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Mikhail V. Blagosklonny

Dipartimento di Biologia da stress cellulare, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA

Parole chiave: assistenza sanitaria, malattie, invecchiamento, rapamicina

Ricevuto: 15/08/12; Accettato: 20/08/12; Pubblicato: 20/08/12

Corrispondenza a: Mikhail V. Blagosklonny, MD/Ph.D.;

Copyright: © Blagosklonny. Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License, che consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte siano accreditati

Astratto: I progressi senza precedenti nella ricerca sull'invecchiamento hanno rivelato che la rapamicina, un farmaco clinicamente approvato, è in realtà un agente antietà, che potrebbe essere potenzialmente impiegato per ritardare le malattie legate all'età, prolungando così una vita sana. La possibilità di prevenire le malattie rimanendo giovani è di per sé notevole. Allo stesso tempo, questo anticipo potrebbe salvare Medicare come la conosciamo. Qui discuto di come gli interventi anti-invecchiamento potrebbero risolvere problemi politici altrimenti intrattabili senza aumenti delle tasse o riduzione delle prestazioni sanitarie.

Cistanche ha un effetto antietà

Crisi sanitaria

Social Security e Medicare hanno rappresentato il 36% della spesa federale nel 2011 e, con l'età dei baby boomer, si prevede che tali costi continueranno ad aumentare. Come recentemente previsto, il fondo fiduciario della previdenza sociale si esaurirà nel 2033, tre anni prima di quanto previsto lo scorso anno. E il fondo fiduciario assicurativo ospedaliero di Medicare sarà esaurito nel 2024 [1]. Una soluzione è tagliare Medicare e altri benefici sanitari, restringere le opzioni di trattamento, per rallentare un po' la crescita dei benefici per i beneficiari più ricchi. Un'altra soluzione è aumentare le tasse (in qualsiasi forma) e/o aumentare il disavanzo del bilancio federale. Queste soluzioni sono politiche. Qui discuterò una soluzione biomedica, che può essere facilmente incorporata nel loro programma politico sia dai Democratici che dai Repubblicani. Quindi non ci sarà dilemma né aumentare le tasse né diminuire i benefici. Ma prima, discuteremo qual è la causa della prossima crisi.

La crisi come effetto collaterale di una migliore assistenza sanitaria

Come notato di recente, "Repubblicani e Democratici si incolpano rumorosamente a vicenda per i problemi dei programmi popolari, che forniscono benefici a oltre 55 milioni di persone. [1]" Eppure, la crisi sanitaria non è colpa né dei repubblicani né dei democratici. La crisi è un "effetto collaterale" della sempre maggiore efficacia del medicinale. Cioè, la crisi è indirettamente dovuta alle meravigliose conquiste della medicina moderna come il trapianto di organi, gli stent coronarici, le cure intensive e di emergenza, gli antibiotici contro i batteri resistenti, la risonanza magnetica e i test sofisticati, che riducono la sofferenza umana e consentono ai pazienti con malattie mortali condizioni per vivere per molti anni. Ma questa medicina salvavita è anche responsabile, in parte, dell'aumento dei costi sanitari.

In primo luogo, ovviamente, ma non soprattutto, queste opzioni mediche sono costose. Ad esempio, il trapianto di organi può costare centinaia di migliaia di dollari. Lo sviluppo di un nuovo antibiotico contro i batteri resistenti ai farmaci richiede ingenti spese per la ricerca. In secondo luogo, e soprattutto, proprio perché la medicina sta diventando così efficace nel salvare vite umane, ciò aumenta il numero di pazienti anziani con malattie croniche e multiple (Figura 1 da A a B), il che richiede cure multiple, tutte costose. Nessuno muore per l'invecchiamento stesso, tutti gli esseri umani muoiono per malattie legate all'età come cancro, aterosclerosi, ipertensione, diabete, osteoporosi o addirittura per le loro complicanze. Quindi ogni anziano diventa un paziente a un certo punto. Gli interventi medici ritardano la morte per malattie legate all'età, spesso senza curarle. Ad esempio, salvato dalla defibrillazione da morte improvvisa per aterosclerosi coronarica, un paziente può vivere per molti decenni (con il trattamento) e può anche morire per un'altra malattia legata all'età. Con il trattamento e l'assistenza infermieristica, i pazienti con degenerazione maculare, morbo di Alzheimer e Parkinson, diabete di tipo II, ipertensione, aterosclerosi coronarica, sarcopenia e osteoporosi possono vivere per decenni. Anche il cancro sta diventando una malattia cronica. Naturalmente, questo è un grande successo medico e sociale. Come "effetto collaterale", tuttavia, ciò aumenta il numero di anziani con malattie croniche legate all'età che necessitano costantemente di assistenza sanitaria (che altrimenti sarebbero morti). Poiché le malattie dell'invecchiamento tendono a svilupparsi gradualmente con l'età, un tale paziente soffre di diverse e talvolta molte malattie. Una combinazione di obesità, diabete, aterosclerosi, ipertensione, retinopatia, osteoporosi è molto comune. Quindi c'è contemporaneamente un aumento del numero di malattie che affliggono ogni anziano e un aumento del numero di tali pazienti.

In sintesi, la medicina attuale è efficace nel prevenire la morte per malattie legate all'età senza ritardarne l'insorgenza, aumentando così il numero di persone con malattie legate all'età e il numero di malattie che affliggono ogni anziano. Inoltre, ogni malattia dell'invecchiamento viene ora trattata separatamente, il che è costoso e può portare a inevitabili effetti avversi. Ad esempio, la chemioterapia, utilizzata per il trattamento del cancro, ha un impatto negativo sui tessuti e gli organi normali. E viceversa, l'insulina, che viene utilizzata per il trattamento del diabete, è un fattore pro-invecchiamento [2] e può accelerare alcune patologie come il cancro [3], [4]. (Nota: al contrario, a causa di alcunianti etàattività, il farmaco antidiabetico metformina previene il cancro [5]). Una soluzione è ritardare le malattie legate all'età, prolungando così una vita sana. Ma è possibile?

L'invecchiamento lento si manifesta come invecchiamento sano

C'è un malinteso che unanti etàla medicina aumenterebbe il numero di malati cronici perché anziani. Al contrario, ridurrebbe il rapporto tra popolazioni malate e popolazioni sane (Figura 1C) perché ananti etàla medicina ritarderà l'insorgenza dell'invecchiamento, delle malattie e delle loro complicanze in età avanzata [6- 8]. Gli animali che invecchiano rapidamente (topi) sviluppano malattie dovute all'invecchiamento rapido, mentre gli organismi che invecchiano lentamente come gli esseri umani acquisiscono queste malattie a un'età 40 volte superiore rispetto ai topi. I centenari, persone che vivono più di 100 anni, invecchiano lentamente e generalmente godono di buona salute fino all'età molto avanzata, quando finalmente si sviluppano malattie che li uccidono [8-12]. Inoltre, il periodo di morbilità non solo è ritardato, ma anche ridotto [8]. (Forse, i pazienti estremamente anziani (cronologicamente) non vengono trattati vigorosamente rispetto ai pazienti più giovani).

Figura 1. Dalla durata della vita più lunga alla durata della salute (e della durata della vita) più lunga. Da A a B: la medicina standard aumenta la durata della vita prevenendo la morte per malattie legate all'età. Contemporaneamente aumenta il numero di anziani affetti da malattie legate all'età. Il rapporto tra durata della salute e durata della vita è diminuito. Da B a C: l'intervento anti-età rallenterà l'invecchiamento e ritarderà l'insorgenza di malattie legate all'età. Questo in teoria ripristinerà un rapporto tra la durata della salute e la durata della vita.

In passato, la maggior parte delle persone moriva (a causa di incidenti, infezioni, malnutrizione e omicidio) prima di raggiungere l'età delle malattie legate all'età. Ad esempio, nel 17° secolo a Londra, solo il 25 per cento delle persone sopravvive fino all'età di 26 anni (vedi i riferimenti [7]). Entro la metà del 20° secolo la civiltà e la medicina hanno permesso alla maggior parte delle persone di vivere abbastanza a lungo da morire per invecchiamento o, in senso stretto, per malattie legate all'età (Figura 1A). Tuttavia, fino a tempi molto recenti, le persone morivano subito dopo aver raggiunto l'età delle malattie legate all'età a causa delle complicanze di queste malattie legate all'età (Figura 1 A). Ora interventi medici efficaci possono mantenere in vita un paziente nonostante le malattie legate all'età (Figura 1B). Ciò aumenta il rapporto tra popolazioni malsane e sane (Figura 1B). Ciò che è necessario è ritardare le malattie legate all'età (Figura 1C). E per fortunata coincidenza, questo potrebbe essere fatto in questo momento, prevenendo potenzialmente la crisi sanitaria (vedi testo).

Rallentare l'invecchiamento aumenta la durata della vita e rimanda le malattie. Si può anche dire cosìanti etàgli interventi aumentano la durata della vita posticipando le malattie. Pertanto, la restrizione calorica rallenta l'invecchiamento e ritarda lo sviluppo di tutte le malattie legate all'età nei mammiferi, compresi i primati non umani e umani [13-18]. E viceversa, un'alimentazione eccessiva che provoca obesità e accelera l'invecchiamento accelera anche lo sviluppo di tutte le malattie legate all'età dal diabete di tipo II all'aterosclerosi al cancro. Una semplice riduzione del grasso viscerale diminuisce la mortalità [19]. Tuttavia, una grave restrizione calorica può causare malnutrizione. Potrebbe essere possibile utilizzare un mimetico per la restrizione calorica come la rapamicina invece della restrizione calorica. Ci sono prove che la rapamicina può rallentare l'invecchiamento e ritardare l'insorgenza di malattie legate all'età.

Invecchiamento e target della rapamicina (TOR)

Per molto tempo si è pensato che l'invecchiamento fosse causato dall'accumulo di danni molecolari casuali e dall'usura. Di conseguenza, si presumeva che le malattie potessero essere curate ma l'invecchiamento no. Un numero di studi in rapido aumento ha stabilito in modo convincente che l'inibizione di alcune molecole di trasduzione del segnale estende la durata della vita in diverse specie [20-26]. Queste proteine ​​formano vie di segnalazione, che rilevano i nutrienti (glucosio, acidi grassi, aminoacidi), insulina e altri ormoni, ossigeno, citochine e fattori di crescita. L'attivazione di tali percorsi di rilevamento dei nutrienti promuove la crescita e, quando la crescita è completata, l'invecchiamento [27]. Il TOR (Target of Rapamicin) sensibile ai nutrienti e che promuove la crescita si distingue per quattro motivi importanti. In primo luogo, la maggior parte dei pro-invecchiamento eanti etàle molecole possono essere schematizzate come parte del percorso TOR [28, 29]. In secondo luogo, il TOR dei mammiferi (mTOR) collega l'invecchiamento cellulare e dell'organismo [28, 30]. Pertanto, mTOR è coinvolto nell'invecchiamento cellulare [31-33]. L'inibizione di mTOR sopprime la conversione delle cellule post-mitotiche in cellule senescenti [34, 35]. Nelle cellule a riposo, la riattivazione di mTOR provoca senescenza (geroconversione) [36]. La rapamicina previene l'iperattivazione e l'esaurimento delle cellule staminali nell'organismo [37, 38]. In terzo luogo, numerosi studi preclinici hanno rivelato che mTOR è coinvolto nella maggior parte delle malattie legate all'età, tra cui cancro, aterosclerosi, neurodegenerazione e degenerazione maculare legata all'età [28, 29, 39-43]. In quarto luogo, e soprattutto, la rapamicina e i suoi analoghi (rapalog) sono farmaci clinicamente approvati.

Rapamicina e altri rapalog

Per un decennio, la rapamicina (Sirolimus) e i suoi analoghi sono stati usati in dosi elevate nei pazienti trapiantati. A dosi elevate e croniche, in combinazione con immunosoppressori (al fine di prevenire il rigetto d'organo trapiantato), la rapamicina ha alcuni effetti collaterali reversibili. Come "effetto collaterale", la rapamicina previene il cancro nei pazienti sottoposti a trapianto renale [44-46]. Ci sono alcuni "effetti collaterali terapeutici" come la lipolisi [40]. C'è un'idea sbagliata che la rapamicina possa aumentare il rischio di cancro e linfomi. Invece, la rapamicina e altri rapalog prevengono e curano il cancro e i linfomi. La rapamicina previene molte malattie legate all'età nei modelli animali. Nei pazienti, la rapamicina orale riduce la ristenosi aterosclerotica [47-49]. Infine, rallenta l'invecchiamento e prolunga la durata della vita nelle mosche [50, 51] e nei topi [52-57].

Come unanti etàfarmaco, tuttavia, la rapamicina deve essere utilizzata a basse dosi e con orari intermittenti [58, 59] ("rapamicina intermittente" in preparazione). In effetti, la terapia intermittente con rapamicina prolunga ancora la durata della vita nei topi [54, 55]. Allo stesso modo, la restrizione calorica intermittente prolunga la durata della vita nei roditori. Basse dosi, somministrazione intermittente e associazioni razionali con farmaci come la metformina (in contrasto con gli immunosoppressori) distinguerebberoanti etàschedules of rapamyicin from its use to prevent organ rejection. Doses and schedules always make the difference. Consider arsenic, the most famous poison, used for millennia by murderers. In different doses and schedules, arsenic is now used as the most effective treatment for acute promyelocytic leukemia. Potassium chloride is one of the most useful drugs widely used in medicine. In different administrations, potassium chloride is also used in lethal injections for capital punishment. In comparison with other drugs, rapamycin is exceptionally non-toxic, and it cannot be possibly used in lethal injections. The oral dose that is lethal to mice cannot be actually achieved since LD50>2500 mg/kg. (E questo è mille volte di più anche di una dose terapeutica elevata). Una singola dose di rapamicina non è letale a nessuna dose e inoltre non ha effetti collaterali nei volontari sani, fornendo uno dei motivi per i programmi intermittenti. Naturalmente, saranno necessari ulteriori studi clinici su basse dosi di rapamicina per dimostrare che diminuisce l'incidenza delle malattie legate all'età. Devo sottolineare che non ci sono ancora prove che la rapamicina aumenti la durata della vita umana. (Ci vorrebbe una vita umana per dimostrare). Ma tali prove non sono necessarie. Ai fini pratici, per garantire Medicare, è importante ritardare le malattie legate all'età. Come discusso in dettaglio [40], un tale studio clinico richiederebbe solo un paio d'anni per essere condotto. E se tutte le malattie saranno ritardate, allora sia la durata della salute che la durata della vita aumenteranno.

Come implementare e sviluppi futuri?

Negli Stati Uniti gli sforzi del governo e dell'opinione pubblica sono stati molto efficaci nel ridurre il fumo. Ciò è stato ottenuto nonostante il fatto che il fumo crei una forte dipendenza! In confronto, l'ampia introduzione di dosi basse/intermittenti dianti etàla rapamicina, che tra l'altro riduce l'incidenza del cancro correlato al fumo nei topi del 90% (!)[60], sembra meno impegnativa. In generale, ciò sarebbe paragonabile all'introduzione della vaccinazione, che il governo e altri programmi hanno attuato in modo molto efficace. E l'introduzione della rapamicina è solo un primo passo nello sviluppo dianti etàinterventi. Recentemente è stato discusso un programma su come prolungare la durata della nostra vita [61].

Osservazioni conclusive: questa sembra essere la soluzione più civile

Tutti concordano sul fatto che i costi sempre crescenti di Medicare devono essere rallentati. Naturalmente, i costi possono essere in parte ridotti rendendo il sistema sanitario più efficace, eliminando ogni tipo di abuso del sistema sanitario da parte delle compagnie assicurative, dell'industria e degli operatori sanitari. Questi problemi sono ben affrontati dai politici. Tuttavia, i costi possono essere rallentati ma non possono essere congelati. Sfortunatamente, l'unico modo per fermare completamente l'aumento dei costi di Medicare è impedire l'uso di opzioni mediche più efficaci (e costose) e interrompere l'ulteriore ricerca biomedica. Questa opzione draconiana accelererebbe la mortalità degli anziani più malati, diminuendo ulteriormente i costi di Medicare. Naturalmente, questo è inaccettabile. Quindi i costi devono continuare a salire. Ma questo non porterebbe necessariamente a una crisi fiscale, dato questoanti etàla medicina potrebbe aumentare la durata della salute e quindi il rapporto tra individui sani e malati nella popolazione anziana. In concomitanza con l'aumento della salute, l'età pensionabile potrebbe essere aumentata. Ciò aumenterebbe le entrate federali e fornirebbe un mezzo per coprire i costi crescenti di Medicare. In ogni caso, l'età per beneficiare dei benefici pieni è ora in graduale aumento. Per i nati dopo il 1960 saranno 67. Alcuni politici lo aumenterebbero ulteriormente, permettendogli di crescere insieme all'aumento della longevità. Tuttavia, sebbene la longevità sia in aumento, il rapido aumento dei costi di Medicare è dovuto alla prevenzione della morte per malattie legate all'età, non alla prevenzione delle malattie stesse.Anti etàgli interventi possono posticipare le malattie, aumentando così naturalmente l'età pensionabile, perché a 87 anni una persona avrebbe 67 anni biologicamente e si sentirebbe sana ed energica come attualmente a 67 anni.

Riepilogo

1. Anti etàgli interventi possono aumentare la durata della salute, aumentare l'età della disabilità consentendo alle persone cronologicamente più anziane di essere biologicamente più giovani. Questo naturalmente aumenta l'età pensionabile, aumentando le entrate senza aumentare le tasse.

2. Attualmente non esiste un'altra soluzione sensata. Le alternative, entrambe insostenibili, sono o far morire le persone anziane (malsane) limitando drasticamente le prestazioni mediche, o aumentare perennemente le tasse.

RINGRAZIAMENTI

Ringrazio Andrzej Bartke, Nir Barzilai e David Stipp per la lettura critica di questo manoscritto e per i suggerimenti utili.

Dichiarazione di conflitto di interessi

L'autore di questo articolo di opinione è un co-editore della rivista Aging