Come scegliere il trattamento giusto per la nefropatia membranosaⅡ

4. Trattamento di supporto della nefropatia membranosa

Indipendentemente dal grado di proteinuria, funzionalità renale e grado di NS, tutti i pazienti con MN dovrebbero ricevere la migliore gestione di supporto possibile ed essere trattati per prevenire possibili complicanze della malattia. Questo trattamento può ridurre la morbilità e la mortalità indipendentemente dalla terapia immunosoppressiva.

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Il trattamento dell'edema prevede l'uso di diuretici e la restrizione del sale nella dieta. Il trattamento di prima linea è un diuretico dell’ansa due volte al giorno. Poiché la somministrazione a lungo termine di furosemide può portare a meccanismi adattativi, è dimostrato che torsemide e bumetanide sono più efficaci. Se è presente resistenza ai diuretici, può essere aggiunto un diuretico tiazidico come clortalidone, idroclorotiazide o metolazone per prevenire il riassorbimento del sodio nel nefrone distale. Quando si utilizza questa combinazione di diuretici, il riassorbimento distale di sodio può essere ridotto al minimo assumendo il diuretico tiazidico da 2 a 5 ore prima del diuretico dell'ansa. L'amiloride e l'acetazolamide possono essere usati rispettivamente per trattare l'ipokaliemia e l'alcalosi metabolica. Poiché l’assorbimento gastrointestinale di questi diuretici può essere influenzato dall’edema della parete intestinale, i diuretici dell’ansa per via endovenosa possono essere un’opzione efficace. L'albumina per via endovenosa può contribuire a migliorare il rilascio mirato di diuretici nel nefrone e deve essere presa in considerazione se i livelli di albumina sierica sono inferiori a 2,0 g/dl. L'assunzione giornaliera di sodio non deve superare i 2 go 88 mEq e la restrizione dei liquidi non è necessaria a meno che non si verifichi iponatriemia o sovraccarico di liquidi.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) sono trattamenti di prima linea per il controllo della pressione arteriosa grazie alla loro capacità di ridurre la proteinuria. Raggiungere la pressione sanguigna target (cioè la pressione sanguigna sistolica<120 mmHg) can both prevent cardiovascular risk and slow the decline in GFR. On the other hand, if proteinuria is reduced to less than 0.5 grams per day or to less than 1.5 grams per day, loss of kidney function can be prevented. Furthermore, the reduction in proteinuria and the subsequent increase in serum protein and albumin levels may prevent infectious, metabolic, and thromboembolic risks. ACEi and ARBs can reduce proteinuria by 50%. These drugs should be administered at the maximum tolerated dose and should be discontinued only if the creatinine increases by more than 30%, the loss of renal function continues, or the induced hyperkalemia is no longer refractory to any available medical therapy. If this is the case, a direct renin inhibitor (DRI) or mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) can be used instead of, but in addition to, ACEi or ARBs. Finally, non-dihydropyridine calcium channel blockers (CCBs) can also reduce proteinuria, although rarely.

L’iperlipidemia deve essere trattata se il paziente presenta altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari, tra cui diabete, fumo, ipertensione o sovrappeso. Il primo passo nel trattamento della dislipidemia sono i cambiamenti nella dieta e nello stile di vita. Anche la statina atorvastatina, rispetto alla rosuvastatina, può ridurre la proteinuria. Attualmente non ci sono dati sufficienti per un uso diffuso di terapie di seconda linea come l’ezetimibe o gli inibitori del PCSK9.

Tra le diverse forme di glomerulonefrite, la MN è quella a maggior rischio di eventi tromboembolici, in particolare trombosi venosa profonda e trombosi della vena renale, e il rischio è maggiore a seconda del grado di proteinuria e dei livelli di albumina inferiori a 2,5 g/L. Se si è verificato un evento tromboembolico è necessaria una terapia anticoagulante completa. D’altro canto, la profilassi anticoagulante dovrebbe essere attentamente valutata per tenere conto dei rischi di sanguinamento e tromboembolia. Il trattamento di prima linea è l'eparina (o i suoi derivati) o il warfarin; sono necessari ulteriori studi sul potenziale ruolo degli anticoagulanti orali diretti. L'aspirina può essere utilizzata nei pazienti con livelli di albumina inferiori a 2,5 g/L che sono ad alto rischio di tromboembolia venosa e che sono ad alto rischio di sanguinamento (complicando l'uso del warfarin), come nei pazienti a rischio di tromboembolia arteriosa.

5. Anamnesi di trattamento immunosoppressivo per la nefropatia membranosa

I farmaci iniziali utilizzati per trattare la MN erano solo glucocorticoidi, sebbene gli studi con il prednisone non abbiano mostrato alcun beneficio o solo transitorio. Inoltre, uno studio che coinvolgeva la ciclofosfamide non è riuscito a mostrare alcun miglioramento nella proteinuria o nella funzionalità renale, e studi retrospettivi, tra cui l’iprite, hanno sospettato che potesse essere correlato al cancro.

Nel 1984, uno studio multicentrico italiano randomizzato e controllato ha suddiviso 67 pazienti affetti da MN in un trattamento sintomatico o in un'alternanza di azoto mostarda e glucocorticoidi per 6 mesi. Metilprednisolone 1 g per via endovenosa per 3 giorni e 0,5 mg/kg di prednisolone per via orale per 27 giorni a 1, 3 e 5 mesi e iprite di azoto a 2, 4 e 6 mesi 0.2 mg/kg/giorno. Il gruppo di trattamento presentava una funzione renale stabile e un miglioramento della proteinuria, e questi risultati sono stati confermati 10 anni dopo. Questo approccio, noto anche come “Protocollo-Ponticelli”, è più efficace dei soli glucocorticoidi. Nel 1998 sono stati pubblicati i risultati di uno studio volto a dimostrare che la ciclofosfamide era non inferiore all'iprite nella terapia di alternanza; i pazienti trattati con il primo avevano tassi di remissione completa e parziale migliori, tassi di recidiva più bassi e sembravano essere un farmaco ben tollerato. Da allora, la ciclofosfamide ha sostituito l'iprite azotata con un approccio "Ponticelli modificato".

Le prime indicazioni sul potenziale ruolo della ciclosporina nel trattamento della MN provenivano da studi osservazionali in cui i pazienti hanno ottenuto risposte parziali o complete. Tuttavia, questa opzione terapeutica è ostacolata da frequenti ricadute dopo la riduzione o la sospensione del farmaco e da una potenziale nefrotossicità. Successivamente, due studi randomizzati hanno mostrato miglioramenti nel rallentare il declino della funzionalità renale e della proteinuria nel gruppo prednisone rispetto al placebo, e un tasso di remissione più elevato nel gruppo prednisone rispetto al placebo più prednisone. Bene. Similmente alla ciclosporina, anche il tacrolimus ha una buona efficacia ma presenta un tasso di recidiva più elevato dopo la sospensione. I dati provengono da studi retrospettivi, studi di intervento [e studi randomizzati]. Quando tacrolimus è stato combinato con corticosteroidi, 24 mesi di trattamento hanno prodotto risultati migliori in termini di remissione e tassi di recidiva rispetto a 12 mesi di trattamento. Un altro farmaco proposto è il micofenolato mofetile (MMF), sebbene l'MMF comporti un rischio maggiore di recidiva rispetto alla ciclofosfamide e, se usato in combinazione con corticosteroidi, sia meno efficace della ciclofosfamide. I tassi di risposta parziale sono ancora più bassi. Da notare che non vi è stata alcuna differenza nella riduzione o nella remissione della proteinuria tra l'uso del MMF e la sola terapia di supporto.

6. KDIGO 2021 Trattamento della nefropatia membranosa

Poiché i pazienti con MN possono sperimentare spontaneamente la remissione, è fondamentale determinare quali pazienti trarranno maggiori benefici dalla terapia immunosoppressiva e quali pazienti possono essere trattati solo con cure di supporto. Pertanto, le ultime linee guida KDIGO raccomandano di valutare il rischio di perdita della funzionalità renale stratificando i pazienti in sottogruppi di malattia renale allo stadio terminale a rischio basso, intermedio, alto e molto alto, tenendo conto dei criteri clinici e di laboratorio.

Pertanto, poiché può verificarsi una remissione spontanea, si raccomanda di attendere 6 mesi durante l'utilizzo della terapia massimale per la riduzione della proteinuria. D'altra parte, se sono presenti alti livelli di proteinuria, alti livelli di autoanticorpi PLA2R o proteinuria a basso peso molecolare, è necessaria una rivalutazione precoce. Al contrario, se la funzionalità renale diminuisce rapidamente e la sindrome nefrosica non risponde al trattamento sintomatico, deve essere iniziata una terapia immunosoppressiva precoce il prima possibile. I pazienti con meno di 4 g/die avevano un tasso più elevato di remissione spontanea rispetto ai pazienti con meno di 8 g/die e 12 g/die (45% vs. 34 vs. 25-40%, rispettivamente) ed erano associati ad alti livelli di anticorpi anti-PLA2R, i pazienti con bassi livelli di anticorpi anti-PLA2R hanno una maggiore probabilità di remissione spontanea. Inoltre, oltre ai valori numerici, devono essere valutate anche le traiettorie di tali parametri.

Pertanto, la terapia immunosoppressiva deve essere somministrata solo nei pazienti a rischio di danno renale progressivo. Se la proteinuria non rientra nell'intervallo nefrotico (cioè inferiore a 3,5 g/giorno), se l'albumina sierica è superiore a 30 g/L e l'eGFR è superiore a 60 ml/min, non è necessaria. Questi pazienti di solito hanno un basso rischio di complicanze tromboemboliche e hanno pochi o nessun sintomo e pertanto possono essere trattati solo in modo conservativo. La terapia immunosoppressiva è associata ad un aumento del rischio in tali pazienti senza alcun potenziale beneficio. Se invece esiste almeno un fattore di rischio per la progressione della malattia, è consigliata la terapia immunosoppressiva. La scelta di un regime terapeutico specifico dovrebbe tenere conto delle caratteristiche del paziente, della disponibilità dei farmaci, delle preferenze del paziente e del medico e degli effetti collaterali specifici di ciascun farmaco.

Poiché KDIGO 2012 non supporta l'applicazione di MMF, l'uso di MMF non è incluso. Molti studi randomizzati controllati (RCT) e studi di coorte hanno dimostrato che rituximab (RTX) e tacrolimus/ciclosporina possono migliorare il tasso di risposta completa e la percentuale di risposta parziale e il loro profilo di sicurezza è migliore di quello della ciclofosfamide. Tuttavia, l’uso degli inibitori della calcineurina (CNI) è ostacolato dal loro alto tasso di recidiva e, pertanto, possono essere utilizzati solo come monoterapia in casi di moderato rischio di progressione. La ciclofosfamide (CYC), d’altro canto, riduce maggiormente il rischio di insufficienza renale, ma dovrebbe essere utilizzata solo in pazienti ad alto rischio a causa del suo carico tossico. La dose cumulativa di quest'ultimo non deve superare i 36 g per evitare tumori maligni o i 10 g per preservare la fertilità.

La definizione di MN ricorrente varia tra gli autori. Alcuni autori definiscono la recidiva come un aumento della proteinuria superiore a 3,5 g/giorno, e il gruppo di lavoro KDIGO 2021 definisce la recidiva come un aumento della proteinuria accompagnato da una diminuzione dell'albumina sierica. Se un paziente presenta una ricaduta dopo il primo ciclo di rituximab, è possibile utilizzare un secondo ciclo del farmaco. D'altra parte, se si verifica una recidiva dopo un ciclo di terapia con CNI+steroidi, il rituximab può essere utilizzato da solo o in combinazione con la terapia con CNI. Infine, se la terapia di prima linea è composta da ciclofosfamide + glucocorticoidi, lo stesso schema può essere ripetuto per un secondo ciclo, tenendo conto della dose massima tollerata oppure CNI + rituximab o rituximab da solo può essere utilizzato come terapia di seconda linea.

D’altra parte, non c’è consenso sulla corretta definizione di malattia resistente. Se gli anticorpi anti-PLA2R vengono rilevati prima della terapia di prima linea, la malattia in cui i titoli anticorpali rimangono elevati dopo un ciclo di trattamento può essere definita resistente. Al contrario, la valutazione della proteinuria non può essere utilizzata perché può durare fino a 24 mesi dopo il trattamento. Se il paziente è PLA2R negativo, la sindrome nefrosica persistente può essere definita resistente. Quando si valuta la malattia resistente, il primo passo è verificare la compliance al trattamento misurando le cellule B, gli anticorpi anti-rituximab, il CNI e i livelli di IgG o lo sviluppo di leucopenia nei pazienti che assumono ciclofosfamide.

Se il trattamento di prima linea include RTX e l’eGFR è stabile, è possibile aggiungere il trattamento CNI. Ciclofosfamide+glucocorticoidi possono essere eseguiti se l'eGFR diminuisce o CNI+RTX non possono ottenere un effetto terapeutico, è possibile eseguire ciclofosfamide+glucocorticoidi. D'altra parte, se si tenta una CNI per la prima volta, si può somministrare RTX se la funzione renale è stabile; tuttavia, se è instabile o se RTX non ottiene risposta, è necessario provare un agente alchilante. Se quest'ultima viene utilizzata come terapia di prima linea, è possibile aggiungere RTX prima di provare un altro ciclo di agenti alchilanti. Se i pazienti non rispondono né a RTX né a CYC, può essere loro consigliato di partecipare a uno studio sperimentale sul farmaco (vedere "Nuovi trattamenti per la nefropatia membranosa" di seguito).

In che modo Cistanche tratta le malattie renali?

Cistancheè una medicina erboristica tradizionale cinese usata da secoli per trattare varie condizioni di salute, tra cuirenemalattia. Si ricava dai fusti essiccati della Cistanche deserticola, pianta originaria dei deserti della Cina e della Mongolia. I principali componenti attivi delle cisanche sonofeniletanoideglicosidi, echinacoside, Eacteoside, che hanno dimostrato di avere effetti benefici sulla salute dei reni.

La malattia renale, nota anche come malattia renale, si riferisce a una condizione in cui i reni non funzionano correttamente. Ciò può provocare un accumulo di prodotti di scarto e tossine nel corpo, portando a vari sintomi e complicazioni. Cistanche può aiutare a trattare l’asi della malattia renale attraverso diversi meccanismi.

In primo luogo, è stato scoperto che la cistanche ha proprietà diuretiche, il che significa che può aumentare la produzione di urina e aiutare a eliminare i prodotti di scarto dal corpo. Questo può aiutare ad alleviare il carico sui reni e prevenire l’accumulo di tossine. Promuovendo la diuresi, la cistanche può anche aiutare a ridurre la pressione alta, una complicanza comune delle malattie renali.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti antiossidanti. Lo stress ossidativo, causato da uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e le difese antiossidanti dell'organismo, gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia renale. Aiutano a neutralizzare i radicali liberi e a ridurre lo stress ossidativo, proteggendo così i reni dai danni. I glicosidi feniletanoidi presenti nella cistanche sono stati particolarmente efficaci nell'eliminazione dei radicali liberi e nell'inibizione della perossidazione lipidica.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche ha effetti antinfiammatori. L’infiammazione è un altro fattore chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia renale. Le proprietà antinfiammatorie delle Cistanche aiutano a ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie e inibiscono l'attivazione delle vie mandatarie dell'infiammazione, alleviando così l'infiammazione nei reni.

Inoltre, è stato dimostrato che la cisanche ha effetti immunomodulatori. Nella malattia renale, il sistema immunitario può essere disregolato, portando a un’infiammazione eccessiva e a danni ai tessuti. Cistanche aiuta a regolare la risposta immunitaria modulando la produzione e l'attività delle cellule immunitarie, come le cellule T e i macrofagi. Questa regolazione immunitaria aiuta a ridurre l’infiammazione e a prevenire ulteriori danni ai reni.

Inoltre, è stato scoperto che la cistanche migliora la funzione renale promuovendo la rigenerazione dei tubi renali con le cellule. Le cellule epiteliali tubulari renali svolgono un ruolo cruciale nella filtrazione e nel riassorbimento dei prodotti di scarto e degli elettroliti. Nella malattia renale, queste cellule possono essere danneggiate, portando a un danno alla funzionalità renale. La capacità di Cistanche di promuovere la rigenerazione di queste cellule aiuta a ripristinare la corretta funzione renale e a migliorare la salute generale dei reni.

Oltre a questi effetti diretti sui reni, è stato scoperto che la cisanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi del corpo. Questo approccio olistico alla salute è particolarmente importante nelle malattie renali, poiché la condizione spesso colpisce più organi e sistemi. È stato dimostrato che il che ha effetti protettivi sul fegato, sul cuore e sui vasi sanguigni, che sono comunemente colpiti da malattie renali. Promuovendo la salute di questi organi, la cistana aiuta a migliorare la funzione renale generale e a prevenire ulteriori complicazioni.

In conclusione, la cistanche è una medicina erboristica tradizionale cinese utilizzata da secoli per curare le malattie renali. I suoi componenti attivi hanno effetti diuretici, antiossidanti, antinfiammatori, immunomodulatori e rigenerativi, che aiutano a migliorare la funzione renale e a proteggere i reni da ulteriori danni. , la cistanche ha effetti benefici su altri organi e sistemi, rendendola un approccio olistico al trattamento delle malattie renali.