IGFBP-6: al crocevia tra immunità, riparazione dei tessuti e fibrosi

Astratto:I fattori di crescita simili all'insulina che legano la proteina-6 (IGFBP-6) sono coinvolti in un numero rilevante di attività cellulari e rappresentano un fattore importante nella risposta immunitaria, in particolare nelle cellule dendritiche umane (DC). Negli ultimi anni sono state scoperte informazioni significative sugli effetti IGF-indipendenti dell'IGFBP-6, come l'induzione della chemiotassi, la capacità di aumentare il burst ossidativo e la degranulazione dei neutrofili, la capacità di indurre cambiamenti metabolici nelle DC e, più recentemente, la regolazione della via di segnalazione di Sonic Hedgehog (SHH) durante la fibrosi. L'IGFBP-6 è stato implicato in diverse malattie umane e svolge un ruolo piuttosto controverso nella biologia dei tumori. In particolare, le relazioni consolidate tra immunità, attività dello stroma e fibrosi sono prognostiche e predittive della risposta all’immunoterapia antitumorale. Questa recensione mira a descrivere l'attuale comprensione dei meccanismi che collegano l'IGFBP-6 e lo sviluppo della fibrosi e ad evidenziare i molteplici ruoli dell'IGFBP-6 per fornire una visione approfondita dei meccanismi evolutivamente conservati che possono essere rilevanti per l'infiammazione, il tumore immunità e malattie immunologiche.

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Keywords: IGFBP-6; fibrosi; immunità; CAF; IGFBP

1. Introduzione: le proteine ​​che legano i fattori di crescita simili all'insulina

I fattori di crescita simili all’insulina (IGF) sono peptidi che condividono una significativa omologia strutturale con l’insulina, che sono stati studiati principalmente alla fine del secolo scorso [1]. Gli IGF circolanti sono complessati con una famiglia di proteine ​​leganti strutturalmente correlate denominate proteine ​​leganti l'IGF (IGFBP). Sebbene l'esistenza degli IGFBP fosse sospettata già molto tempo fa, essi furono clonati e sequenziati tra la metà degli anni '90 e l'inizio degli anni '90. Gli IGF, inclusi IGF-I e IGF-II, sono membri della superfamiglia dell'insulina dei peptidi promotori della crescita e sono finemente regolati dagli IGFBP, una classe di proteine ​​secrete che esercitano molteplici funzioni in diversi tessuti, prolungando l'emivita e modulando anche la disponibilità di IGF circolanti [2]. È importante sottolineare che, sebbene i membri della famiglia degli IGFBP condividano una significativa omologia di sequenza, ciascuno di essi ha alcune caratteristiche strutturali uniche, svolgendo ruoli distinti in molti processi cellulari [3]. I geni IGFBP hanno anche modalità di regolazione diverse e modelli di espressione distinti. Nonostante questa diversità funzionale e normativa, è stato sconcertante che gli studi sulla perdita di funzione abbiano prodotto relativamente poche informazioni sulle funzioni fisiologiche degli IGFBP. In effetti, è stato proposto che l'evoluzione abbia portato a conservare così tanti IGFBP per facilitare la messa a punto della segnalazione dell'IGF. Tuttavia, un’altra interessante spiegazione proposta è che molte funzioni dell’IGFBP si sono evolute per consentire la regolazione della segnalazione dell’IGF in condizioni di stress, cosa che probabilmente non verrebbe rivelata in contesti di laboratorio standard. Più recentemente è stato scoperto che gli IGFBP si legano ai propri recettori o si traslocano nei compartimenti interni delle cellule dove possono eseguire azioni IGF-indipendenti. In particolare, Bach LA ha precedentemente esaminato in dettaglio il motivo per cui IGFBP-6 sembra essere diverso dagli altri IGFBP sia nella struttura che nella funzione poiché lega l'IGF-II con grande affinità [4], essendo un inibitore relativamente specifico dell'IGF-II Azioni. Infatti, l'IGFBP-6 inibisce la differenziazione cellulare [5]. È importante sottolineare che in questo fenomeno sono coinvolti numerosi meccanismi, tra cui la modulazione di altri percorsi di fattori di crescita, la localizzazione nucleare e la conseguente regolazione trascrizionale, l'interferenza con il percorso degli sfingolipidi, il legame con biomolecole non IGF nello spazio intra ed extracellulare e anche sulla superficie cellulare. È importante sottolineare che la maggior parte degli IGFBP regolano finemente molti processi biologici essenziali importanti per la proliferazione cellulare e la progressione del ciclo cellulare. Le loro funzioni sono propriamente correlate alla crescita e alla differenziazione cellulare, nonché alla regolazione immunitaria [6]. Sono necessari ulteriori studi per migliorare la nostra comprensione della biologia delle IGFBP, ampliare la definizione dei loro ruoli cellulari e determinarne il potenziale terapeutico. Alla luce di molti studi recenti sulla funzione dell'IGFBP-6, qui proponiamo che l'IGFBP-6 possa svolgere un ruolo nel rimodellamento dei tessuti, nella fibrosi e nell'immunità, iniziando con l'evidenziare il suo possibile ruolo nella risposta immunologica e nella riparazione dei tessuti.

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2. Evoluzione, immunità e riparazione dei tessuti

Il sistema immunitario si è evoluto non solo come meccanismo di difesa ma anche come attore nel mantenimento dell’integrità dei tessuti [7]. Infatti, il danno tissutale collaterale conseguente ad un massiccio attacco patogeno potrebbe compromettere seriamente la forma fisica dell'ospite. Pertanto, l’approccio più vantaggioso è favorire il processo di riparazione dei tessuti. Infatti, l'immunità Th1 si è evoluta per uccidere i parassiti intracellulari e per produrre una risposta proinfiammatoria, mentre le cellule Th2 si sono evolute per far fronte a organismi extracellulari più grandi e per fornire una risposta di riparazione ai patogeni distruttivi dei tessuti (ad esempio, elminti) [7,8]. In particolare, quando le attività delle citochine umane rientrano nel modello Th2, promuovono la formazione di granulomi e la deposizione di matrice, che si evolvono naturalmente in lesioni aperte. Quindi, la memoria specifica e l'immunità adattativa sono entrambe rilevanti per tollerare meccanismi che minimizzano il danno dell'ospite accelerando la risoluzione della ferita e di conseguenza riducendo gli effetti sfavorevoli sull'infezione secondaria (ad esempio, l'emorragia dovuta ai nematodi che migrano i polmoni) [7] esposizioni . In questa risposta, un’altra questione rilevante è il tempo, poiché il tessuto impiega una notevole quantità di tempo per ritornare alla sua architettura originale [7]. Al contrario, la rapida risposta primaria al danno si traduce nel tessuto di granulazione, prevenendo l’invasione batterica. Il tessuto di granulazione è una struttura fibrotica stromale che sostituisce un coagulo di fibrina in una ferita in via di guarigione, istologicamente caratterizzata dalla presenza e proliferazione di fibroblasti, cheratinociti, cellule endoteliali, infiltrazione infiammatoria della matrice extracellulare e nuovi capillari a parete sottile. La prova più ampia del coinvolgimento di Th2 nella riparazione dei tessuti è che l'interleuchina-13 (IL-13), una potente citochina pro-fibrotica, svolge un ruolo critico come ligando specifico. Oltre alle cellule T regolatorie, anche i macrofagi M2 attivati ​​partecipano alla risoluzione della ferita, regolando allo stesso tempo il ricambio della matrice [9]. Questo processo si conclude con un’efficiente chiusura della ferita e di conseguenza con una riparazione totale fino al completo arresto della risposta infiammatoria. Pertanto, la riparazione pro-rigenerativa dei tessuti e le funzioni antinfiammatorie sono le caratteristiche più rilevanti dell’immunità Th2. È interessante notare che l’aumentata espressione di Th2 e delle citochine correlate porta alla secrezione di diversi ligandi di chemochine da cellule epiteliali e fibroblasti che, in risposta alla segnalazione di IL-13, reclutano eosinofili [9], uno dei tipi di cellule in cui IGFBP-6 è quello più espresso [10]. Coerentemente con ciò, i prodotti dei macrofagi attivati ​​possono svolgere ruoli diversi a seconda dell'attivazione di diversi percorsi orchestrati spaziotemporalmente [11]. È importante sottolineare che i macrofagi possono passare da un fenotipo proinfiammatorio a un fenotipo riparativo e promotore della crescita o a un profilo misto legato a funzioni antinfiammatorie e di guarigione delle ferite.

In questo contesto, il Transforming Growth Factor- (TGF-) può essere un potente mediatore pro-fibrotico, sopprimendo le risposte pro-infiammatorie. TGF- e IGFBP-6 hanno una relazione complessa. È stato precedentemente riportato che l'espressione di IGFBP-6 è stimolata dall'Interleuchina-1b e dal fattore di necrosi tumorale alfa, ma inibita dalla presenza di TGF- [12,13]. Infatti, il TGF- inibisce l'espressione di IGFBP-6 nelle cellule arricchite di osteoblasti provenienti da calvarie fetali di ratto, attraverso meccanismi trascrizionali [14]. Inoltre, la trasfezione, insieme al trattamento dei desmoidi con TGF-, ha rivelato che IGFBP-6 è un bersaglio della segnalazione del TGF- nei desmoidi indipendentemente dalla segnalazione del fattore - Catenina/cellule T [15]. Altri studi devono essere condotti per rispondere a queste domande nei desmoidi. La stimolazione del TGF altera l'attività trascrizionale di IGFBP-6, un promotore responsivo alla -catenina, determinando anche il fenotipo tumorale dei fibroblasti. I fibroblasti sono una popolazione cellulare responsabile della struttura strutturale dei tessuti e degli organi, rimodellando le proteine ​​della matrice extracellulare (ECM) e supportando l'omeostasi. Hanno ruoli chiave in molte condizioni, come la fibrosi, il cancro, l’autoimmunità e la guarigione delle ferite. Buechler MB e colleghi hanno recentemente mostrato somiglianze trascrizionali tra fibroblasti murini e umani, suggerendo che i fibroblasti di topo costituiscono una possibilità per comprendere i sottotipi di fibroblasti negli stati patologici umani [16]. IGFBP-6, quindi, svolge un ruolo sia nella conduzione della risposta immunitaria che probabilmente nella riparazione dopo il danno tissutale. Nei prossimi paragrafi discuteremo di come viene modificata la regolazione dell'IGFBP-6 durante lo sviluppo del sistema immunitario

3. IGFBP-6 ha un ruolo importante nella risposta immunitaria

Abbiamo recentemente dimostrato che l'IGFBP-6 svolge un ruolo putativo nel sistema immunitario, inducendo la chemiotassi dei monociti e dei linfociti T e svolgendo un ruolo funzionale nella risposta ipertermica [17]. Infatti, lavori precedenti hanno dimostrato che l’esposizione all’ipertermia ha un impatto significativo sulla capacità immunostimolante delle DC, inducendone la specifica riprogrammazione genetica e metabolica [18]. È noto che le condizioni di stress possono evidenziare nuovi aspetti della biologia e dell’immunologia. Partendo dall'osservazione che le DC normali del donatore sovraregolano la trascrizione genica in risposta all'ipertermia, più recentemente abbiamo dimostrato che le DC monocitarie umane sottoposte a ipertermia mostrano un profilo di espressione genica distinto con sovraregolazione selettiva di IGFBP-6 [17,19]. Abbiamo anche dimostrato e descritto diverse funzioni precedentemente sconosciute della proteina, come la capacità di aumentare il burst ossidativo e la degranulazione dei neutrofili. IGFBP-6 è anche sovraespresso nel siero e nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide ed è in grado di indurre una grande migrazione dei linfociti T in vitro [20]. Curiosamente, IGFBP-6 è anche una proteina della fase acuta, come dimostrato dal nostro e da altri gruppi in esperimenti che mostrano che viene prodotta rapidamente in risposta al danno dopo l'esposizione delle DC e dei fibroblasti a H2O2 [21]. In particolare, l'H2O2 induce una sovraregolazione dose-dipendente dell'mRNA di IGFBP-6 e dei livelli proteici nei fibroblasti diploidi cutanei esposti a una dose subletale di H2O2 [22]. È stato anche riportato che l'ipossia induceIGFBP-6sovraregolazione nelle cellule endoteliali [23]. L'IGFBP-6 viene secreto anche dalle cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo umano (hMSC), cellule multipotenti che rendono il microambiente tissutale più favorevole alla riparazione dei tessuti mediante la secrezione di diversi fattori di crescita. L'IGFBP-6 secreto dalle hMSC ha un effetto protettivo sulle colture di neuroni corticali primari danneggiati da H2O2- [24]. Lo stress ossidativo nel sistema nervoso centrale genera specie reattive dell’ossigeno che contribuiscono alla patogenesi di diverse malattie neurodegenerative [25]. In questo contesto, IGFBP-6 è un agonista delle funzioni dei neutrofili come aumento del burst ossidativo con produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), degranulazione dei granuli primari, chemiotassi delle cellule T e dei monociti attraverso il monostrato epiteliale [26]. L'IGFBP-6 è stata anche trovata come la proteina secretoria più abbondante nel mezzo condizionato delle cellule che ha migliorato i sintomi della malattia di Parkinson [27], e appartiene anche a 18 proteine ​​secrete di segnalazione che possono essere utilizzate per classificare i campioni di Alzheimer [ 28]. IGFBP-6 è una proteina secreta che svolge varie funzioni immunologiche. Nonostante diversi studi ne abbiano evidenziato il ruolo chemiotattico e proinfiammatorio, studi recenti hanno evidenziato un possibile nuovo ruolo dell'IGFBP-6 che sembrerebbe non avere una funzione esclusivamente proinfiammatoria ma anche antinfiammatoria. Infatti, è stato dimostrato che IGFBP-6 migliora la forma fisica e il redox mitocondriale, riducendo la produzione di ROS mitocondriali e modulando il metabolismo del lattato e lo stress ossidativo in una linea cellulare di cancro al seno umano [29].

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Esistono anche altre prove che indicano il ruolo dell'IGFBP-6 nell'immunità.IGFBP-6L'RNA è altamente espresso negli eosinofili [10,30] el'IGFBP-6è stato collegato all’asma allergico [31–33], suggerendo quest’ultimo che potrebbe svolgere un ruolo nella risposta Th2, favorendo uno squilibrio della risposta immunitaria verso stimoli immunosoppressori. Ulteriori prove del ruolo della proteina nel controllo dell'immunità sono presentate nel lavoro di Park JH et al. che hanno mostrato il coinvolgimento dell'IGFBP-6 nell'atrofia timica [34]. IGFBP-6 è stato anche evidenziato come un gene significativamente associato alla disfunzione delle cellule T citotossiche in uno studio di associazione tra distinte firme genetiche stromali e contenuto immunitario in tre grandi coorti indipendenti di pazienti con cancro al seno triplo negativo. L'IGFBP-6 sembra anche essere sovraregolato nei fibroblasti attivati ​​dal cancro infiammatorio (iCAF) che sono importanti per il mantenimento della soppressione immunitaria e della chemioresistenza associata alla disfunzione delle cellule T [35]. Infine, l'IGFBP-6 sembra essere collegata all'immunologia e alla patogenesi della paratubercolosi bovina, un'enteropatia cronica dei ruminanti, che controlla la proliferazione cellulare nei tessuti paucibacillari [36]. In particolare, l'IGFBP-6 è stato trovato sovraregolato nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) dei bovini stimolate dal Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Le analisi microarray e RT-qPCR in tempo reale hanno rivelato livelli aumentati di IGFBP-6 nell'ileo malato paucibacillare delle pecore colpite [36]. In sintesi, diverse prove suggeriscono un ruolo importante per IGFBP-6 nella risposta immunitaria. IGFBP-6 stimola la chemiotassi e determina, insieme ad altri fattori, l'attivazione della risposta immunitaria. In particolare, l’infiammazione e il danno tissutale sono importanti fattori scatenanti per la rigenerazione e la fibrosi. Il danno tissutale determina il tipo e la polarizzazione dell’infiammazione reclutando e attivando una varietà di diversi tipi di cellule del sistema immunitario innato e adattivo [38]. Partendo da questo punto, il paragrafo successivo si concentra sul ruolo dei diversi tipi di progressione della fibrosi.

4. Gli IGFBP sono coinvolti nella regolazione dei tessuti connettivi e della fibrosi

Le malattie fibrotiche umane condividono caratteristiche comuni di un accumulo progressivo e deregolamentato di tessuto fibrotico negli organi colpiti, causandone la disfunzione e, infine, il fallimento. La sorprendente eterogeneità nella loro eziologia e manifestazioni cliniche, l’assenza di biomarcatori idonei e validati insieme all’attuale assenza di agenti terapeutici, rendono queste patologie un oggetto di studio molto importante [39]. Durante la patogenesi della fibrosi, numerosi fattori di crescita, chemochine e citochine agiscono insieme per promuovere un microambiente fibrotico, portando allo sviluppo di una popolazione di fibroblasti profibrotici. Diversi studi dimostrano che le IGFBP partecipano alla progressione della fibrosi e potrebbero essere impiegate come nuovi pannelli proteici circolanti per la diagnosi e come possibili bersagli terapeutici.

4.1. IGFBP-6 Regola diversi meccanismi di fibrosi

Esistono prove significative che dimostrano il ruolo di IGFBP-6 nel tessuto fibrotico e connettivo, partendo anche dal fatto che sia le condizioni di stress ossidativo che quelle di TGF aumentano i livelli di espressione di IGFBP-6 nei fibroblasti [22,40,41 ]. IGFBP-6 è altamente espresso nei fibroblasti [10,30] ed è anche coinvolto nella regolazione del mantenimento del tessuto connettivo. IGFBP-6 è espresso e governa l'omeostasi e la differenziazione delle cellule del legamento parodontale oltre ad essere il fattore di crescita più abbondante espresso dalle cellule progenitrici multi-lignaggio derivate dal tessuto adiposo [42,43]. Recentemente la nuova variante IGFBP-6 T430C è stata identificata come causa della degenerazione del disco, un processo patologico che porta al deterioramento della colonna vertebrale [44]. Inoltre, in uno studio di proteomica che ha confrontato il secretoma osteoblastico dell'area sclerotica o non sclerotica dell'osteoartrite dell'osso subcondrale, IGFBP-6 è stata identificata tra le proteine ​​che erano significativamente più secrete dagli osteoblasti sclerotici [45]. Inoltre, l'IGFBP-6 è stato recentemente elencato come biomarker della fibrosi dell'anello esterno dei dischi intervertebrali [46]. Diversi lavori hanno dimostrato che IGFBP-6 è espresso in modo differenziale nella fibrosi cutanea, renale, epatica, cardiaca e mielofibrosi (Figura 1 e Tabella 1).

Figura 1. IGFBP-6 è coinvolto in diversi tipi di fibrosi. Rappresentazione schematica delle principali azioni esercitate da IGFBP-6 nei diversi tipi di fibrosi in cui è coinvolto. (MCP-3: proteina chemoattrattante monocitaria; HSC: cellule stellate epatiche; ECM: matrice extracellulare; NAFLD: steatosi epatica non alcolica; PMF: mielofibrosi primaria; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: infarto miocardico acuto. Crediti immagini : [47,48])

Tabella 1. IGFBP-6 è coinvolto nella progressione di diversi tipi di fibrosi.

Tabella 1. Continua

4.1.1. Fibrosi cutanea

La sclerosi sistemica è una malattia tissutale cronica, multisistemica, autoimmune, caratterizzata da fibrosi viscerale dei tessuti della pelle e degli organi interni. È caratterizzata da disfunzione vascolare e attivazione immunologica che portano ad un eccessivo accumulo di ECM nei tessuti lesionati [49]. Le cascate di segnalazione critiche, avviate principalmente dal TGF-, ma che coinvolgono anche numerose citochine e molecole di segnalazione che stimolano le reazioni profibrotiche nei miofibroblasti, offrono potenziali bersagli terapeutici [39]. Fibroblasti dermici trattati con una combinazione di TGF- 1 e della proteina chemoattrattante monocitaria 3 (MCP-3), una proteina sovraregolata nella fibrosi, hanno portato a un IGFBP elevato e significativo-6 sovraregolazione [39]. Inoltre, in uno studio sul profilo di espressione genica sui fibroblasti dermici di topi a pelle tesa di tipo 1, IGFBP-6 ha provocato una sovraregolazione in relazione all'espressione e alla potenziale attività fibrotica dell'MCP-3 [49]. Tra le malattie fibrotiche dermiche, la malattia di Dupuytren (DD), fibrosi comune ed ereditaria della fascia palmare, induce lo sviluppo di fibroblasti ipercontrattili e si manifesta tipicamente come contratture permanenti delle dita. L'IGFBP-6 è coinvolta in questa malattia fibrotica attraverso la regolazione della contrattilità e della proliferazione cellulare. In particolare, l'IGFBP-6 ha un ruolo soppressivo inibendo la proliferazione delle cellule primarie derivate dai tessuti contrattuali (cellule DD), e l'IGF-II è un induttore della contrattilità cellulare in questa malattia del tessuto connettivo. Anche i livelli sottoregolati di IGFBP-6 e quelli sovraregolati di IGF-II contribuiscono alla progressione della DD [50].

4.1.2. Fibrosi renale

Diversi lavori dimostrano una relazione tra IGFBP-6 e fibrosi renale. È noto che i livelli di espressione di mRNA e proteine ​​di IGFBP-6 sono elevati nel rene e, cosa interessante, sono abbondanti nel plasma di adulti e bambini affetti da malattia renale cronica (CKD) o malattia renale allo stadio terminale (ERSD) ) [51,52], suggerendo che IGFBP-6 potrebbe essere correlato al processo di sviluppo dei reni. Wang S. e colleghi hanno recentemente ipotizzato che l'IGFBP-6 potrebbe essere coinvolto nello sviluppo della fibrosi renale regolando l'apoptosi delle cellule renali [2]. Tra le malattie renali, l'uropatia ostruttiva congenita è caratterizzata soprattutto dalla fibrosi interstiziale che è un segno rappresentativo del danno renale, conseguente all'ostruzione renale. In questo contesto, è stato dimostrato che l'IGFBP-6 è significativamente sovraregolato nei reni ostruiti di un modello animale di uropatia ostruttiva congenita [53].

4.1.3. Fibrosi epatica

Le cellule stellate epatiche (HSC) rappresentano il tipo cellulare principalmente coinvolto nella progressione della fibrosi epatica e, nel loro fenotipo attivato, producono costitutivamente elevate quantità di IGFBP. È interessante notare che le HSC isolate dal fegato umano esprimono alti livelli di mRNA di IGFBP-6, che è regolato in modo differenziale da IGF-I e TGF- [59]. Tra le citochine maggiormente coinvolte nella patogenesi della fibrosi, il TGF- è noto per essere un mediatore predominante nello sviluppo della fibrosi interstiziale nell’ostruzione renale [60]. Un importante circuito regolatorio tra chemochine e TGF guida malattie infiammatorie e fibrotiche. In questo contesto, la trascrizione IGFBP-6 è regolata dal TGF-, una potente citochina profibrotica che è fondamentale nello sviluppo del microambiente fibrotico [40]. L'IGFBP-6 è significativamente associato positivamente alla steatosi ed è stato recentemente segnalato come un potenziale contributo all'infiammazione epatica e alla fibrosi [54]. Uno studio di correlazione degli IGFBP con i diversi stadi della fibrosi nell'epatite cronica C (CHC) evidenzia che IGFBP-6 era la proteina maggiormente coinvolta nell'identificazione dello stadio della fibrosi. In effetti, l'espressione di IGFBP-6 era inferiore nei pazienti rispetto agli individui sani. Inoltre, l'IGFBP-6 risultava sottoregolato durante la senescenza dei fibroblasti umani, suggerendo che potrebbe partecipare alla regolazione del processo di senescenza e alla deposizione della matrice extracellulare, durante il danno epatico da CHC [55].

Allo stesso modo, IGF-1 e IGFBP sono coinvolti nella fisiopatologia della malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) e nella regolazione dell'omeostasi del glucosio. Nel fegato, la diminuzione dei livelli di IGF-1 contribuisce allo sviluppo della NAFLD e della steatoepatite non alcolica, correlata anche all'espressione epatica di diversi IGFBP. Nello specifico, i livelli di IGFBP-6- 6 sono più alti in relazione all’aumento della steatosi, mentre l’espressione epatica di IGFBP-6 è fortemente associata positivamente alla fibrosi, al grado di steatosi e al punteggio di attività della NAFLD [54]. Sorprendentemente, l’IGFBP-6 circolante è risultato significativamente ridotto dopo il trattamento con l’analogo del GHRH Tesamorelin, che riduce il grasso epatico e previene la fibrosi nei pazienti con NAFLD [61].

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4.1.4. Fibrosi cardiaca

Il rimodellamento cardiaco avverso tardivo è una sofisticata risposta strutturale e funzionale del cuore compromesso a numerosi fattori scatenanti, inclusa la fibrosi [62]. È interessante notare che l'IGFBP-6 è coinvolto sia nell'infarto miocardico acuto (AMI) che nelle placche aterosclerotiche carotidee, entrambi caratterizzati dallo sviluppo di un processo fibrotico. IGFBP-6 co-localizza con le cellule endoteliali CD31+ e con i macrofagi CD68+ nella coppa fibrotica delle placche aterosclerotiche [57]. In particolare, è stato recentemente considerato un biomarcatore centrale per la previsione di placche vulnerabili e AMI, poiché è marcatamente sottoregolato in entrambe le placche carotidee umane instabili nei campioni di plasma di pazienti con IMA, rispetto ai controlli [56,57].

4.1.5. Mielofibrosi

Molti disturbi ematologici e non ematologici sono associati ad un aumento della fibrosi del midollo osseo. Tra questi, la mielofibrosi primaria (PMF) è una malattia ematologica caratterizzata dalla progressiva proliferazione di cellule principalmente granulocitiche e megacariocitiche nel midollo osseo [63-65]. Recentemente, abbiamo evidenziato il ruolo emergente dell'IGFBP-6 nel controllo del processo fibrotico implicato nella patogenesi dei pazienti con PMF. Partendo dall'evidenza che i livelli di IGFBP-6 sono significativamente aumentati nei pazienti con PMF con Janus Kinase 2 wild-type, il nostro recente studio ha dimostrato un nuovo ruolo dell'asse IGFBP-6/SHH/recettore Toll-like 4 come coinvolto nelle alterazioni del microambiente della mielofibrosi primaria e che l'IGFBP-6 può svolgere un ruolo fondamentale nell'attivazione della via SHH durante il processo fibrotico [58]. Come ampiamente discusso in questo paragrafo, la segnalazione aberrante dell'IGFBP-6 porta alla fibrosi in diversi tipi di tessuti. In particolare, la segnalazione pro-fibrotica e pro-infiammatoria incontrollata può diventare il punto di partenza per la fibrosi associata al tumore [66]. I componenti della fibrosi come i fibroblasti associati al cancro (CAF), la rigidità della matrice extracellulare e la densa deposizione di collagene sono regolatori essenziali della progressione del tumore ma possono anche essere meccanismi critici di sorveglianza immunitaria. Pertanto, nel prossimo paragrafo, discuteremo della segnalazione IGFBP-6 nel microambiente tumorale (TME), che ospita fibroblasti associati al cancro, portando all'angiogenesi, alla fibrosi e all'evasione immunitaria.

5. IGFBP-6 Controlla i fibroblasti e la TME durante la progressione del cancro

Le cellule immunitarie all'interno della TME svolgono un ruolo importante nella tumorigenesi. Le cellule tumorali interagiscono strettamente con la ECM e le cellule stromali e formano la struttura principale della TME. All'interno della TME è presente una popolazione eterogenea che comprende cellule immunitarie e non immunitarie, cellule tumorali e cellule stromali (ad esempio fibroblasti) [67]. I fibroblasti sono tra le cellule stromali più abbondanti nella TME, differenziandosi progressivamente in cellule attivate, mobili, simili ai miofibroblasti e pro-tumorigeniche denominate CAF [68]. I CAF rappresentano la componente principale dello stroma tumorale. Sono un obiettivo importante per migliorare l’immunoterapia antitumorale, essendo sia una barriera fisica che una fonte di molecole immunosoppressori [69]. Nella TME ci sono numerosi tipi di cellule che si accumulano e raggiungono il tumore in diversi stadi, e insieme ai CAF ci sono anche cellule infiammatorie infiltranti, progenitori endoteliali e cellule ematopoietiche derivate dal midollo osseo. Esiste una forte interazione tra il microambiente e il tumore, associata a ulteriori eventi e strategie [67]. Inoltre, la TME è fondamentale per i risultati clinici e le risposte alla terapia. Le cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore sono in grado di regolare sia la progressione del cancro che l’efficacia delle terapie antitumorali, esercitando azioni pro e anti-cancro [70].

Le interazioni eterotipiche tra cellule epiteliali stromali, immunitarie e maligne svolgono un ruolo importante nella progressione del tumore solido e nella risposta terapeutica. I CAF svolgono un ruolo integrante nella TME e possono influenzare molti aspetti della cancerogenesi, tra cui il rimodellamento dell’ECM, l’angiogenesi, la proliferazione delle cellule tumorali, l’invasione, l’infiammazione, la riprogrammazione metabolica e le metastasi [71].

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Numerose osservazioni cliniche e patologiche hanno stabilito una chiara relazione tra infiammazione cronica, fibrosi e cancro [72]. Lo sviluppo del cancro può essere preceduto o seguito da uno stato fibrotico che partecipa a molteplici stadi della tumorigenesi e delle metastasi [73]. In questa recensione, abbiamo evidenziato e descritto i molteplici ruoli esercitati da IGFBP-6 in tutti questi processi, il che suggerisce che possa essere considerata una proteina di interesse nello sviluppo e nella progressione del cancro. Per corroborare questo punto, l'IGFBP-6 è direttamente correlato alle funzioni immunologiche e alle attività infiammatorie nel glioma, considerato un potenziale bersaglio terapeutico per l'immunoterapia del glioma [74]. Nello specifico, Zong Z. e colleghi hanno recentemente dimostrato che l'IGFBP-6 è un fattore prognostico sfavorevole nel glioma, influenzando la malignità del tumore con un'espressione positivamente correlata con la risposta immunosoppressiva nei pazienti con glioma [75].

Come già discusso, IGFBP-6 è altamente espresso ed esercita varie azioni nei fibroblasti, una componente critica della TME durante la progressione del cancro [76] (Figura 2). Generalmente, la via IGF è coinvolta nell'attivazione dei fibroblasti poiché l'asse IGF/IGF-1R è collegato alla transizione dei fibroblasti stromali ai CAF. Dopo l'attivazione di c-Myc, la diminuzione di IGFBP-6 migliora significativamente l'attivazione e la mobilizzazione dei fibroblasti e aumenta la potenza chemiotattica dei fibroblasti del cancro al seno primario umano. Come abbiamo già evidenziato, il TGF- ha un ruolo soppressivo sull'IGFBP-6 [12,13]. È interessante notare che è stato descritto che il TGF- funziona come un soppressore del tumore durante le prime fasi della carcinogenesi, mentre ne diventa un successivo promotore, poiché la sua sovraespressione può indurre direttamente metastasi tumorali avviando eventi necessari per l'invasione [77,78]. Questi dati confermano il duplice ruolo del TGF- sia come mediatore che come soppressore all'interno dello stesso processo. Pertanto, IGFBP-6 è correlato all'attivazione oncogenica delle cellule epiteliali del seno, promuovendo direttamente il rimodellamento della TME e aumentando l'invasione tumorale [68]. Il fattore di crescita dei fibroblasti-2 e l'IGFBP-6 sono entrambi attivati ​​nel cancro al seno dalla Vasohibina-2, un fattore angiogenico [79]. L'IGFBP-6 svolge anche un ruolo cruciale nella regolazione del CAF, partecipando alla transizione epiteliale-mesenchimale e contribuendo alla migrazione delle cellule di glioma. È anche associato all’infiltrazione di CAF nello stomaco, nel colon e negli adenocarcinomi del retto, sottolineando il suo importante ruolo nella TME [80]. L'IGFBP-6 è significativamente diminuito nei pazienti affetti da cancro alla prostata, rispetto ai soggetti di controllo. La proliferazione e la progressione delle cellule tumorali sono facilitate dalla formazione di un microambiente di infiltrazione delle cellule immunitarie. Durante la progressione del cancro, la TME modifica anche l'infiltrazione delle cellule immunitarie e l'IGFBP-6 è correlato alle cellule B, alle cellule CD4+T, alle cellule CD8+T, ai neutrofili, ai macrofagi e alle DC nei pazienti con cancro gastrico [80].

È interessante notare che anche le vie di segnalazione Wnt e Hedgehog (Hh) sono coinvolte nella regolazione dell'IGFBP- 6 [5]. La via Hh è fondamentale per lo sviluppo cellulare e la deregolamentazione di questa via si riscontra in un numero rilevante di tumori [81]. I livelli di IGFBP-6 sono più alti nei CAF prostatici rispetto ai fibroblasti prostatici normali e i loro livelli sono regolati dalla segnalazione Hh [82,83]. La via Hh viene attivata in modo anomalo nel cancro con la famiglia GLI Zinc Finger 1, mantenendo la sopravvivenza cellulare legando le regioni del promotore e facilitando la trascrizione dei geni IGFBP-6 e Bcl-2 nei carcinomi del colon-retto e nei tumori del pancreas [84, 85]. In questo scenario complesso, il nostro recente lavoro ha dimostrato che l'asse IGFBP-6/SHH/recettore Toll-like4 è implicato nelle alterazioni del microambiente della mielofibrosi primaria e che l'IGFBP-6 può svolgere un ruolo centrale nell'attivazione dell'SHH percorso durante il processo fibrotico [58]. Bach LA ha ritenuto che l'aumento dell'IGFBP-6 dopo l'attivazione della via Hh possa essere una risposta controregolatoria alla regolazione dell'attività dell'IGF o possa rappresentare un ruolo indipendente per IGFBP-6 nella via Hh [5] .

Figura 2. Azioni dell'IGFBP-6 nei fibroblasti e nella TME durante la progressione del cancro. Rappresentazione schematica delle citochine, chemochine e reti molecolari coinvolte nella regolazione dell'IGFBP-6 con conseguente coinvolgimento nel controllo dell'attivazione dei fibroblasti, dell'invasione tumorale e del mantenimento del microambiente tumorale durante la progressione del cancro. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: fibroblasti attivati ​​dal cancro. Le punte delle frecce grigie indicano l'attivazione di IGFBP-6, mentre le frecce senza testa indicano un'inattivazione e la deregolazione di IGFBP-6. Crediti immagini: [47,48]).

6. Conclusioni

Regolamento IGFBP-6 [5]. La via Hh è fondamentale per lo sviluppo cellulare e la deregolamentazione di questa via si riscontra in un numero rilevante di tumori [81]. I livelli di IGFBP-6 sono più alti nei CAF prostatici rispetto ai fibroblasti prostatici normali e i loro livelli sono regolati dalla segnalazione Hh [82,83]. La via Hh è attivata in modo anomalo nel cancro con GLI Family Zinc Finger.

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