Contatto: emily.li@wecisanche.com

La funzione renale non è correlata al carico di amiloide cerebrale sull'imaging PET nella coorte di studio 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher et al

Il declino cognitivo è comune nella malattia renale cronica (CKD). Mentre l'evidenza del declino cognitivo vascolare è comune inbambino cronicoey malattia(CKD). Sebbene l'evidenza del deterioramento cognitivo vascolare in questa popolazione sia solida, il ruolo diAlzheimerla patologia è sconosciuta. Abbiamo valutato la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata dalla cistatina C sierica, l'imaging con tomografia a emissione di positroni (PET) e la funzione cognitiva in 166 partecipanti dello studio The 90 plus. L'età media era di 93 anni (intervallo 90-107) e 101 (61%) erano donne; 107 partecipanti avevano uno stato cognitivo normale mentre 59 partecipanti avevano un deterioramento cognitivo senza demenza (CIND) o demenza. La media ± deviazione standard della cistatina C era 1,59 ± 0,54 mg/L con eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Il carico di amiloide più elevato era associato a demenza, ma non a età, diabete, ipertensione o malattie cardiovascolari. Non abbiamo trovato alcuna associazione tra carico amiloide cerebrale e cistatina C eGFR. In precedenza abbiamo riportato che la funzione renale era associata alla cognizione e ai microsanguinamenti cerebrali nella stessa coorte di adulti più anziani (oltre 90 anni). Collettivamente, questi risultati suggeriscono che la patologia microvascolare piuttosto che l'Alzheimer guida la patologia cognitiva associata a CKDdisfunzionein questa popolazione.

Parole chiave:malattia renale cronica, cistatina C, PET amiloide, invecchiamento, declino cognitivo e demenza

Cistanche di miglioramento della funzione renale

INTRODUZIONE

Malattia renale cronica(CKD) è sempre più riconosciuto come un fattore di rischio indipendente per le malattie cerebrovascolari e il declino cognitivo. Questa associazione sembra essere robusta anche con l'età avanzata: in una coorte più anziana di adulti residenti in comunità di età superiore ai 90 anni, il nostro gruppo ha recentemente riportato un'associazione significativa tra CKD (Malattia renale cronica) e demenza incidente, nonché microsanguinamenti cerebrali infratentoriali. Malattia microvascolare nell'insufficienza renale cronica (Malattia renale cronica)include la barriera ematoencefalicadisfunzione, microsanguinamenti cerebrali, atrofia della sostanza grigia e neuropatologia arteriolare; è guidato da fattori come l'infiammazione cronica, le tossine uremiche e l'alterata autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale.

La cistatina C, un inibitore della proteasi a basso peso molecolare (13 kDa) prodotto da tutte le cellule nucleate del corpo, viene filtrata liberamente attraverso i glomeruli e degradata dalle cellule tubulari prossimali. La cistatina C si accumula nella CKD ed è una stima più valida difunzione renale(velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR) rispetto alla creatinina negli anziani poiché non è influenzata dalla dieta o dalla massa muscolare. Rispetto all'eGFR a base di creatinina, l'eGFR a base di cistatina C è un predittore più forte di mortalità e esiti di fragilità nelle coorti di anziani.

Mentre la malattia dei piccoli vasi cerebrali è un fenomeno ben consolidato nella CKD, la potenziale relazione tra CKD e depositi di amiloide cerebrale è meno chiara. Da notare che è stato riportato che la cistatina C co-localizza con l'amiloide, che si aggrega nell'ippocampo e nella corteccia entorinale in individui affetti daIl morbo di Alzheimer. Inoltre, un comune polimorfismo del gene della cistatina C è stato collegato al rischio diIl morbo di Alzheimer. Pertanto, abbiamo ipotizzato che una maggiore cistatina C nel sangue (CKD più avanzata) sarebbe associata a un aumento del carico amiloide cerebrale.
图

L'imaging della densità dell'amiloide attraverso la tomografia a emissione di positroni (PET) è uno strumento emergente per il monitoraggio non invasivo della deposizione di amiloide (17). La PET amiloide è in fase di studio per la diagnosi della patologia di Alzheimer e potrebbe avere utilità nel tracciare la risposta al trattamento (18, 19). Questo strumento di imaging è stato precedentemente esplorato in una piccola coorte di oltre 90 anni. Nel presente studio, abbiamo esaminato l'associazione tra imaging amiloide con (a) funzione cognitiva e (b) cistatina C, in una coorte più antica di adulti che vivono in comunità.

MATERIALI E METODI

Riportiamo i risultati di un sottogruppo di partecipanti di The 90 plus Study, uno studio longitudinale in corso sull'invecchiamento e la demenza nelle persone di età pari o superiore a 90 anni. I partecipanti allo studio The 90 plus sono stati reclutati da due gruppi: i sopravvissuti al Leisure World Cohort Study, uno studio epidemiologico sulla salute fondato negli anni '80 sui residenti di Leisure World, una comunità di pensionati a Orange County, California, di età pari o superiore a 90 anni a partire dal 1 gennaio 2003, quando è iniziata l'iscrizione a The 90 plus Study e residenti di oltre 90 anni di Orange County, California, che vivevano entro un 2-h drive dalla sede dello studio e si sono uniti al studio attraverso il reclutamento aperto. I partecipanti hanno auto-riferito la loro data di nascita, istruzione e storia medica. L'Institutional Review Board (IRB) dell'Università della California, Irvine (UC Irvine) ha approvato questo studio.

Scansione PET amiloide

L'imaging delle densità dell'amiloide attraverso la scansione PET è uno strumento emergente per il monitoraggio non invasivo della deposizione di amiloide. Tra il 2009 e il 2020, 308 partecipanti sono stati sottoposti a una scansione PET di 10-min a circa 50 minuti dopo l'iniezione di 370 MBq di Florbetapir F18. Dopo il controllo di qualità e l'allineamento di tutte le immagini PET native allo spazio del modello standard, i rapporti di valore di assorbimento standard (SUVR) sono stati calcolati utilizzando un riferimento della regione della sostanza bianca cerebrale erosa. Per ottenere gli indici cerebrali di deposizione di amiloide abbiamo utilizzato una regione di interesse statisticamente definita (statROI) costituita dal precuneo e dalle cortecce cingolate posteriori. Questa regione è stata scelta perché la distribuzione del SUVR medio ha prodotto una separazione massima degli individui normali da quelli con deficit cognitivo.

Cistatina C ed eGFR

Un prelievo di sangue per la cistatina C è stato aggiunto al protocollo IRB nel luglio 2014, è stato raccolto al momento della scansione PET fino ad aprile 2017. Da maggio 2017 la cistatina C è stata misurata al momento di una visita di follow-up regolarmente programmata. La cistatina C assunta al momento o vicino al momento della scansione PET era disponibile per 166 dei 308 partecipanti. La cistatina C sierica è stata misurata utilizzando il metodo immunoturbidimetrico Latex Enhanced dai servizi di patologia e laboratorio dell'UC Irvine Medical Center. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata dalla cistatina C in base aMalattia renale cronica-Equazione della collaborazione epidemiologica (CKD-EPI) che tiene conto dell'età e del sesso (22). Il campione di sangue prelevato più vicino alla scansione PET è stato selezionato per l'analisi.

Esame neuropsicologico e valutazione dello stato cognitivo

I partecipanti sono stati visitati ogni 6 mesi e hanno ricevuto una batteria standard di 10 test neuropsicologici che indicizzavano più domini cognitivi e incluso il Mini-Mental State Examination modificato (3MS), da psicometristi addestrati e certificati. I partecipanti sono stati anche sottoposti a un esame neurologico da parte di esaminatori neurologici (medici qualificati o infermieri) per determinare lo stato cognitivo (normale, deterioramento cognitivo senza demenza [CIND] o demenza). Durante questa visita è stata aggiornata anche l'anamnesi. Per l'analisi è stata selezionata la visita più vicina alla scansione PET.

Analisi dei dati

Le medie e le deviazioni standard (DS) della PET statROI sono state calcolate per le categorie demografiche, anamnesi e dello stato cognitivo. Le differenze nelle medie sono state testate utilizzando t-test e l'analisi della varianza (con analisi post-hoc per più test di confronto delle medie). La correlazione del rango di Spearman e i coefficienti di correlazione parziale sono stati calcolati per età, eGFR e PET statROI. Coefficiente di correlazione del rango di Spearman tra PET statROI e CKD(Malattia renale cronica) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS versione 9.4 per Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

RISULTATI

Dei 3{{10}}8 partecipanti con una scansione PET amiloide, la misurazione della cistatina C era disponibile in 166 partecipanti. Di questi 166, 101 (61%) erano donne e l'età media era di 93 anni. La maggior parte dei partecipanti (n=94) ha completato il prelievo di sangue per la cistatina C e la scansione PET dell'amiloide lo stesso giorno; tutti i partecipanti tranne 10 hanno completato la scansione PET dell'amiloide entro 90 giorni dalla misurazione della cistatina C. La cistatina C variava da 0.72-3.02 mg/L (media 1,59, DS 0,54) e l'eGFR variava da 14 a 92 ml/min/1,73 m2 (media 40,7, DS 18,7). Il numero di partecipanti per CKD(Malattia renale cronica)stadio erano: CKD stadio 2, n=29 (17 percento); CKD stadio 3a, n=27 (16 percento); CKD stadio 3b, n=54 (33 percento); CKD stadio 4, n {{10}} (32 percento); e CKD stadio 5, n=3 (2 percento). PET statROI variava 0.59-0,93 (media 0,76, SD=0,07).

La tabella 1 fornisce la media ± DS dello statROI PET in base alle caratteristiche dei partecipanti nei 166 partecipanti con misurazioni della cistatina C. Né il sesso, l'istruzione, il fumo né alcuna delle variabili della storia medica erano correlate alla PET statROI. Esaminando la coorte più ampia di 3{{10}}8 partecipanti con imaging PET, i partecipanti con misurazione della cistatina C rispetto a quelli senza (166 contro 142 partecipanti) differivano solo per la malattia coronarica (9 contro 18 percento, p=0.02; dati non mostrati). I due gruppi non differivano per l'indice di massa corporea né per l'ormone stimolante la tiroide, fattori che possono modificare i livelli di cistatina C. Non avevamo informazioni sui marcatori infiammatori come la proteina C reattiva. Lo statROI medio era significativamente più alto nei soggetti con demenza (0.84) rispetto a quelli con cognizione normale (0,75) o CIND (0,76), p=0.004. In un'analisi di sottogruppo dei 94 partecipanti che hanno avuto un prelievo di sangue con cistatina C in giornata e una PET amiloide, l'associazione con il deterioramento cognitivo è rimasta coerente e significativa (p=0.01). PET statROI non era correlato con cistatina C (r=0.09), eGFR (-0,09) o età (r=0.12) (Tabella 2 e Figura 1) o con CKD(Malattia renale cronica)fase (r=0.05) (Tabella 3)

DISCUSSIONE/CONCLUSIONE

L'attuale studio dimostra un'associazione significativa tra carico amiloide cerebrale (misurato alla scansione PET) e deterioramento cognitivo in una coorte più anziana dello studio 90 plus, ma nessuna associazione tra cistatina C eGFR o stadio CKD e carico amiloide cerebrale. In precedenza abbiamo riportato un'associazione significativa tra CKD(Malattia renale cronica), indici di malattia microvascolare cerebrale e declino cognitivo nella stessa coorte. Collettivamente, il nostro lavoro suggerisce che è diminuitofunzione renalee la cognizione dell'impatto del carico di amiloide cerebrale attraverso diversi percorsi fisiopatologici.

Sebbene nella CKD siano stati riportati livelli sierici di amiloide più elevati(Malattia renale cronica)pazienti, ciò può essere dovuto alla ridotta clearance renale dell'amiloide. Il nostro attuale studio in una coorte di anziani non in dialisi è coerente con il rapporto di Reusche et al. di un'analisi post mortem di 50 pazienti con stadio terminaleinsufficienza renalein emodialisi cronica. Nessun aumento diIl morbo di Alzheimerè stata osservata la morfologia, rispetto ai controlli di pari età. Nel presente studio, non abbiamo trovato alcuna relazione tra CKD(Malattia renale cronica) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 anni in cui l'eGFR era relativamente conservata (eGFR mediana 73 con intervallo interquartile 60-84 ml/min/1,73 m2), l'insufficienza renale cronica era associata al declino cognitivo nel tempo ma non era associata alle caratteristiche di imaging diIl morbo di Alzheimer(atrofia dell'amiloide corticale e dell'ippocampo). Un punto di forza del presente studio è l'uso delle misurazioni eGFR della cistatina C, che non sono modificate dalla dieta o dalla massa muscolare e quindi sono più valide dell'eGFR a base di creatinina negli individui anziani.

In contrasto con la mancanza di associazione con la patologia associata all'Alzheimer, il lavoro precedente da parte nostra e di altri ha mostrato un'associazione tra CKD(Malattia renale cronica) e malattie microvascolari cerebrali. La malattia dei piccoli vasi cerebrali associata a CKD comprende microsanguinamenti, microinfarti, lacune, sostanza bianca o atrofia globale e arteriolosclerosi. In una precedente analisi della coorte The 90 plus Study, inferiorefunzione renalecorrelato con cognizione globale compromessa, funzione esecutiva e capacità visuo-spaziali; microsanguinamenti infratentoriali; e un volume di materia grigia inferiore (4). Il rischio di demenza incidente nel terzile di cistatina C più alto era 3,81 (aggiustato per età, sesso, istruzione e condizioni di comorbidità) ed è stato attenuato quando i microsanguinamenti sono stati inclusi nel modello di rischio, suggerendo che l'impatto dell'insufficienza renale cronicadisfunzioneè in parte mediato da microsanguinamenti. In 2.526 partecipanti allo studio di Rotterdam basato sulla popolazione, l'eGFR a base di cistatina C inferiore era associato a una maggiore prevalenza di lacune e un volume maggiore della lesione della sostanza bianca. È importante notare che alcuni fattori di rischio perIl morbo di Alzheimersono prominenti nell'insufficienza renale cronica, compreso quello vascolaredisfunzionee omocisteina sierica elevata. Dati questi fattori di rischio condivisi, gli studi che correlano l'insufficienza renale cronica con il rischio diIl morbo di Alzheimerrichiedono un'attenta interpretazione. Nel presente studio, la valutazione dell'amiloide, che è un substrato patologico per l'Alzheimer, non è stata correlata confunzione renale. 

Riconosciamo diversi limiti di studio. Lo studio 90 plus fornisce solidi dati longitudinali su individui di età pari o superiore a 90 anni, ma poiché la maggior parte dei partecipanti è bianca, altamente istruita e moderatamente benestante, i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altri gruppi di popolazione. Non possiamo escludere pregiudizi di sopravvivenza, poiché gli individui che vivono in comunità nello studio The 90 plus hanno una salute cardiovascolare relativamente buona e non hanno una malattia renale cronica avanzata. Il nostro studio potrebbe essere sottodimensionato per rilevare un'associazione tra CKD(Malattia renale cronica)e carico di amiloide cerebrale. Infine, sebbene la maggior parte dei partecipanti (n=94) abbia effettuato la misurazione della cistatina C e l'imaging PET dell'amiloide lo stesso giorno, l'intervallo tra l'imaging PET e la raccolta del sangue per la cistatina C è variato. Tuttavia, l'analisi dei sottogruppi limitata ai partecipanti che avevano una misurazione nello stesso giorno della cistatina C e dell'imaging PET amiloide ha dimostrato un'associazione positiva coerente tra statROI più elevato con deterioramento cognitivo peggiore, suggerendo che l'analisi complessiva del gruppo rimane rappresentativa.

In sintesi, la cistatina C stimatafunzione renalenon era associato al carico di amiloide cerebrale negli adulti > 90 anni di età. Il lavoro precedente da parte nostra e di altri ha dimostrato un'associazione indipendente tra CKD con cognizione e malattie microvascolari cerebrali. Questi risultati suggeriscono che il deterioramento cognitivo nella CKD(Malattia renale cronica)la popolazione riflette ampiamente la patologia vascolare piuttosto che quella amiloide.

Da: "La funzione renale non è correlata al carico di amiloide cerebrale sull'imaging PET in The 90 plus Study Cohort" di Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

Frontiere in Medicina |www.frontiersin.org. 6 settembre 2021|Volume 8|Articolo 671945