansia sono frequentemente osservati nei pazienti con malattia di Parkinson. Recentemente, uno studio mirava a valutare gli effetti indotti dallo stress dopo il trattamento con fluvoxamina (SSRI) sui neuroni dopaminergici in un modello murino con PD. Lo studio ha concluso che gli animali esposti allo stress avevano elevati livelli plasmatici di corticosterone e malondialdeide, un effetto attenuato dal trattamento con fluvoxamina. Inoltre, questo farmaco sembrava attenuare la vulnerabilità dei neuroni dopaminergici allo stress e ai trattamenti neurotossici, come l'6-idrossidopamina (6-OHDA) [59]. Pertanto, questo studio suggerisce la connessione tra serotonina e stress associato al morbo di Parkinson.

Infatti, attraverso diversi studi in cui animali sono stressati dalla separazione materna, è stato dimostrato che lo stress colpisce non solo il sistema HPA ma anche il sistema serotoninergico presente nell'ippocampo. Inoltre, lo stress provoca una disfunzione del sistema dopaminergico centrale, che è molto importante nei sintomi della malattia di Parkinson, come i sintomi motori [60]. In effetti, vi è un crescente riconoscimento del sistema serotoninergico nel PD.

In uno studio con topi anziani che esprimono la mutazione A53T della sinucleina, è stata osservata la degenerazione degli assoni delle fibre serotoninergiche nella corteccia prefrontale di questi topi, nonché una rete di fibre alterata. Inoltre, livelli aumentati di mRNA di triptofano idrossilasi 2 e di espressione di 5-HT1B sono stati osservati in un modello animale transgenico per la malattia di Parkinson e possono essere associati a processi di ricompensa all'interno del sistema serotoninergico [61].

Evidenziando ancora il ruolo della serotonina nel PD, la pimavanserina è un antagonista inverso del recettore della serotonina 5-HT2A che presenta benefici nel contesto della psicosi indotta dalla levodopa, frequentemente osservata nel PD. Avendo un'affinità per questo recettore e una minore affinità per i recettori D2 o dell'istamina, questo farmaco ha il vantaggio di ridurre la sedazione e gli effetti collaterali motori, essendo un'alternativa per i pazienti con psicosi associata al morbo di Parkinson [62]. Un altro interessante studio trasversale sull'interazione tra serotonina e PD ha riportato che le disfunzioni nel sistema serotoninergico possono precedere le disfunzioni dopaminergiche e i sintomi motori osservati nei pazienti con PD che presentano la mutazione A53T nella -sinucleina.

Questi risultati supportano l’uso dell’imaging molecolare dei componenti serotoninergici (come i trasportatori) come complemento della diagnosi della malattia di Parkinson [63]. In un altro studio sui topi, la trasfezione di cellule staminali mesenchimali con un dominio intracellulare del gene Notch1 (importante per la regolazione) ha dimostrato una diminuzione della degenerazione non solo dei neuroni dopaminergici ma anche serotoninergici nei pazienti con malattia di Parkinson, fornendo risultati migliori e costituendo una potenziale terapia cellulare [64].

3. Coinvolgimento del sistema immunitario

3.1. Nel disturbo depressivo maggiore

Alcune cellule immunitarie, come i granulociti e i monociti circolanti, le chemochine e le citochine, possono influenzare direttamente il cervello, influenzando le reti neuronali coinvolte nella depressione. In effetti, l’infiammazione gioca un ruolo importante nel disturbo depressivo maggiore. Esiste quindi una relazione favorevole tra trattamenti antidepressivi e psicoterapia e riduzione dei segni infiammatori.

Esistono prove che sia il rilascio di citochine a carattere proinfiammatorio che la stimolazione di citochine antinfiammatorie sono rispettivamente inibite e stimolate dagli antidepressivi [65-67]. Le citochine proinfiammatorie possono attivare l’asse HPA, determinando livelli elevati di resistenza ai recettori del cortisolo e dei glucocorticoidi, meccanismi coinvolti nel MDD [68].

Inoltre, queste citochine proinfiammatorie peggiorano la patogenesi del MDD modulando la via triptofano-chinurenina e la sintesi dell'acido chinolinico (agonista del recettore NMDA) e dell'3-idrossichinurenina [69]. I pazienti depressi con difficoltà nella risposta al trattamento antidepressivo hanno concentrazioni di TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R e AGP elevate nel plasma e possono possedere alleli anomali di IL -1 e i geni del TNF, nonché problemi nel normale funzionamento delle cellule T [65,67,70,71]. Inoltre, studi di meta-analisi che hanno confrontato pazienti con disturbo depressivo maggiore e individui sani hanno rivelato che negli individui affetti da disturbo depressivo maggiore si verifica un aumento dei livelli di molecole come TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, e IL-1RA, in contrasto con una riduzione dei livelli di interferone-g (IFN-g), rispetto ai controlli sani [72].

A livello genomico, è stata osservata anche una sovraregolazione dell'espressione di geni che codificano importanti mediatori nelle vie infiammatorie (come IL-1b e IL-6) nelle cellule mononucleari del sangue periferico di pazienti con MDD [73]. Molti studi supportano il ruolo dell’attivazione della microglia nei disturbi psichiatrici, come il MDD [74]. Un esempio è uno studio che ha dimostrato la presenza di un aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie seguito dall’attivazione della microglia e dal conseguente trasporto di monociti al cervello, portando a comportamenti ansiosi [74,75].

Inoltre, nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, la presenza di citochine proinfiammatorie originate dalla microglia (come il TNF-) riduce la presenza dei neurotrasmettitori serotonina, dopamina e noradrenalina in diversi modi, inclusa la riduzione della loro sintesi [76]. Inoltre, l’apoptosi neuronale e livelli più bassi di sintesi dei neurotrasmettitori possono derivare dall’attivazione cronica della microglia, contribuendo ad episodi depressivi [77]. A sostegno di questo ruolo della microglia nel disturbo depressivo maggiore, è stato proposto che alcuni antidepressivi (come l’imipramina) abbiano effetti antinfiammatori riducendo l’attivazione microgliale, diminuendo così i livelli di citochine proinfiammatorie [78]. In un altro studio, è stato anche dimostrato che la via del recettore dei glucocorticoidi-NF-κB-NLRP3, quando attivata nella microglia, è importante per mediare la neuroinfiammazione indotta dallo stress cronico e dal comportamento depressivo. Infatti, il desametasone (utilizzato per imitare l’infiammazione dei glucocorticoidi) ha aumentato i livelli di NF-κB e NLRP3.

Quindi, dopo l’inibizione di NF-κB e l’eliminazione di NLRP3, i livelli di infiammazione e i comportamenti di tipo depressivo sono diminuiti [79]. Un altro importante studio ha rivelato che livelli aumentati di TSPO (proteina traslocatrice, presente nella microglia attivata), sono presenti nella corteccia cingolata anteriore dei pazienti durante episodi depressivi moderati e gravi, evidenziando l’importanza delle terapie antinfiammatorie per il disturbo depressivo maggiore [80].

La sovraregolazione dei geni della molecola 1 dell'adattatore legante il calcio ionizzato (IBA1) e della proteina chemoattrattante dei monociti 1 (MCP-1) e, di conseguenza, l'aumento della densità della microglia IBA1-positiva è stata osservata anche nei tessuti cerebrali post-mortem di pazienti altamente depressi [81].

Diverse malattie infiammatorie, come l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla, sono caratterizzate da un aumentato rischio di depressione. Ad esempio, i pazienti che soffrono di diabete hanno il doppio del rischio di sviluppare depressione, così come fino al 70% dei pazienti con artrite reumatoide o lupus eritematoso sistemico [82]. Inoltre, nei topi con comportamenti depressivi è stato osservato un numero elevato di monociti nel sangue e la sua neutralizzazione è sufficiente per ottenere una riduzione dei comportamenti depressivi [83]. Ulteriori studi sottolineano che il trattamento dei topi con lipopolisaccaride (LPS), che induce una risposta immunitaria innata, ha innescato l’incapacità di provare piacere e perdita di peso. Evidenziando l'importanza del sistema immunitario nella depressione, i topi carenti della caspasi infiammatoria-1 mostrano anche resistenza al comportamento depressivo indotto da LPS [84].

Un altro studio ha rivelato che l'espressione di HMGB1-RAGE (proteina ad alta mobilità box 1, recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata) nella microglia aumenta persistentemente la probabilità di sviluppare episodi depressivi, principalmente dopo livelli cronici di stress [85]. A livello del microbioma, ci sono anche differenze tra individui sani e depressi, che contribuiscono a risposte immunitarie disregolate [86]. Ad esempio, i batteri Coprococcus e Dialister sono molto meno presenti nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore rispetto ai controlli sani.

Questi batteri sono importanti per la normale regolazione di numerose funzioni. Il Coprococcus interagisce con le vie della dopamina, normalmente colpite negli individui depressi. Tuttavia, questo batterio produce anche butirrato, una molecola antinfiammatoria [87]. Gli studi incentrati sulla relazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come candidati per la terapia antidepressiva hanno rivelato che, nel complesso, questa classe di farmaci produce una marcata riduzione dei comportamenti depressivi, con un focus speciale sugli inibitori della ciclossigenasi. {5}} (COX-2), come celecoxib [88].

In un altro studio, livelli aumentati di anedonia erano anche associati a una diminuzione della connessione tra la corteccia prefrontale e lo striato. Questi risultati sono stati anche associati ad un aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie e di proteina C-reattiva nei pazienti con disturbo depressivo maggiore [89]. Un’intensa esplorazione della connessione tra il sistema immunitario e il MDD arricchirà sicuramente la nostra comprensione di questa malattia diffusa e complessa, progettando trattamenti migliori e migliorando la qualità della vita dei pazienti [90]. Tenendo presente che l’immunità innata e adattiva sono disregolate nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, una buona strategia terapeutica prevede il controllo di questi processi infiammatori [91].

Oltre a tutti i suoi ruoli conosciuti, la serotonina svolge anche importanti funzioni nel sistema immunitario. Diversi studi hanno dimostrato che, infatti, diversi tipi di cellule immunitarie, come le cellule T, producono, immagazzinano e rispondono alla serotonina. Questa connessione è stata collegata anche ai disturbi dell’umore [92]. Studi che hanno valutato il ruolo del trattamento con SSRI nelle malattie autoimmuni e la conseguente influenza sul rapporto Th17:Treg, hanno dimostrato che la modulazione dei livelli di serotonina con il trattamento con SSRI ha diminuito questo rapporto e, pertanto, questi farmaci sembrano avere un’azione antinfiammatoria. 92–94]. Nel contesto del MDD, è stato dimostrato che i pazienti con questa patologia hanno livelli elevati di questo rapporto Th17:Treg, avendo una bassa percentuale di Treg rispetto ai pazienti senza questa patologia [95-97].

In questo contesto, il trattamento con SSRI, in generale, ha portato ad un aumento di questi tipi di cellule T, portando così ad una normalizzazione del rapporto Th17:Treg a livelli identici ai controlli sani [95]. Anche altri studi hanno dimostrato questa relazione, in particolare uno studio in cui i topi sono stati trattati con rapamicina, un farmaco la cui funzione è quella di aumentare le cellule Treg. In questo studio, gli animali trattati con questo farmaco hanno mostrato funzioni cognitive migliorate e livelli aumentati di serotonina e dopamina rispetto ai controlli [92]. Tuttavia, nonostante queste evidenze, sono ancora necessari ulteriori studi su questo argomento. Ad esempio, diversi SSRI possono modulare la risposta immunitaria in modo diverso gli uni dagli altri e, pertanto, sono cruciali ulteriori ricerche sulla relazione tra serotonina e sistema immunitario [92,98].
3.2. Nella malattia di Alzheimer

Diversi disturbi del sistema immunitario sono considerati fattori di rischio per l’AD. Soprattutto a causa della componente infiammatoria della malattia, in particolare delle IgA, nei pazienti con diagnosi di AD il sistema immunitario risulta alterato. Gli individui con o senza AD hanno mostrato diversi livelli di IgA. In uno studio particolare, i livelli di IgA nei pazienti con AD e nei pazienti senza AD erano rispettivamente 103,97 ± 65,62 e 23,79 ± 16,1. Questi dati indicano che i pazienti con AD soffrono di un’alterazione immunitaria [99]. In effetti, la neuroinfiammazione è considerata una caratteristica critica dell’AD. Le placche neuritiche composte da A e grovigli neurofibrillari sono, infatti, circondate da astrociti e microglia con caratteristiche reattive [100].

Questa microglia è nota per rilasciare fattori proinfiammatori. Gli esempi includono il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF) e l'interleuchina 1 beta (IL-1) [101,102], evidenziando il ruolo della neuroinfiammazione nell'AD. Inoltre, l’interazione tra il sistema immunitario e l’AD è stata dimostrata dall’attaccamento delle proteine ​​del complemento al tessuto danneggiato e dall’attivazione delle cellule associate al sistema immunitario [103,104]. Uno studio di ricerca si è concentrato sul complemento C3, una molecola del sistema immunitario che aiuta la microglia nella rimozione delle placche ed è sovraregolata nell'AD, contribuendo alla perdita di sinapsi che porta al declino cognitivo. È stato dimostrato che l'eliminazione del gene di questa molecola nei topi modelli di AD ha migliorato le prestazioni degli animali sia nei test di apprendimento che di memoria, nonostante avessero più placche nel cervello e meno microglia attivate [105].

Un altro studio mirava ad analizzare i linfociti T stimolati dall'amiloide-beta nei pazienti con AD rispetto al lieve deterioramento cognitivo in individui sani. I risultati hanno dimostrato che A stimola le cellule T CD4(+) che producono IL-21 e IL-9 e che esprimono i fattori trascrizionali ROR e NFATc1, nonché i monociti che producono IL-23- e IL-6-, erano significativamente aumentati. D'altra parte, i monociti produttori di IL-10- erano in numero basso nell'AD, rispetto alle altre condizioni [106].

Altri studi sottolineano inoltre che varie citochine proinfiammatorie come TNF , IL-1 e IL-18 e citochine antinfiammatorie, come gli antagonisti dei recettori dell'interleuchina-1, erano aumentate nel liquido cerebrospinale di pazienti con AD, dimostrando un disturbo immunitario nei pazienti affetti da questa malattia [107-109]. Gli studi genomici hanno anche associato l'AD a una disregolazione del sistema immunitario innato e a processi infiammatori incontrollati. Tuttavia, i meccanismi esatti attraverso i quali l’immunità innata influenza l’AD rimangono sfuggenti [110]. Le cellule Th17 sono anche molto importanti per la patogenesi dell'AD ed è stato studiato il loro coinvolgimento nella neuroinfiammazione osservata nei pazienti con AD. Ad esempio, questo coinvolgimento è stato osservato in modelli di roditori AD, inducendo la neurodegenerazione di un 1–42.

Attraverso la BBB interrotta, queste cellule possono infiltrarsi nel cervello, provocando la produzione di citochine proinfiammatorie come IL-22 e IL-17 [111]. Infatti, in un altro studio condotto su modelli murini di AD, gli effetti dell'anticorpo neutralizzante IL-17 (IL-17Ab) hanno ridotto la neurodegenerazione, migliorato la memoria e diminuito i fattori proinfiammatori, evidenziando l'importanza delle cellule Th17 nell'AD [112]. Un altro studio ha collegato la compromissione della segnalazione microgliale TREM2 (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2) con livelli ridotti di neuroinfiammazione e neurodegenerazione, importanti nel contesto dell’AD [113]. Pertanto, una migliore comprensione di questi processi può facilitare lo studio di nuove strategie terapeutiche.

Come già accennato, la neuroinfiammazione è una caratteristica marcata nell’AD.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con SSRI riduce il numero di citochine in circolo, oltre ad attenuare diverse vie infiammatorie tipicamente elevate in questa patologia. Pertanto, è evidente una connessione tra serotonina, neuroinfiammazione e AD [114,115]. Gli studi hanno dimostrato che i cambiamenti nella funzione del trasportatore della serotonina sono causati da citochine proinfiammatorie elevate nell'AD, come l'interleuchina -1 beta [116]. Inoltre, in studi con linee cellulari neuronali e in studi in vivo, è stato dimostrato che il TNF aumenta il tasso massimo di assorbimento della serotonina [117]. A sua volta, il trattamento con IL-6 ha ridotto i livelli di mRNA del SERT nell'ippocampo del ratto. Pertanto, questi dati dimostrano che, durante l’AD, queste citochine interferiscono con il sistema serotoninergico in modi specifici per ciascuna citochina, con la necessità di studi in quest’area [118]. Tuttavia, è importante tenere presente che la ricerca su questo argomento evidenzia che la progressione dell’amiloidosi cerebellare, una caratteristica dell’AD, è associata a neuroinfiammazione, che si riflette in eventi come cambiamenti nell’integrità e nell’attività serotoninergica presinaptica. 116].

Un altro studio ha collegato l’AD, la depressione e il sistema immunitario. Infatti, questo studio ha riportato che l’accumulo di oligomeri A e tossine presenti nei pazienti con AD porta a episodi depressivi nei topi attraverso l’attivazione microgliale, alterazioni nella via di segnalazione del TNF e ridotta presenza di serotonina nel cervello. In questo studio, gli autori hanno rivelato che la serotonina diminuisce l’attivazione della microglia, un regolatore negativo di queste cellule. Inoltre, questo studio ha dimostrato che nei topi carenti del recettore Toll-like 4-, la presenza di oligomeri A non ha indotto episodi depressivi. A sostegno della relazione tra AD e serotonina, è stato osservato che i disturbi nelle vie di segnalazione della serotonina indotti dal peptide A promuovono l’infiammazione cerebrale. D’altro canto, la serotonina può impedire l’attivazione delle cellule microgliali indotte da A [119]. Inoltre, con la somministrazione di SSRI a modelli animali di AD, l’aumento dei livelli di serotonina ha comportato una minore produzione di A, supportando l’idea che i percorsi indotti dalla serotonina influenzano i depositi di A in modo negativo [120].

3.3. Nella malattia di Parkinson

Una quantità significativa di prove evidenzia il ruolo del sistema immunitario innato e adattivo nella fisiopatologia della malattia di Parkinson [121]. Infatti, l’analisi post-mortem del cervello di pazienti con malattia di Parkinson mostra che l’immunità adattativa e l’attivazione della microglia contribuiscono alla progressione della malattia [122,123]. Ora, è noto che, in risposta all'aggregazione e alla tossicità di -syn, l'attivazione della microglia avviene nelle fasi iniziali della malattia, essendo fondamentale nell'eliminazione degli aggregati di -syn e, quindi, avviando una serie di risposte infiammatorie.

Questa attivazione della microglia da parte di -syn porta anche all'infiltrazione di monociti e macrofagi attraverso il processo CCL2- CCR2. Inoltre, rispettivamente, una risposta immunitaria adattativa attraverso CD8 o CD4 verrà avviata dal fatto che i peptidi di -syn saranno presentati dai neuroni attraverso MHCI e da microglia, monociti o macrofagi attraverso MHCII. In risposta all'attivazione delle cellule CD4-Th, vengono prodotte citochine che possono portare ad un potenziamento degli eventi proinfiammatori, soprattutto se si verifica una differenziazione in cellule Th1 o Th17 [124].

Gli studi hanno scoperto che le cellule T CD8+ e CD4+ erano presenti a livelli più elevati nei pazienti con PD [125]. In un altro studio, in campioni di sangue umano di pazienti con malattia di Parkinson, è stato osservato un numero ridotto di linfociti (complessivamente), mentre le cellule T CD8 + sono aumentate, così come il rapporto IFN-/IL-4, rispetto ai controlli sani [126]. Inoltre, in uno studio di ricerca, le concentrazioni di IL-1 beta e IL-6 nelle regioni dopaminergiche e striatali erano significativamente più elevate nei pazienti con PD rispetto ai controlli [127]. D'altra parte, è probabile che la produzione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto e di citochine promuova segnali apoptotici che compromettono la sopravvivenza dei neuroni. Inoltre, la produzione di chemochine da parte della microglia ha un ruolo fondamentale nell’innescare l’infiltrazione di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale, che può essere importante nella progressione della malattia e influenzare la salute neuronale [128,129]. Molti studi stanno evidenziando l’importante ruolo degli astrociti nella neuroinfiammazione del Parkinson.

Queste cellule diventano reattive e proinfiammatorie in risposta a diversi segnali, come TNF e C1q secreti dalla microglia [130]. In accordo con ciò, nei tessuti post-mortem di pazienti con malattia di Parkinson, è stato osservato il fenotipo proinfiammatorio degli astrociti [131]. I casi ereditari di PD sono legati a mutazioni in DJ-1 nell'1% dei casi. Questa molecola è stata studiata e gli studi riportano che l'abbattimento di questa molecola nella microglia porta ad un aumento della neurotossicità della microglia, principalmente a causa dei neuroni dopaminergici. Inoltre, nella microglia DJ-1 knockdown, è stato segnalato un aumento della produzione di citochine IL-6 e IL-1, stimolate da -Syn.

In queste microglia è stata osservata anche una compromissione dei processi autofagici, che influenza la clearance di -Syn [132].

La neuroinfiammazione è una caratteristica che definisce la malattia di Parkinson. Nel contesto della neuroimmunologia, la dopamina, nonostante sia un neurotrasmettitore, svolge anche un ruolo importante nella regolazione delle cellule del sistema immunitario. Il trasportatore della dopamina, noto come DAT, esiste nei linfociti e in altre cellule del sistema immunitario, come monociti e macrofagi, dimostrando così una relazione tra il sistema immunitario e il sistema dopaminergico che è estremamente rilevante per la fisiopatologia della malattia di Parkinson [133]. Oltre a questa relazione tra dopamina e neuroinfiammazione presente nella malattia di Parkinson, viene considerata anche una relazione tra serotonina e neuroinfiammazione associata a questa malattia, nonostante gli scarsi studi in questo campo. Tuttavia, sapendo che esiste una relazione tra la serotonina e il sistema immunitario, come discusso in questo articolo, e sapendo che la serotonina gioca un ruolo importante nella malattia di Parkinson, come il fatto che la quantità di peptide A corticale nei pazienti con malattia di Parkinson si associa in modo inverso con innervazione serotoninergica [134], si deduce che una relazione tra questi tre fattori è un obiettivo importante per la ricerca futura. Una comprensione più approfondita della risposta immunitaria e del modo in cui interagisce con la malattia di Parkinson porterà sicuramente allo sviluppo di immunoterapie nuove e più efficaci, migliorando la qualità della vita dei pazienti.

4. Un'interazione tra stress e sistema immunitario

Molti sistemi del corpo sono colpiti dallo stress e il sistema immunitario non fa eccezione (Figura 3). Questo sistema ha ruoli chiave durante la risposta allo stress, potenziati o soppressi da una varietà di fattori di stress. Lo stress innesca una vasta gamma di attività infiammatorie importanti in una varietà di patologie. Un esempio è il caso della risposta immunitaria indotta dallo stress psicologico e dal rischio di AD in individui che hanno vissuto condizioni traumatiche, come guerre o perdite [2,135,136]. In particolare, un aumento delle concentrazioni di IL-1 e IL-6 è correlato alla risposta allo stress, importante per rafforzare il sistema immunitario e contribuire alla sopravvivenza. Infatti, le funzioni cerebrali sono modulate dalle citochine, dove possono regolare processi come la risposta allo stress, come risposta bidirezionale.

Lo stress acuto porta a una ridistribuzione delle cellule immunitarie nel corpo, migliorando funzioni come la sorveglianza immunitaria. Inoltre, la norepinefrina (NE), il cortisolo e l’epinefrina (EPI) (ormoni legati allo stress) influenzano il sistema immunitario. Ad esempio, la norepinefrina porta ad un aumento del numero dei leucociti e alla mobilitazione delle cellule immunitarie per entrare nel sangue. Tuttavia, i fattori di stress cronici sono associati alla soppressione dell’immunità sia cellulare che umorale [137]. Infatti, l’attivazione della microglia dopo condizioni di stress porta al rilascio di norepinefrina, che attiva diverse vie di segnalazione in molte cellule immunitarie, inclusa la stessa microglia. Questa evidenza è supportata dal fatto che gli antagonisti dei recettori -adrenergici possono compromettere questo meccanismo di attivazione della microglia [138]. Inducendo la produzione di citochine, lo stress induce anche la via (IDO—indoleammina 2,3-diossigenasi)/chinurenina, interagendo così con il sistema immunitario. L'IDO è importante nel processo di catabolismo del triptofano, portando a livelli ridotti di serotonina prodotta dal triptofano. Questi livelli ridotti di serotonina promuovono quindi gli stati depressivi. Attraverso l'azione di una vasta gamma di citochine proinfiammatorie (come TNF e IL-1b), l'IDO viene attivato in cellule come le cellule gliali e i macrofagi [139].

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore sono già stati descritti problemi nel funzionamento della BBB [140]. Dopo condizioni di stress, l'apertura della BBB può portare all'infiltrazione di cellule immunitarie. È stato dimostrato che dopo lo stress, le cellule T e i monociti si infiltrano nel cervello. Nei topi depressi, le cellule Th17 possono accumularsi in diverse aree del cervello, come l’ippocampo, promuovendo comportamenti depressivi [141,142]. Un altro studio che supporta una relazione tra stress e risposta immunitaria è uno studio in cui gli autori hanno studiato l’effetto dell’eliminazione del gene Cx3cr1 nella microglia, un gene importante nella regolazione della microglia. I risultati ottenuti hanno dimostrato che questo gene è importante nella risposta allo stress coordinata dalla microglia e il suo knockdown previene gli effetti dello stress e dei comportamenti depressivi nei topi [143]. Inoltre, nei topi reporter Cx3cr1-GFP, le microglia fagocitavano più materiale sinaptico e neuronale dopo l'esposizione a livelli cronici di stress.

Un altro studio ha rivelato che, dopo aver esposto i topi a diversi tipi di stress cronico, si sono verificate molte alterazioni, tra cui la perdita della microglia endogena dell’ippocampo e la riduzione della durata del processo e dei marcatori di attivazione di queste cellule. Questo processo di perdita della microglia dell’ippocampo è stato precedentemente descritto come importante per mediare lo sviluppo di MDD nei topi [144]. Inoltre, un altro studio sui ratti ha rivelato che un pronunciato aumento della densità delle cellule microgliali Iba1+ è stato osservato nella prole prima della pubertà dopo una prolungata privazione del sonno materna. Questi risultati sono stati accompagnati da deficit nella neurogenesi e disturbi della memoria.

Dopo il trattamento con minociclina, queste alterazioni sono state invertite. Ciò si spiega con il fatto che questo farmaco previene la trasformazione microgliale, evidenziando una relazione tra eventi stressanti (come la privazione del sonno) e alterazioni del sistema immunitario [145]. Dopo la somministrazione di LPS (lipopolisaccaride) in topi gravidi, uno studio ha dimostrato che le modifiche indotte dallo stress prenatale nella microglia della prole hanno portato alla vulnerabilità ai comportamenti depressivi. Infatti, gli animali stressati hanno rivelato proporzioni aumentate di cellule immunoreattive Iba1-, principalmente nell’ippocampo [146]. Dopo l'esposizione ad alti livelli di stress, nei topi wild-type, è stata segnalata anche una perdita di neuroni dopaminergici e livelli ridotti di microgliale IBA1-positivo presente nella substantia nigra [147].

Un altro importante mediatore nella risposta allo stress è la via dell’inflammasoma ATP/P2X7R-NLRP3, rilevata dal sistema immunitario innato. Recentemente, è stato riportato che la somministrazione di antagonisti dei recettori P2X7 ha bloccato il rilascio di citochine indotte dallo stress (come TBF-a e IL-1B) attraverso questa cascata, riducendo la risposta infiammatoria e costituendo un approccio terapeutico interessante per disturbi legati allo stress come MDD (148). Inoltre, nel gene che codifica questo recettore, un polimorfismo a singolo nucleotide (Gln460Arg) è stato associato ad un aumento del rischio di depressione [149]. In un altro studio, quando i comportamenti depressivi nei topi venivano invertiti, il fattore 1 stimolante le colonie ha invertito la distrofia nella microglia nell'area dell'ippocampo, dimostrando il ruolo dei cambiamenti funzionali microgliali e dei comportamenti simili alla depressione (150).

La connessione tra stress e funzioni immunitarie rende questo argomento un argomento di ricerca interessante, importante per studi futuri per ottenere una migliore comprensione e, quindi, nuovi progressi nella medicina.

5. Conclusioni

Le malattie neurologiche, come le già citate AD, PD e MDD, vengono studiate sempre più spesso. Questa intensa indagine su queste malattie diffuse ha generato maggiori conoscenze e, soprattutto, la possibilità di risultati e trattamenti migliori per queste condizioni. Le condizioni immunitarie e lo stress, così come la loro interazione e connessione con neurotrasmettitori come la serotonina, sono fattori di sostanziale importanza nelle malattie. Pertanto, possono rappresentare obiettivi importanti per la progettazione di nuovi farmaci o per il miglioramento di farmaci già esistenti. Per questo motivo, molti studi devono ancora essere intrapresi in questo settore, che oggi ha acquisito enorme rilevanza. Questi studi aiuteranno senza dubbio a comprendere meglio queste malattie e, soprattutto, a migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, NV; analisi formale, ASC, AC e NV; scrittura—preparazione della bozza originale, ASC; scrittura—revisione e editing, ASC; AC e NV; supervisione, NV; amministrazione del progetto, NV; acquisizione di finanziamenti, NV Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca è stata finanziata da FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional attraverso il COMPETE 2020—Programma operativo per la competitività e l'internazionalizzazione (POCI), Portogallo 2020, e da fondi portoghesi attraverso Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) nell'ambito del progetto IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

Riferimenti

1. Mora, F.; Segovia, G.; dell'Arco, A.; de Blas, M.; Garrido, P. Stress, neurotrasmettitori, corticosterone e integrazione corpo-cervello. Ricerca sul cervello 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. Wong, Massachusetts; Lewis, M.; Licinio, J. 2.2 Ricerca traslazionale in endocrinologia e neuroimmunologia applicata alla depressione. In Chimica Biomedica; De Gruyter Open: Berlino, Germania, 2015; pp. 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; Cardoso, A.; Serrao, P.; Pereira, Pennsylvania; Madeira, MD Lo stress cronico porta a deficit duraturi nei comportamenti guidati dall'olfatto e a cambiamenti neuroplastici nel nucleo del tratto olfattivo laterale. Horm. Comportamento 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; Herman, JP; Seroogy, KB Stress, depressione e morbo di Parkinson. Esp. Neurolo. 2012, 233, 79–86. [RifCroce]

5. Den Buuse, M.; Hale, MW Serotonina nello stress. In Stress: Manuale di fisiologia, biochimica e patologia dello stress, volume 3; Elsevier: Amsterdam, Paesi Bassi, 2019; pagine 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Betea, CL; Centeno, ML; Cameron, JL Neurobiologia della disfunzione riproduttiva indotta dallo stress nelle femmine di macaco. Mol. Neurobiolo. 2008, 38, 199–230. [RifCroce]

7. Houwing, DJ; Buwalda, B.; Van Der Zee, EA; De Boer, San Francisco; Olivier, JDA Il trasportatore della serotonina e lo stress della prima infanzia: prospettive traslazionali. Davanti. Cellula. Neurosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonardo, BE; Myint, A. Cambiamenti nel sistema immunitario nella depressione e nella demenza: effetti causali o coincidenti? Dialoghi Clin. Neurosci. 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; Meuwissen, R.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. Infiammazione nella malattia di Parkinson. Nei progressi nella chimica delle proteine ​​e nella biologia strutturale; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, USA, 2012; Volume 88, pagine 69–132.

10. Do, YA; Lin, JY; Liu, Q.; Lv, XZ; Wang, G.; Wei, J.; Zhu, G.; Chen, QL; Tian, ​​HJ; Zhang, KR; et al. Associazioni tra marcatori sierici di infiammazione, stress vitale e rischio di suicidio in pazienti con disturbo depressivo maggiore. J. Psichiatr. Ris. 2020, 129, 53–60. [RifCroce]

11. Cowen, PJ; Browning, M. Cosa ha a che fare la serotonina con la depressione? Psichiatria mondiale 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. Inghilterra, MJ; Sim, LJ Depressione nei genitori, nella genitorialità e nei bambini: opportunità per migliorare l'identificazione, il trattamento e la prevenzione; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2009; ISBN 0309121787.

13. Yang, L.; Zhao, Y.; Wang, Y.; Liu, L.; Zhang, X.; Li, B.; Cui, R. Gli effetti dello stress psicologico sulla depressione. Curr. Neurofarmaco. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. Sapolsky, R.; Krey, L.; McEwen, B. L'esposizione prolungata ai glucocorticoidi riduce il numero di neuroni dell'ippocampo: implicazioni per l'invecchiamento. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [RifCroce]

15. Tian, ​​L.; Hui, CW; Bisht, K.; Tan, Y.; Sharma, K.; Chen, S.; Zhang, X.; Tremblay, M.-E. Microglia sotto fattori di stress psicosociali lungo la traiettoria dell'invecchiamento: conseguenze su circuiti neuronali, comportamento e malattie del cervello. Progr. Neuropsicofarmaco. Biol. Psichiatria 2017, 79, 27–39. [RifCroce]

16. Takahashi, T.; Kimoto, T.; Tanabe, N.; Hattori, TA; Yasumatsu, N.; Kawato, S. Il corticosterone ha prolungato acutamente l'aumento di Ca mediato dal recettore N-metil-daspartato nei neuroni dell'ippocampo di ratto in coltura. J. Neurochimica. 2002, 83, 1441–1451. [RifCroce]

17. Tata, DA; Marciano, Virginia; Anderson, BJ Perdita di sinapsi da glucocorticoidi cronicamente elevati: relazione con il volume del neuropilo e il numero di cellule nell'area dell'ippocampo CA3. J. Comp. Neurolo. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

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