L'ibuprofene riduce il livello di testosterone nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico

Astratto

Contesto: l'iperandrogenismo è una caratteristica centrale della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Studi in vitro hanno dimostrato che gli stimoli infiammatori promuovono mentre l'ibuprofene inibisce la produzione di androgeni da parte delle cellule teca-interstiziali ovariche.

Obiettivo: questo lavoro mirava a determinare gli effetti degli inibitori non selettivi delle cicloossigenasi COX-1 e COX-2 sui livelli di testosterone.

Metodi: è stato condotto uno studio pilota prospettico in un ospedale universitario di donne con PCOS definita secondo i criteri di Rotterdam (N=20). Le valutazioni sono state effettuate al basale e dopo 3 settimane di somministrazione di ibuprofene (400 mg due volte al giorno o 400 mg 3 volte al giorno, rispettivamente, nelle donne con peso < e maggiore o uguale a 70 kg). La principale misura di esito era il testosterone sierico totale.

Risultati: la somministrazione di ibuprofene è stata associata a un calo del testosterone totale da {{0}},75 ± 0.06 ng/mL a 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Non vi è stato alcun cambiamento statisticamente significativo nei livelli di altri ormoni rilevanti tra cui deidroepiandrosterone solfato, gonadotropine e insulina. L'analisi di regressione multipla ha identificato che il maggior calo del testosterone era previsto in modo indipendente dal livello di testosterone al basale (P=.004) e dall'indice di sensibilità all'insulina al basale (P=.03).

Conclusione: l'inibizione non selettiva di COX-1 e COX-2 porta a una riduzione selettiva del testosterone coerente con un effetto inibitorio diretto sulla steroidogenesi ovarica.

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La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), il disturbo endocrino più comune tra le donne in età riproduttiva, è associata a iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria e morfologia dell'ovaio policistico [1-4]. Mentre la fisiopatologia di questa sindrome è ancora poco conosciuta, la caratteristica centrale della PCOS è l'eccessiva produzione di androgeni da parte delle cellule della teca ovarica [5]. Negli ultimi 2 decenni, le prove accumulate hanno dimostrato che la PCOS è associata a un'infiammazione sistemica di basso grado caratterizzata da un'aumentata concentrazione di leucociti, proteina C-reattiva e diverse citochine proinfiammatorie [6-10].

I nostri recenti studi hanno rivelato che le donne con PCOS hanno marcatori sierici elevati di endotossiemia: lipopolisaccaridi (LPS) e proteina legante LPS [11], probabilmente a causa dell'aumento della permeabilità della parete intestinale e/o dell'alterazione del microbioma intestinale [12]. Esperimenti in vitro indicano che gli stimoli proinfiammatori possono contribuire ad aumentare la sintesi di androgeni; infatti, in studi su cellule interstiziali isolate di teca di ratto, abbiamo scoperto che LPS e interleuchina 1 stimolano direttamente la produzione di androgeni aumentando l'espressione del gene chiave che regola la sintesi degli androgeni: Cyp17a1 [13].

Inoltre, molecole con spiccate proprietà antinfiammatorie, come statine e resveratrolo, inibiscono l'espressione di Cyp17a1 e riducono la produzione di androgeni nelle cellule teca-interstiziali [14, 15]. Negli studi clinici, le statine e il resveratrolo hanno ridotto i livelli di testosterone nelle donne con PCOS [16-20].

Più recentemente abbiamo scoperto che un farmaco antinfiammatorio non steroideo, l'ibuprofene, ha inibito la produzione di androgeni da parte delle cellule interstiziali della teca di ratto, annullando le azioni stimolatorie di LPS e interleuchina 1 [21]. Questi effetti sono stati osservati a una concentrazione farmacologica di ibuprofene (0.1 mM; studi sull'uomo condotti su individui che assumevano 600 mg di ibuprofene due volte al giorno per 6 settimane [22, 23]). Alla luce delle osservazioni di cui sopra, abbiamo condotto uno studio pilota su donne con PCOS valutando gli effetti dell'ibuprofene sul testosterone sierico e su altri ormoni rilevanti.

Materiali e metodi

Partecipanti Lo studio è stato condotto presso il Reproductive Endocrinology & Infertility Clinical Services presso l'Università di Scienze Mediche di Poznan in Polonia. Tutti i partecipanti soddisfacevano i criteri di PCOS definiti dal consenso di Rotterdam [24] e presentavano almeno 2 dei seguenti: 1) evidenza clinica o di laboratorio di iperandrogenismo; 2) oligomenorrea o amenorrea; e/o 3) ovaie policistiche determinate mediante ecografia transvaginale [25].

Sono stati esclusi gli individui con iperplasia surrenale congenita, iperprolattinemia, malattie della tiroide, malattia di Cushing e diabete mellito. Durante i 2 mesi precedenti lo studio, nessuno dei partecipanti allo studio ha utilizzato alcuna forma di terapia ormonale come le pillole contraccettive. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti. L'approvazione dello studio è stata ottenuta dal comitato di revisione istituzionale presso l'Università di Scienze Mediche di Poznan.

Procedure

Il diagramma di flusso di questo studio è delineato nella Fig. 1. Tutti i partecipanti sono stati valutati al basale e dopo 3 settimane di somministrazione di ibuprofene (400 mg due volte al giorno nelle donne con peso < 70 kg e 400 mg 3 volte al giorno nelle donne con peso maggiore inferiore o uguale a 70 kg). Questo aggiustamento delle dosi giornaliere in base al peso era basato sull'evidenza che gli individui pesanti mostrano una maggiore clearance dell'ibuprofene e richiedono dosi più elevate per raggiungere un'adeguata concentrazione plasmatica [26].

Le valutazioni cliniche includevano determinazioni dell'indice di massa corporea (BMI), rapporto vita-fianchi (WHR) e irsutismo (utilizzando il punteggio Ferriman-Gallwey). Le valutazioni ecografiche transvaginali sono state eseguite utilizzando un Voluson S8 Touch (General Electric Co). Il volume ovarico è stato calcolato utilizzando la formula dell'ellissoide prolato. Il sangue venoso è stato raccolto dopo un digiuno notturno. I campioni di siero sono stati conservati a -70 gradi fino all'esecuzione dell'analisi.

È stato eseguito un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) di 2- ore con determinazioni di glucosio e insulina a digiuno e dopo un carico di glucosio di 75- g a 60 e 120 minuti. Il glucosio è stato determinato con il metodo dell'esochinasi utilizzando un analizzatore immunitario Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). L'insulina, il testosterone totale, l'ormone luteinizzante (LH), l'ormone follicolo-stimolante (FSH), la globulina legante gli ormoni sessuali, l'17-idrossiprogesterone e il deidroepiandrosterone solfato, sono stati determinati utilizzando specifici test di elettrochemiluminescenza (analizzatore immunitario Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

L'indice di sensibilità all'insulina (ISI) è stato calcolato utilizzando i livelli di glucosio e insulina ottenuti durante un OGTT come descritto da Matsuda e DeFronzo [27]: ISI=(10 000/radice quadrata di [(glucosio a digiuno × insulina) × (glicemia media × insulina media durante OGTT)].

Analisi statistica

L'analisi è stata effettuata utilizzando il software statistico JMP Pro 15 (SAS Institute). I valori P inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. I confronti dei valori basali e di follow-up sono stati eseguiti utilizzando il t-test accoppiato. In assenza di una distribuzione normale (testata con il test AndersonDarling), è stato eseguito il test dei ranghi con segno di Wilcoxon.

Le correlazioni tra le variabili ordinali sono state eseguite utilizzando il test dei ranghi di Spearman. La modellazione di regressione multipla è stata eseguita utilizzando un approccio graduale all'indietro. L'analisi della potenza ha rivelato che la valutazione di 20 partecipanti avrà una potenza superiore al 90% per rilevare una riduzione del 20% del testosterone totale con un coefficiente di variazione del 100% e un errore di 0,05.

Risultati

Il diagramma di flusso CONSORT dello studio (vedi Fig. 1) dimostra che 20 individui hanno completato la 3-settimana di prova, come pianificato al momento della registrazione dello studio alle sperimentazioni cliniche. gov. L'età media e il BMI dei partecipanti erano, rispettivamente, 26,7 ± 0,8 anni e 27,3 ± 1,1 (media ± SEM).

Prima dell'inizio del trattamento con ibuprofene, il 95 percento (19/20) dei partecipanti che successivamente hanno completato lo studio presentava evidenza di iperandrogenismo clinico o biochimico: un totale del 90 percento (18/20) aveva testosterone totale superiore a 0,5 ng/mL e l'80% (16/20) presentava irsutismo (punteggio FerrimanGallwey maggiore o uguale a 8).

Effetti del trattamento

La Tabella 1 presenta i livelli delle variabili testate al basale e alla fine della 3-settimana di trattamento con ibuprofene. L'esito primario, il livello di testosterone, è diminuito del 21 ± 7 percento (P=.008) in parallelo con una diminuzione del 28 ± 11 percento del testosterone libero (P=.01). Al contrario, non vi è stato alcun cambiamento statisticamente significativo nei livelli di altri ormoni testati, tra cui deidroepiandrosterone solfato, gonadotropine e misure di sensibilità all'insulina.

L'analisi dei sottogruppi di donne che hanno ricevuto dosi più basse di ibuprofene (400 mg due volte al giorno) rispetto a dosi più elevate (400 mg 3 volte al giorno) ha rivelato una tendenza non significativa verso una maggiore riduzione del livello di testosterone in coloro che ricevono la dose più bassa del farmaco (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 percento) rispetto alla dose più alta (–0,10 ± 0,07 ng/mL ; 15 ± 10,0 percento ) (P=.17). Le donne che hanno ricevuto dosi più basse di ibuprofene avevano un indice di massa corporea inferiore in modo statisticamente significativo (P=.008).

La tabella 2 dimostra che il declino del testosterone era correlato in modo significativo con WHR, livelli basali di testosterone totale e testosterone libero. In particolare, dal momento che la variabile dipendente è definita come "declino", il valore più negativo, cioè il più grande declino del testosterone, correlato con WHR inferiore, testosterone totale più alto e testosterone libero più alto. L'analisi di regressione multipla ha rivelato il più grande declino del testosterone correlato in modo indipendente con il livello di testosterone al basale e l'ISI al basale; queste 2 variabili hanno spiegato il 50 percento della varianza (R2 aggiustato) in questo modello (Tabella 3).

Discussione

Il presente studio dimostra che un breve ciclo di 3-settimane di un agente antinfiammatorio non steroideo, l'ibuprofene, ha portato a una riduzione statisticamente significativa dei livelli di testosterone circolante nelle donne con PCOS. Questa osservazione getta nuova luce sulla comprensione del meccanismo che regola la produzione di androgeni e può fornire le basi per una ricerca di nuovi approcci terapeutici finalizzati al controllo dell'iperandrogenismo. Non siamo a conoscenza di precedenti pubblicazioni che descrivono gli effetti degli antinfiammatori non steroidei sugli aspetti riproduttivi della fisiologia femminile; tuttavia, uno studio precedente sugli uomini ha rivelato che la somministrazione di ibuprofene ha portato a "ipogonadismo compensato" [22].

In quello studio, i livelli plasmatici di LH e ibuprofene erano positivamente correlati e il rapporto tra testosterone e LH era ridotto. I concetti attuali che descrivono la regolazione della produzione di androgeni ovarici si concentrano sulle azioni dirette dell'LH sulle cellule della teca ovarica con conseguente espressione sovraregolata di enzimi chiave, tra cui Cyp11a1 e Cyp17a1 [28-30]. Un altro stimolatore endocrino ben noto della sintesi degli androgeni è l'insulina che agisce da sola o in sinergia con LH [31, 32].

Nel presente studio, un calo dei livelli di testosterone dopo il trattamento con ibuprofene non è stato associato a cambiamenti statisticamente significativi nei livelli di LH o di insulina, suggerendo che le azioni dell'ibuprofene non sono mediate da questi ormoni e potrebbero essere dovute ad azioni dirette a livello dell'ovaio. Infatti, nei nostri precedenti esperimenti sulle cellule interstiziali della teca di ratto, abbiamo scoperto che l'ibuprofene riduce profondamente la produzione di androgeni e inibisce l'espressione dell'RNA di Cyp11a1 e Cyp17a1 [21].

L'ibuprofene è un inibitore non selettivo delle cicloossigenasi COX1 e COX 2, gli enzimi responsabili della conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine attive, inclusa la prostaglandina proinfiammatoria E2 (PGE2), un importante mediatore paracrino nell'ovaio. Infatti, le cellule della granulosa delle donne con PCOS producono e rilasciano maggiori quantità di PGE2 rispetto alle cellule delle donne senza PCOS [33]. Negli studi sugli animali, è stato dimostrato che la PGE2 stimola la produzione di testosterone [28].

Alla luce delle considerazioni di cui sopra e dei risultati attuali, ipotizziamo che l'ibuprofene inibisca direttamente la produzione ovarica di PGE2 e quindi riduca la sintesi degli androgeni. Dati gli effetti collaterali dell'ibuprofene, il suo uso a lungo termine nei pazienti iperandrogeni non può essere raccomandato. Inoltre, poiché il processo di ovulazione comporta l'attivazione di vie infiammatorie [34], la somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei dovrebbe essere evitata nelle donne che desiderano l'ovulazione. Tuttavia, i risultati attuali indicano il potenziale per nuovi trattamenti dell'eccessiva produzione di androgeni mediante lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati all'infiammazione, o eventualmente all'inibizione selettiva della produzione e/o dell'azione della PGE2.

Un'altra osservazione potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico è la relazione dell'ISI con la risposta al trattamento con ibuprofene (vedere Tabella 3), per cui le donne con la maggiore sensibilità all'insulina hanno sperimentato un maggiore declino del testosterone. In altre parole, quelli con insulino-resistenza, e quindi iperinsulinemia compensatoria, avevano meno probabilità di rispondere all'ibuprofene, suggerendo che la sintesi degli androgeni mediata dall'insulina è meno sensibile all'inibizione delle vie proinfiammatorie.

Il presente studio, pur presentando risultati interessanti, presenta notevoli limiti tra cui un piccolo numero di partecipanti relativamente giovani con, in media, un BMI solo modestamente elevato. Di conseguenza, sono giustificati ulteriori studi clinici più ampi su popolazioni più diversificate di donne con PCOS. In sintesi, questo studio pilota supporta il concetto che l'iperandrogenismo può essere ridotto dalla soppressione delle vie proinfiammatorie.

Il meccanismo di Cistanche aumenta l'effetto del testosterone

È stato scoperto che Cistanche aumenta i livelli di testosterone in diversi modi. In primo luogo, contiene composti noti come echinacoside e acteoside, che hanno dimostrato di aumentare la produzione dell'ormone luteinizzante (LH) nella ghiandola pituitaria. LH stimola le cellule di Leydig nei testicoli a produrre testosterone. Cistanche contiene anche polisaccaridi e glicosidi feniletanoidi, che hanno dimostrato di avere proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Questo può aiutare a ridurre lo stress ossidativo e l'infiammazione nei testicoli, che possono compromettere la produzione di testosterone. Inoltre, è stato scoperto che Cistanche aumenta l'espressione dei geni coinvolti nella sintesi del testosterone e riduce l'attività degli enzimi che scompongono il testosterone, come {{1} }alfa-reduttasi. Nel complesso, si ritiene che la combinazione di questi meccanismi contribuisca agli effetti di potenziamento del testosterone di Cistanche.

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Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 e Antoni J. Duleba2,

1 Divisione di Infertilità ed Endocrinologia Riproduttiva, Dipartimento di Ginecologia, Ostetricia e Oncologia Ginecologica, Poznan University of Medical Sciences, 60-535 Poznan, Polonia; E

2 Divisione di Endocrinologia Riproduttiva e Infertilità, Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze della Riproduzione, Università della California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, USA