Memoria immunitaria nell'invecchiamento: un'ampia prospettiva che copre microbiota, cervello, metabolismo ed epigenetica Parte 2

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L'interazione tra metabolismo e memoria immunitaria

Il metabolismo e l'infiammazione metabolica sono processi chiave che influenzano e vengono influenzati dall'invecchiamento. Anche le malattie metaboliche come il diabete mellito di tipo 2, le malattie cardiovascolari e l'obesità sono considerate malattie legate all'età. Queste condizioni sono accompagnate da un'infiammazione cronica, chiamata metainfiammazione, che è guidata dall'eccesso di nutrienti. Sebbene i fattori scatenanti possano variare, i meccanismi alla base della metainfiammazione e dell'infiammazione sono abbastanza simili.

La disfunzione mitocondriale, l'accumulo di cellule senescenti e detriti cellulari e l'iperattivazione delle risposte immunitarie innate, come l'inflammasoma, contribuiscono a entrambi i processi [120]. Pertanto, è fondamentale comprendere l'interazione tra invecchiamento cellulare, metabolismo e infiammazione nell'invecchiamento cronologico e nelle malattie metaboliche legate all'età per ripristinarle.

Metabolismo delle cellule T

Le cellule T quiescenti utilizzano principalmente processi catabolici, mentre le cellule attivate si basano su processi anabolici per supportare la produzione e la proliferazione delle proteine. Le cellule devono attivare una serina/treonina chinasi critica, il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), per indurre vie anaboliche [121]. Mentre guida la crescita e la proliferazione, mTOR sovraregola anche il trasporto del glucosio e la glicolisi.cistanche tubulosa dosaggio redditLa glicolisi è una delle vie principali per generare energia. Sebbene non sia energeticamente efficiente ——solo 2 molecole di adenosina trifosfato (ATP) possono essere generate da una molecola di glucosio — genera energia molto rapidamente, che è utile per cellule T attive e proliferanti[122]. L'elaborazione del glucosio produce ATP, NADH e piruvato. Il piruvato viene quindi convertito in lattato ed esportato come acido lattico in caso di glicolisi o altrimenti trasportato nei mitocondri per la fosforilazione ossidativa (OXPHOS).

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OXPHOS è un percorso bioenergetico molto più efficiente, che produce 36 molecole di ATP da ogni molecola di glucosio [123]. In questo caso, il piruvato viene convertito in acetil-CoA ed entra nel ciclo dell'acido tricarbossilico (ciclo TCA), che è accoppiato alla catena di trasporto degli elettroni (TCA) attraverso i donatori di elettroni NADH e FADH2. Il ciclo del TCA può essere reintegrato dagli aminoacidi e dall'ossidazione degli acidi grassi. L'ossidazione degli acidi grassi (FAO) è utilizzata principalmente dalle cellule con bassa richiesta di energia e svolge un ruolo critico nella memoria CD8 e nello sviluppo di CD4 più Treg [124]. I linfociti T attivati ​​sovraregolano il loro assorbimento di glutammina ed eseguono la glutamminolisi per produrre -chetoglutarato, che entra nel ciclo del TCA.

Inoltre, i metaboliti del ciclo TCA possono regolare le funzioni immunitarie in modi diversi dalla produzione di energia. Ad esempio, l'acetil-CoA agisce come cofattore chiave per l'acetilazione dell'istone [125]. Nelle cellule T attivate, l'acetil-CoA è richiesto per la produzione di IFNy attraverso l'acetilazione dell'istone [126]. L'acetil-CoA contribuisce anche all'acetilazione delle proteine ​​mitocondriali[127], che ha vaste conseguenze funzionali sia per le cellule immunitarie innate che per quelle adattative [128].

Le cellule T naive quiescenti soddisfano il loro fabbisogno energetico con OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์I segnali IL-7 e TCR sono essenziali per la loro regolazione metabolica e sopravvivenza [130, 131]. Quando le cellule T vengono attivate, si verifica un'immediata necessità di energia per le funzioni effettrici e la generazione di biomassa. Le cellule sovraregolano i trasportatori come il trasportatore del glucosio 1 (GLUT1) e si impegnano nella glicolisi aerobica, promuovendo la produzione di citochine attraverso percorsi, come l'asse della fosfoinositide {5}}chinasi (PI3K)-AKT-mTOR e la proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) segnalazione[132]. L'interruttore glicolitico è necessario per le funzioni effettrici, ad esempio la produzione di IFNy, ma non è essenziale per la proliferazione[133].OXPHOS può essere utilizzato anche per scopi di proliferazione e sopravvivenza. Sebbene le cellule T attivate si basino funzionalmente sulla glicolisi, OXPHOS non è certamente superfluo: quando OXPHOS è inibito con l'oligomicina, l'attivazione e la proliferazione delle cellule T sono bloccate [133].

Sebbene si basino su OXPHOS e FAO nello stato di riposo, i linfociti T di memoria devono rispondere in modo rapido ed efficiente all'incontro con l'antigene. Pertanto, possono passare alla glicolisi più rapidamente rispetto ai linfociti T naive[134]. Una maggiore massa mitocondriale e una forte capacità respiratoria di riserva mitocondriale sono state collegate a questo vantaggio bioenergetico [135, 136]. Inoltre, la fusione mitocondriale è essenziale per lo sviluppo e la funzione dei linfociti T di memoria [137].

Impatto dell'invecchiamento sul metabolismo delle cellule T

L'aumento dell'attività p38 MAPK è una delle caratteristiche delle cellule T senescenti. L'inibizione di p38 migliora l'attività della telomerasi, la proliferazione, l'autofagia e il fitness mitocondriale, in modo indipendente da mTOR[17]. L'inibizione della MAPK migliora anche le risposte dei linfociti T e degli anticorpi nei topi anziani vaccinati contro l'influenza[138].

I pazienti con mutazioni del guadagno di funzione in PI3K hanno cellule T naive impoverite ma un accumulo di cellule effettrici senescenti, proprio come negli anziani [139]. L'inibizione dell'attività di mTOR con il trattamento con rapamicina ripristina parzialmente il fenotipo senescente in questi pazienti. Pertanto, la segnalazione PI3K/AKT/mTOR iperattiva è suggerita come uno dei driver della senescenza delle cellule T.

Le cellule T naive invecchiate hanno una massa mitocondriale più elevata, ma, cosa interessante, una capacità respiratoria mitocondriale inferiore, probabilmente a causa della downregulation trascrizionale dei geni della catena respiratoria [140]. Inoltre, gli enzimi del metabolismo a un carbonio sono carenti nelle cellule T naive invecchiate e l'integrazione con formiato e glicina, metaboliti del metabolismo a un carbonio, migliora la sopravvivenza e l'attivazione cellulare [14].

L'autofagia è importante per la generazione della memoria dei linfociti T e l'induzione dell'autofagia da parte della spermidina migliora le risposte dei linfociti T CD8 più contro la vaccinazione antinfluenzale nei topi anziani [142]. CD4 più le cellule T di memoria degli anziani mostrano fosforilazione ossidativa sovraregolata, produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ossidazione degli acidi grassi [143].bioflavonoidiHanno anche una maggiore espressione di Sirtuin 1 (SIRT1), una deacetilasi NAD-dipendente, rispetto alle cellule più giovani. SIRT1 e AMPK, due importanti molecole sensibili ai nutrienti e regolatori negativi di mTOR, si influenzano positivamente a vicenda [144]. Contrariamente alle cellule di memoria CD4 più, le cellule T CD8 più CD{9}} di memoria terminale differenziata associate all'invecchiamento hanno un elevata capacità glicolitica, che è legata alla loro espressione SIRTI sottoregolata [145].

Le cellule CD8 più TEMRA hanno una maggiore espressione di glicolisi e geni correlati alla glutamminolisi e un pool di ATP più ampio rispetto alle cellule naive ed EM[146]. Nonostante la trascrizione glicolitica sovraregolata nelle cellule TEMRA, i livelli di glicolisi basale sono simili alle cellule naive ed EM. Come le cellule EM, le cellule TEMRA possono aumentare rapidamente la glicolisi e OXPHOS dopo l'attivazione [146]. In termini di funzione, le cellule TEMRA sono capaci di citotossicità e produzione di citochine, nonostante il loro stato senescente e la funzione mitocondriale compromessa [17, 36].

L'infezione a lungo termine da CMV, nota per promuovere l'immunosenescenza, altera anche il metabolismo cellulare dei linfociti T, aumentando l'assorbimento del glucosio, promuovendo la glicolisi, ristrutturando le zattere lipidiche e disturbando il metabolismo del colesterolo [147, 148]. Inoltre, l'infiammazione cronica dovuta al CMV per tutta la vita l'infezione distrugge le cellule pancreatiche e aumenta il rischio di diabete di tipo 2 negli anziani [149].

Metabolismo delle cellule B

Anche le vie metaboliche che regolano le cellule T sono essenziali per la funzione delle cellule B, sebbene non ci siano state molte ricerche sul metabolismo delle cellule B. Quando una cellula B viene attivata al riconoscimento dell'antigene da parte del BCR e della cellula T, attiva la segnalazione PI3K/AKT/mTOR [150]. Proprio come le cellule T attivate, le cellule B attivate necessitano di una rapida produzione di energia per aumentare la biomassa e proliferare. Di conseguenza, aumenta l'assorbimento di glucosio e glutammina, insieme al consumo di ossigeno, OXPHOS e rimodellamento mitocondriale [151]. OXPHOS e l'alimentazione con glutammina del ciclo TCA sono stati suggeriti come percorsi bioenergetici critici per la crescita e la funzione delle cellule B, mentre il glucosio era superfluo [152].

Uno studio ha mostrato che le cellule B attivate hanno più mitocondri ma quantità simili di DNA mitocondriale, indicando che la fissione dei mitocondri delle cellule B ingenue con più nucleoidi, piuttosto che la replicazione mitocondriale, si verifica all'attivazione [152]. Un altro studio ha suggerito che il rimodellamento mitocondriale e i livelli di ROS determinano il destino delle cellule B attivate. Le cellule con massa mitocondriale aumentata e livelli di ROS più elevati al momento dell'attivazione sono destinate alla ricombinazione del cambio di classe, mentre le cellule con massa mitocondriale ridotta vanno incontro a differenziazione plasmacellulare[153].

Il fabbisogno energetico dei linfociti B attivati ​​nei GC cambia frequentemente [154].quanta cistanche prendereNella zona di luce ipossica, le cellule consumano meno ossigeno e sono più glicolitiche. mTORC1 non è necessario per la regolazione della glicolisi qui, ma è fondamentale, insieme a c-Myc, per la selezione positiva delle cellule e la migrazione nella zona oscura per la proliferazione e l'ipermutazione somatica [155,156].

Cistanche può antietà

Dopo la maturazione del GC, quando una cellula si differenzia in cellule B di memoria, lo stato metabolico diventa più quiescente con OXPHOS dominante. Tuttavia, è possibile una rapida riattivazione di mTORC1 e della glicolisi per una successiva differenziazione in plasmablasti produttori di anticorpi[157]. Inoltre, i linfociti B di memoria hanno un'elevata autofagia basale, che è essenziale per la loro sopravvivenza fino all'incontro con l'antigene [158,159].

I GC producono anche plasmacellule di lunga durata, che possono produrre migliaia di anticorpi al secondo. Questo, naturalmente, richiede molta energia.mTORC1 è essenziale per la generazione di plasmacellule e la sintesi di anticorpi [160]. Le plasmacellule hanno alti livelli di assorbimento del glucosio, ma la maggior parte del glucosio viene utilizzata per la glicosilazione proteica [161]. Tuttavia, la sopravvivenza e la produzione di anticorpi delle plasmacellule sono state compromesse quando il trasportatore del glucosio Glute è stato eliminato [162]. Inoltre, l'importazione mitocondriale di piruvato, fornita dalla glicolisi, è fondamentale per il mantenimento a lungo termine delle plasmacellule [161].

Infine, i linfociti B1 residenti nei tessuti sono più attivi nella glicolisi e nell'OXPHOS rispetto ad altri linfociti B, i classici linfociti B che producono anticorpi e memoria. Inoltre, l'autofagia è fondamentale per la funzione mitocondriale e l'auto-rinnovamento delle cellule B1 [163].

Impatto dell'invecchiamento sul metabolismo delle cellule B

C'è meno letteratura su come il metabolismo delle cellule B è regolato e influisce sulla funzione con l'invecchiamento degli organismi. Uno studio ha mostrato che i linfociti B secernenti anticorpi di individui anziani avevano un'espressione di SIRTI inferiore e livelli di SIRT1 più elevati erano associati a una migliore risposta anticorpale a più ceppi di virus dell'influenza [164]. Inoltre, i linfociti B ingenui e attivati ​​degli anziani avevano una capacità glicolitica leggermente inferiore e una riduzione più evidente di OXPHOS. Nei topi, i linfociti B invecchiati avevano tassi di glicolisi e OXPHOS simili a quelli delle loro controparti giovani, ma non potevano aumentare ulteriormente OXPHOS dopo la stimolazione[165 ]. Tuttavia, le cellule sono state in grado di sovraregolare la glicolisi per soddisfare il loro fabbisogno energetico.

La leptina, un ormone pro-infiammatorio secreto dagli adipociti, è più elevata nella circolazione degli individui obesi [166]. Tra le persone non obese, le concentrazioni di leptina sono sorprendentemente più elevate negli anziani [167]. Anche l'abbondanza di leptina nel siero è positivamente associata alla fragilità[168]. Dopo l'esposizione alla leptina, i linfociti B di individui giovani magri mostrano un profilo simile ai linfociti B di individui magri più anziani e giovani obesi per quanto riguarda il profilo trascrizionale e la secrezione di anticorpi[167]. La leptina diminuisce anche la produzione di anticorpi specifici per l'influenza dai linfociti B in vitro. È noto che l'obesità altera le risposte dei linfociti B alla vaccinazione e gli studi suggeriscono che la leptina potrebbe essere parzialmente responsabile di questo [169].

Inoltre, la glicosilazione post-trascrizionale degli anticorpi modula la loro funzione e gli schemi di glicosilazione alterati sono stati collegati all'invecchiamento [170,171]. 4-L'attività della galattosiltransferasi aumenta con l'età [172], il che avrebbe conseguenze funzionali, sebbene ancora inesplorate.

Il metabolismo nell'immunità allenata

La riprogrammazione metabolica è uno dei meccanismi chiave alla base dell'immunità allenata (nota anche come memoria immunitaria innata), insieme al rimodellamento della cromatina. In effetti, i cambiamenti metabolici possono guidare i cambiamenti epigenetici poiché alcuni metaboliti, ad esempio l'acetil-CoA, possono regolare gli enzimi epigenetici[173]. Il fumarato è un esempio di metaboliti del TCA che guidano i cambiamenti epigenetici. Può indurre un'immunità allenata da solo e il suo accumulo durante questo processo induce la trimetilazione dell'istone 3 lisina 4 ai promotori di IL-6 e TNF [104]. Ciò è dovuto al fumarato che inibisce l'attività dell'istone demetilasi KDM5 specifico della lisina.

La via AKT/mTOR/HIFl è la via più critica per indurre la glicolisi aerobica nei monociti addestrati con glucano[174]. Contrariamente all'immunità allenata indotta da -glucano, BCG sovraregola non solo la glicolisi ma anche OXPHOS [175]. La glutamminolisi e la sintesi del colesterolo sono altre vie metaboliche cruciali per l'immunità allenata indotta da glucano[104]. L'interruzione di questi percorsi blocca questi processi in vitro e in vivo. Il BCG induce anche la glutamminolisi e la disponibilità di glutammina è importante per la risposta addestrata [175].

La sintesi del colesterolo in sé non è essenziale per un'immunità allenata, ma piuttosto l'accumulo del mevalonato intermedio. Il blocco della generazione di mevalonato inibisce l'immunità allenata, mentre il mevalonato da solo può indurre un'immunità allenata nei monociti attraverso l'attivazione del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1) e di mTOR [176].cos'è una cistancheInoltre, i cambiamenti nella via della glicolisi e del mevalonato si osservano non solo nei monociti ma anche negli HSPC[108].

oxLDL, un induttore non microbico della memoria immunitaria innata, sovraregola sia la glicolisi che il consumo di ossigeno e l'elevata disponibilità di glucosio migliora ulteriormente la risposta immunitaria allenata[103]. Allo stesso modo, l'immunità allenata indotta da catecolamine è accompagnata da un aumento della glicolisi e del consumo di ossigeno. Da notare, il particolare ricablaggio metabolico potrebbe differire per i diversi induttori della memoria immunitaria innata. Ad esempio, la stimolazione con aldosterone non è associata a glicolisi elevata o OXPHOS ma dipende dalla sintesi degli acidi grassi [177].

Finora, le risposte immunitarie addestrate e gli stati metabolici associati non sono stati caratterizzati nel contesto dell'invecchiamento. Tuttavia, numerosi studi su larga scala in corso sulla vaccinazione BCG negli anziani avrebbero presto fatto luce sugli effetti dell'immunità allenata indotta da BCG sul metabolismo delle cellule immunitarie invecchiate (NCT04537663, NCT04417335).

Ruolo delle alterazioni epigenetiche nella memoria immunitaria

I cambiamenti epigenetici includono le modifiche dell'istone e la metilazione del DNA che regolano il modo in cui funziona un gene. Queste modifiche sono dinamiche e colpiscono tutte le cellule e i tessuti per tutta la vita. L'ambiente e lo stile di vita, così come l'invecchiamento, possono portare a drammatiche alterazioni epigenetiche. Ai fini di questa recensione, ci concentreremo su come le modificazioni epigenetiche dipendenti dall'età alterano la memoria immunitaria innata e adattativa.

Metilazione del DNA nell'immunità adattativa

La metilazione del DNA è la modifica epigenetica più abbondante che si verifica trasferendo un gruppo metilico al 5° carbonio della citosina [178]. La metilazione del DNA non indica sempre un'espressione genica inferiore; tuttavia, la metilazione nei promotori genici è generalmente associata a scarso legame con TF e ridotta trascrizione[179]. Il sesso biologico, il background genetico, i fattori ambientali e l'età influenzano il profilo di metilazione del DNA [180]. Tra questi fattori, la metilazione dipendente dall'età è molto ben caratterizzata. Sorprendentemente, vengono sviluppati diversi modelli matematici per prevedere l'età biologica in base ai livelli di metilazione di alcuni siti CpG da vari tessuti o cellule [180-182].

L'avanzare dell'età è associato a una progressiva perdita dei segni di metilazione sul DNA [183], sebbene in alcuni promotori genici si osservino anche modelli di ipermetilazione anormali [184]. I cambiamenti nel panorama della metilazione sono la perdita della proteina co-stimolante CD28 nelle cellule T CD4 più è uno dei segni dell'invecchiamento ben caratterizzati, che porta a una ridotta attivazione e differenziazione delle cellule T. Un confronto dei profili di metilazione delle cellule T CD28 plus e CD28"l ha rivelato 296 geni differenzialmente metilati associati a una scarsa segnalazione del TCR e alla risposta citotossica[194]. Inoltre, l'espressione dei geni coinvolti nell'attivazione dell'inflammasoma era maggiore nelle cellule T CD28nul, suggerendo che queste cellule hanno uno stato di preattivazione più elevato Un altro studio ha riportato che una maggiore metilazione nel locus BACH2 delle cellule T CD4 più nei gruppi di età media e vecchia si traduce in una minore espressione di BACH2 [195].BACH2 ha un ruolo regolatorio nel sistema immunitario risposte, modulando la differenziazione dei linfociti T CD4 più e controllando l'infiammazione [196] Nel complesso, le alterazioni dei pattern di metilazione del DNA contribuiscono a far diventare più infiammatorie le cellule T CD4 più negli anziani.

Alcuni studi fanno luce sul profilo di metilazione del DNA dei linfociti B durante l'attivazione e le malattie [197-200]; tuttavia, non è ancora noto se i linfociti B siano interessati dai cambiamenti della metilazione dipendenti dall'età.

Modifiche dell'istone nell'immunità adattiva

Le code dell'istone N-terminale sono bersagli per modifiche enzimatiche post-traduzionali tra cui acetilazione, metilazione, fosforilazione, ubiquitilazione e sumoilazione [201]; tuttavia, questa recensione si concentrerà sulla metilazione e l'acetilazione, che sono le alterazioni più ben caratterizzate che regolano la struttura dell'istone. I gruppi metilici vengono aggiunti all'istone dalle metiltransferasi dell'istone e rimossi dalle demetilasi dell'istone [202]. La trimetilazione dell'istone 3 lisina 4(H3K4me3), dell'istone 3 lisina 36(H3K36) e dell'istone 3 lisina 79(H3K79) sono legate a regioni aperte e trascritte attivamente [203]. D'altra parte, la mono-metilazione dell'istone 3 lisina 9(H3K9me), dell'istone 3 lisina 27(H3K27me) e dell'istone 4lisina 20(H4K20me) è associata a regioni di cromatina chiuse e inattive. Inoltre, l'acetilazione dell'istone è associata a una struttura della cromatina allentata e a un aumento della trascrizione genica [204]. L'istone acetiltransferasi catalizza l'acetilazione della lisina, mentre l'istone deacetilasi (HDAC) inverte la modifica [205]. Le modificazioni post-traduzionali degli istoni non solo influenzano l'accessibilità e la trascrizione dei geni, ma modulano anche lo splicing alternativo, la replicazione del DNA e la riparazione [206]. Gli istoni e i segni epigenetici sugli istoni subiscono transizioni con l'invecchiamento. Le HSC di vecchi topi hanno più picchi H3K4me3 e H3K27me3 rispetto alle giovani HSC [186]. Inoltre, l'espressione di FLT3, uno dei regolatori dei CLP, è stata ridotta a causa di H3K27me3 nelle vecchie HSC, suggerendo un legame tra uno scarso potenziale di differenziazione linfoide di HSC negli anziani. Un ampio studio condotto su gemelli monozigoti giovani e anziani ha mostrato che le modificazioni della cromatina durante l'invecchiamento non sono ereditabili [207]. Inoltre, i profili di modificazione dell'istone sono, in una certa misura, omogenei nei giovani ed eterogenei nei soggetti anziani. L'eterogeneità nelle modificazioni dell'istone è stata osservata tra gli individui e anche i tipi cellulari negli anziani.

I cambiamenti epigenetici sono una delle cause alla base dei principali difetti osservati nei linfociti T CD8 più degli anziani. Regioni cromatiniche più chiuse si osservano nelle regioni potenziatore e promotore dei geni correlati alla segnalazione dei linfociti T negli anziani rispetto ai giovani [208]. Inoltre, -7R, nella memoria CD8 più le cellule T, è uno dei geni principali correlati a picchi multipli di cromatina chiusi negli anziani. Poiché l'IL-7 garantisce l'omeostasi e il mantenimento dei linfociti T e B, la scarsa segnalazione dell'IL-7 negli anziani potrebbe essere una ragione alla base di una risposta immunitaria adattativa ridotta [209]. Inoltre, le cellule CD8 plus naive negli anziani hanno una minore accessibilità della cromatina ai promotori genici associata a un legame scarso del fattore 1 respiratorio nucleare (NRF1)[140]. Considerando il ruolo di NRF1 nella fosforilazione ossidativa, la diminuzione dell'attività della cromatina potrebbe in parte spiegare il metabolismo alterato delle cellule T CD8 negli anziani[210]. Altri risultati significativi dello studio sono che le regioni aperte della cromatina sono associate a un profilo di cellule della memoria e l'accessibilità dei promotori è ridotta negli individui anziani.

Come accennato nella sezione sulla metilazione del DNA, si osserva una diminuzione dell'espressione di BACH2 associata all'età nelle cellule T CD4 più. Un altro meccanismo che porta a una minore trascrizione del gene BACH2 è dovuto alla carenza di menina osservata nella senescenza immunitaria [211]. La menina induce l'espressione di BACH2 legandosi al suo locus e mantenendo l'acetilazione dell'istone. Il ridotto legame della menina al locus BACH2 e successivamente la ridotta espressione di BACH2 contribuisce all'immunosenescenza nei linfociti T CD4 più. Uno studio che studia i cambiamenti epigenetici nei precursori dei linfociti B in topi vecchi e giovani ha associato queste alterazioni con le espressioni geniche [212]. Ha rivelato che le cellule pre-B invecchiate mostrano una perdita di H3K4me3 nel sito del promotore del substrato del recettore dell'insulina 1 (IRSI), che è associato a una trascrizione inferiore. Poiché la segnalazione dell'insulina è necessaria per lo sviluppo delle cellule B nel midollo osseo[213], una ridotta segnalazione del fattore di crescita dell'insulina (IGF) potrebbe portare a difetti nello sviluppo delle cellule B.

La riprogrammazione epigenetica come segno distintivo dell'immunità allenata

Un profilo epigenetico distinto regola le risposte immunitarie addestrate dopo il primo insulto. A seguito di determinate infezioni o stimolazioni, le cellule innescate subiscono una riprogrammazione epigenetica che consente loro di rispondere più forte a un'infezione eterologa facilitando la trascrizione di geni correlati all'infiammazione e al metabolismo [106].

H3K4me3 è il primo segno epigenetico caratterizzato nei monociti dopo il trattamento con -glucano [91]. Ulteriori analisi hanno rivelato che i picchi H3K4me3 sono arricchiti nei siti promotori dei geni TNF, IL6, IL18, DESTINY e MYD88, indicando che le trascrizioni geniche sono più attive in queste regioni. Inoltre, l'aumento di H3K27ac è un segno istonico ben caratterizzato nelle cellule addestrate, che promuove la glicolisi e l'attivazione della via PI3K/AKT[174, 214]. Oltre all'arricchimento in H3K4me3 e H3K27ac, è stata riscontrata una diminuzione di H3K9me3 nei promotori dei geni correlati alla produzione di citochine e alla glicolisi[175]. Poiché H3K9me3 è un segno repressivo, la trimetilazione ridotta suggerisce la presenza di regioni di cromatina aperte. Questi studi mostrano che le risposte immunitarie addestrate sono modulate da modificazioni epigenetiche che facilitano risposte citochine potenziate e cambiamenti metabolici specifici. Le cellule addestrate condividono un profilo epigenetico comune; tuttavia, stimoli diversi potrebbero portare a alterazioni epigenetiche uniche minori.

Le infezioni e alcune stimolazioni lasciano segni sul profilo di metilazione del DNA, così come sugli istoni, delle cellule immunitarie innate [215]. Gli studi dimostrano il ruolo della metilazione del DNA nella risposta antimicobatterica dopo la vaccinazione con BCG, discriminando i responder dai non responder [216,217]. I responder alla vaccinazione BCG sono stati caratterizzati da una ridotta metilazione del DNA presso i promotori dei geni infiammatori [216]. Tuttavia, è ancora oggetto di studio se la metilazione del DNA (de) svolga un ruolo diretto nello sviluppo di risposte protettive non specifiche.

Come negli adulti, l'immunità allenata è modulata dalle modificazioni dell'istone negli anziani. Giamarellos-Bourboulis e colleghi hanno recentemente dimostrato che l'aumento della produzione di citochine dopo la vaccinazione con BCG negli anziani era accompagnato dall'acetilazione di H3K27 nelle regioni promotrici dei geni TNF e IL6 [113]. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confrontare le differenze epigenetiche in seguito allo sviluppo della memoria immunitaria innata tra adulti e individui più anziani ed esplorare come l'invecchiamento influenza i segni epigenetici nel contesto dell'immunità allenata.

Memoria immunitaria modulante del microbiota intestinale

L'invecchiamento provoca cambiamenti in tutto il corpo umano e trilioni di microbi che vivono lì non hanno esenzioni. La composizione e la diversità del microbiota intestinale cambiano dinamicamente durante l'infanzia, rimangono relativamente stabili durante l'età adulta e iniziano a diminuire con la vecchiaia [218].

Interazioni del microbiota e del sistema immunitario adattativo

Il microbiota intestinale ha ruoli essenziali nell'educare il sistema immunitario adattativo inducendo un certo livello di risposta immunitaria e mettendo a punto l'infiammazione. Ad esempio, Bacteroides fragilis, un commensale nell'intestino, migliora e regola la differenziazione dei linfociti T CD4 più in T helper 1 (Th1) e Th2[219]. In presenza di batteri intestinali e TGF, i linfociti T CD4 più ingenui diventano Treg, produrre IL-10 per mantenere l'omeostasi immunitaria. D'altra parte, le cellule Tregs e Th17 nei follicoli linfoidi dell'intestino inducono il cambio di classe delle cellule B, con conseguente secrezione di IgA [220,221]. La secrezione di IgA, IgM e IgG associata al microbiota dai linfociti B avviene anche tramite l'attivazione del segnale TLR senza l'aiuto dei linfociti T [22].

Il sistema immunitario adattativo può limitare la risposta infiammatoria contro i microbi intestinali commensali mediati dal sistema immunitario innato. Le IgA prodotte dai linfociti B sono spiegate come parte dell'interazione sostenibile ospite-microbo, controllando la risposta infiammatoria contro i microrganismi benefici [223]. Inoltre, le cellule Treg intestinali esprimono TCR per antigeni intestinali, come prodotti metabolici e commensali, mentre altre Treg nel corpo esprimono TCR per auto-antigeni [224]. In questo modo, le Treg intestinali sopprimono le risposte immunitarie contro gli antigeni intestinali e svolgono un'azione immunoregolatrice ruolo nelle viscere.

Come il microbiota modella in modo sorprendente lo sviluppo del sistema immunitario adattativo è stato dimostrato anche nei topi privi di germi: la mancanza di specie microbiche nell'intestino è caratterizzata da difetti nello sviluppo del tessuto linfoide secondario [225] e bassa produzione di IgA[226] e Th17 ridotto cellule e Treg [227]. Va notato che gli acidi grassi a catena corta (SCFA) prodotti dalle specie microbiche nell'intestino contribuiscono notevolmente allo sviluppo e alle risposte del sistema immunitario [228].

Una sana composizione del microbiota intestinale è importante per proteggere gli individui dalle malattie. Ad esempio, l'IL-10 che secerne IgA più plasmacellule e plasmablasti originari dell'intestino conferiscono resistenza all'encefalomielite autoimmune sperimentale indotta nei topi [229]. Un altro studio ha riportato che il microbiota intestinale protegge dalle infezioni respiratorie indotte da S.pneumoniae e K. pneumoniae inducendo la secrezione di GM-CSF e IL{3}}A [230].

Il ruolo della disbiosi nell'invecchiamento

L'incidenza della disbiosi intestinale, lo squilibrio delle specie microbiche, aumenta con l'età ed è associata a numerosi problemi di salute [231]. Tuttavia, non è chiaro se le alterazioni cellulari e molecolari delle cellule immunitarie durante l'invecchiamento influenzino la composizione e il funzionamento del microbiota intestinale o se la disbiosi legata all'età innesca risposte immunitarie difettose. È probabile che entrambi siano contemporaneamente veri, ma per risolvere questa domanda è necessaria una migliore comprensione delle interazioni tra microbiota intestinale e sistema immunitario.

Man mano che gli individui invecchiano, il declino di alcune specie batteriche benefiche, come il Bifidobacterium, è sostituito dalla crescita di specie patogene, cioè le Enterobacteriaceae [232]. Una diminuzione di Firmicutes e un aumento di Proteobacteria sono stati riportati anche nelle persone anziane [233]. Inoltre, la disbiosi intestinale è associata a diverse malattie legate all'età, tra cui l'obesità [234], il diabete di tipo 2 [235], il morbo di Alzheimer [236] e una maggiore incidenza di infezioni [237-239]. Il rischio di sviluppare il cancro è anche più elevato negli anziani a causa dell'infiammazione cronica associata alla disbiosi, della fagocitosi debilitata delle cellule tumorali senescenti e dormienti e della ridotta attivazione dei linfociti T CD8 più specifici del tumore [240].

La disbiosi è stata anche proposta come una delle ragioni principali di varie patologie associate all'età e morte prematura negli individui più anziani, innescando un'eccessiva infiammazione e diverse complicazioni, tra cui permeabilità intestinale e funzioni ridotte del tratto gastrointestinale [228]. In linea con ciò, una particolare composizione e diversità di specie microbiche è correlata a salute, forma fisica e aumento della sopravvivenza negli anziani [241,242]. Uno studio recente ha rivelato che gli anziani sani sperimentano una particolare deriva nella loro composizione del microbiota, mentre questa deriva manca negli anziani fragili [242]. Inoltre, avere un'elevata abbondanza di Bacteroides durante l'invecchiamento è correlato a un tasso di sopravvivenza ridotto nel 4-anno di follow-up. Un altro lavoro recente con 15 anni di follow-up ha riportato che l'abbondanza di Enterobacteriaceae era significativamente legata a decessi correlati a cause gastrointestinali e respiratorie negli anziani [243].

La disbiosi può portare a difetti nell'integrità della barriera intestinale, che si traduce nella traslocazione di specie batteriche nei tessuti ospiti. Quei batteri creano infiammazione attraverso il reclutamento di neutrofili e cellule Th17 differenziate [244]. Ad esempio, la traslocazione di un patogeno gram-positivo E.gallinarum che risulta da difetti nella barriera intestinale induce risposta Th17 e produzione di autoanticorpi [245].

L'akkermansia è un commensale benefico che ha dimostrato di proteggere l'integrità della barriera intestinale [228] e migliorare le risposte anticorpali e dei linfociti T [246]. La perdita di Akkermansia è associata all'insulino-resistenza nei primati e nei topi anziani non umani [247. La diminuzione dell'abbondanza di butirrato e Akkermansia aumenta la perdita intestinale, che a sua volta aumenta le risposte pro-infiammatorie.

Uno studio sull'uomo, d'altra parte, ha riportato che l'Akker-mania è più abbondante negli anziani [248]. Inoltre, l'Akkermansia era significativamente correlata alle IgA sieriche e ai linfociti T CD8 più e negativamente correlata ai linfociti T CD4 più nelle persone anziane. I batterioidi, che sono meno abbondanti negli anziani, sono risultati correlati positivamente ai livelli sierici di IgG e all'abbondanza di cellule T CD4 più nel gruppo di mezza età. In conclusione, questo studio mette in evidenza la relazione tra il sistema immunitario adattativo e la composizione del microbiota intestinale, sebbene manchi il collegamento diretto tra loro.

Il microbiota colpisce anche il decorso della malattia e le risposte al vaccino negli anziani. Anche se la terapia antivirale per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ha successo e aumenta l'aspettativa di vita dei pazienti, le persone più anziane con HIV e HIV soffrono maggiormente di comorbidità rispetto agli anziani con HV. Gli anziani con HIV più hanno meno cellule T CD4 più e più cellule T CD8 più rispetto agli individui HIV di età superiore ai 55 anni[249]. Inoltre, l'abbondanza di Prevotella nell'intestino è significativamente più alta negli individui con una bassa conta di cellule T CD4 più. Prevotella era precedentemente associata a malattie cardiovascolari [250], ma non è ancora chiaro come interagisca con il sistema immunitario. È probabile che alterazioni dipendenti dall'età nel microbiota intestinale contribuiscano a scarse risposte immunitarie dopo le vaccinazioni [251]. Alcuni studi hanno riportato che gli integratori probiotici aumentano i titoli anticorpali dopo il vaccino antinfluenzale negli anziani [252-255], mentre alcuni studi hanno mostrato effetti limitati o nulli [87,256,257]. Le variazioni nei risultati potrebbero essere dovute a molteplici fattori, tra cui la dimensione del campione, il tipo di probiotici e il percorso di consegna. Tuttavia, gli studi suggeriscono fortemente che gli squilibri nel microbiota causano risposte immunitarie compromesse e il ripristino della composizione sana potrebbe essere utile per una migliore risposta al vaccino negli anziani.

Induzione della memoria immunitaria innata da parte del microbiota intestinale

In quanto cellule immunitarie adattative, i membri del sistema immunitario innato interagiscono strettamente con il microbiota intestinale. Alcuni studi suggeriscono che il microbiota potrebbe regolare lo sviluppo della memoria immunitaria innescando o tollerando le cellule con antigeni microbici e SCFA. Ad esempio, -glucano, un componente della parete cellulare fungina, e BCG agiscono rispettivamente attraverso le vie di segnalazione Dectin-1 e NOD2 [91,100]. Poiché la dectina-1 e i recettori Nod-like (NLR) si trovano su vari tipi di cellule nell'intestino, comprese le cellule non immuni, è plausibile proporre che queste cellule sviluppino la memoria immunitaria a causa della loro esposizione al microbioma intestinale . A sostegno di questa argomentazione, è stato dimostrato che i frammenti di peptidoglicano derivati ​​dal microbiota intestinale innescano il sistema immunitario innato, promuovendo la capacità di uccisione dei neutrofili [258].

Inoltre, è stato dimostrato che il microbiota intestinale induce la mielopoiesi per proteggere i topi dalle infezioni [259], in modo simile all'aumento del numero di progenitori mieloidi nel midollo osseo dei topi a seguito di induzione immunitaria addestrata mediante somministrazione di -glucano[108]. Altri componenti derivati ​​dal microbiota, come lipopolisaccaride (LPS), flagellina e -glucano, potrebbero anche essere in grado di indurre un'immunità allenata nell'intestino, sebbene la dose degli stimoli sia fondamentale per la memoria immunitaria o la risposta di tolleranza [260]. Come accennato in precedenza, l'immunità allenata è mediata da un'ampia programmazione metabolica ed epigenetica. Molecole e metaboliti prodotti dai microbi intestinali commensali e dai microbi stessi sono in grado di indurre tali cambiamenti nelle cellule immunitarie sia innate che adattative [261]. Ad esempio, nonostante causi un aumento dell'attività antimicrobica, il butirrato prodotto dai microbi intestinali ha effetti opposti all'immunità allenata nei macrofagi, probabilmente derivanti dalla diminuzione dell'attività mTOR e dall'inibizione dell'HDAC3 [262].

È importante notare che le cellule non immunitarie, ad esempio i fibroblasti [263], le cellule epiteliali [264] e le cellule stromali intestinali (ISC)[265] sono anche in grado di formare memoria immunitaria, mostrando una maggiore reattività dopo l'infezione secondaria. È stato dimostrato che gli ISC possono eliminare l'infezione più rapidamente durante un'infezione secondaria correlata o non correlata, indicando la presenza di memoria immunitaria [266]. Pertanto, anche le cellule non immuni contribuiscono all'omeostasi tra i microbi intestinali e il sistema immunitario.

Considerando i forti legami tra microbiota intestinale e induzione della memoria immunitaria innata, sarebbe ipotizzabile che una risposta immunitaria allenata possa essere disregolata dalla disbiosi negli anziani. Una risposta immunitaria poco allenata potrebbe rendere gli anziani più suscettibili alle infezioni, mentre una risposta esuberante potrebbero contribuire alla patogenesi della malattia. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per capire come i cambiamenti legati all'età nel microbiota influenzino la memoria immunitaria innata.

Discorso incrociato tra il sistema immunitario e il cervello

L'invecchiamento provoca un notevole deterioramento del sistema nervoso centrale (SNC) attraverso danni al DNA, accumulo di prodotti di scarto, stress ossidativo, omeostasi energetica disturbata e funzione ridotta [267]. Il cervello e il resto del SNC non sono immunologicamente isolati, come si pensava una volta: c'è un'estesa diafonia tra il sistema immunitario e il SNC. L'omeostasi e la rigenerazione del cervello dipendono da un sistema immunitario robusto [268]. Pertanto, il deterioramento del sistema immunitario con la vecchiaia contribuisce e aggrava l'invecchiamento cerebrale e le malattie neurodegenerative.

Nel parenchima del SNC, il tipo di cellula immunitaria residente è la microglia, che ha origine dai primitivi progenitori dei macrofagi nel sacco vitellino all'inizio dello sviluppo [269]. Le microglia sono estremamente importanti per il mantenimento di un cervello sano. Svolgono l'immunosorveglianza, rispondono alle infezioni, orchestrano la comunicazione con il sistema immunitario circolante, regolano i neuroni e altri tipi di cellule nel cervello, fagocitano detriti cellulari, proteine ​​mal ripiegate, prodotti tossici e persino sinapsi [270]. La microglia è alterata dall'invecchiamento e contribuisce a malattie neurodegenerative legate all'età [271]. La loro capacità fagocitaria si riduce con l'avanzare dell'età e contribuiscono a uno stato di infiammazione cronica di basso grado. A causa dell'attenzione di questa recensione sulla memoria immunitaria, non entreremo nei dettagli sulla microglia e ci concentreremo invece sul ruolo dell'immunità adattativa e dell'immunità allenata nel contesto dell'invecchiamento cerebrale.

La barriera ematoencefalica (BBB) ​​impedisce in gran parte l'infiltrazione delle cellule immunitarie nel cervello. Tuttavia, alcuni tipi di cellule immunitarie sono presenti nel liquido cerebrospinale (CSF) e nella barriera sangue-CSF al plesso coroideo (CP)[272]. CP, situato nei ventricoli del cervello, è una rete di cellule epiteliali che producono CSF ​​con capillari incorporati. Le cellule T sono presenti in CP e regolano il traffico di cellule immunitarie nel liquido cerebrospinale mediante l'attivazione IFNy-dipendente dell'epitelio CP [273].

Le cellule immunitarie contribuiscono alla sopravvivenza neuronale e alla neurogenesi durante l'omeostasi, in seguito a lesioni o in condizioni neurodegenerative [272]. Il danno al SNC induce una risposta protettiva dei linfociti T che previene la perdita neuronale [274]. I linfociti CD4 plus svolgono il ruolo più importante in questa "immunità neuroprotettiva".

Immunità neuroprotettiva a cellule T

CP ospita cellule T CD4 più con un fenotipo di memoria effettore che riconosce gli autoantigeni specifici del SNC[275]. Queste cellule possono ricevere segnali dalla circolazione attraverso l'epitelio e il SNC attraverso il liquido cerebrospinale e orchestrare una risposta integrata per mantenere l'omeostasi cerebrale [276]. Gli astrociti, un tipo cellulare che aiuta a mantenere le sinapsi e il BBB, tra le varie altre funzioni, assumono un fenotipo neuroprotettivo e riducono l'apoptosi neuronale quando vengono co-coltivati ​​con cellule T [277]. Durante la lesione del midollo spinale, le cellule T autoreattive specifiche del SNC migrano verso il sito della lesione, inibiscono la formazione di cisti e contribuiscono alla conservazione degli assoni [278].

Nei topi con carenza di cellule T, la proliferazione delle cellule progenitrici è ridotta, portando a un numero inferiore di nuovi neuroni, mentre la neurogenesi è potenziata nei topi transgenici con cellule T autoreattive specifiche del SNC in eccesso [268]. L'integrazione della citochina IFNy derivata dai linfociti T può migliorare la neurogenesi nei topi anziani con malattia di Alzheimer [279]. Anche le cellule T specifiche del SNC sono fondamentali per l'apprendimento spaziale e la memoria. Nei topi immunodeficienti, la memoria spaziale è compromessa ma può essere ripristinata con la ricostituzione delle cellule immunitarie anche nei topi anziani [280]. Nei modelli di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) della malattia dei motoneuroni, il deficit di cellule T accelera la malattia, mentre la ricostituzione promuove la neuroprotezione e ritarda la progressione della malattia [281-283]. Tuttavia, da notare, le cellule T contribuiscono alla morte dei neuroni dopaminergici in modelli murini di malattia di Parkinson [284].

Un meccanismo attraverso il quale le cellule T migliorano il mantenimento del cervello è la regolazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). La segnalazione del BDNF tramite il recettore della tropomiosina chinasi B(TrkB) svolge ruoli ad ampio raggio, ad esempio, nella neurogenesi dell'adulto [285], nella formazione della memoria , e il recupero [286,287], ed è regolato da trattamenti antidepressivi [288]. I livelli di BDNF sono più bassi nei topi con carenza di cellule T [268]. Il BDNF è associato al comportamento depressivo e all'immunizzazione dei topi con un peptide derivato dalla mielina, generando un'immunità specifica del SNC, ripristinando i livelli di BDNF, migliorando la neurogenesi e riducendo il comportamento depressivo [289]. Inoltre, la sana risposta allo stress nei topi è associata al traffico di cellule T nel cervello e ai livelli di BDNF. Il comportamento ansioso causato dallo stress è anche ridotto dall'immunizzazione con un peptide derivato dalla mielina [290]. Oltre ai neuroni e alla microglia, è stato dimostrato che le stesse cellule T secernono BDNF [291].

Le Treg si sono anche dimostrate protettive e ritardano la progressione della malattia nella SLA riducendo l'attivazione microgliale [292]. Nei modelli di malattia di Alzheimer, il trapianto di Treg migliora le capacità cognitive e riduce le placche amiloidi [293]. Inoltre, un rapporto Treg/Th17 più basso è correlato con una malattia più grave nei pazienti con sclerosi multipla, una malattia autoimmune debilitante che colpisce i neuroni [294].

Sebbene una risposta immunitaria eccessivamente esuberante comprometterebbe la funzione cerebrale, un'immunità dei linfociti T ottimizzata è chiaramente vitale per l'omeostasi cerebrale sana e il recupero da lesioni. Qualsiasi intervento mirato a questo fenomeno deve essere attentamente controllato per evitare danni infiammatori; tuttavia, le intuizioni sul ruolo dell'immunità adattativa nella salute del cervello aprono nuove strade per contrastare le lesioni cerebrali o le malattie neurodegenerative legate all'età.

Immunità addestrata in Microglia

Studi recenti suggeriscono che la memoria immunitaria innata può essere indotta nelle cellule microgliali. Uno studio ha rilevato la riprogrammazione epigenetica nella microglia presente per almeno 6 mesi dopo la somministrazione sistemica di LPS [295]. È interessante notare che, mentre una singola iniezione di LPS ha indotto un fenotipo addestrato nella microglia, l'iniezione ripetuta di LPS ha portato all'induzione della tolleranza. Allo stesso modo, è stato riscontrato che anche la somministrazione di TNF a basse dosi induce l'allenamento della microglia. In un modello murino di Alzheimer, l'immunità allenata ha esacerbato la malattia mentre la tolleranza l'ha alleviata. Uno studio recente ha confermato la scoperta dell'allenamento indotto da LPS e ha dimostrato che la somministrazione sistemica di glucano potrebbe anche indurre un'immunità allenata nella microglia [296]. Tuttavia, il fenotipo addestrato della microglia è stato osservato solo due giorni dopo l'adescamento e non era più presente il giorno 7, indicando probabilmente una mancanza di riprogrammazione epigenetica sostenuta. Pertanto, vale la pena studiare la forza e la persistenza dell'allenamento con diverse dosi e diversi regimi di iniezione.

Il cervello che invecchia

Molte funzioni cerebrali si deteriorano con l'invecchiamento, con alcune addirittura che iniziano a diminuire dopo la terza decade di vita [297]. Le funzioni compromesse includono velocità di elaborazione, risoluzione dei problemi, ragionamento fluido, capacità percettive, fluidità verbale e memoria di lavoro. Tuttavia, le menomazioni non sono necessariamente correlate all'età cronologica. È piuttosto il risultato di una maggiore richiesta di manutenzione attraverso l'accumulo di danni e l'incapacità del sistema immunitario di monitorare il cervello per soddisfare queste richieste. Naturalmente, l'invecchiamento contribuisce sia alla domanda che all'incapacità del sistema immunitario attraverso i meccanismi discussi in precedenza.

La microglia invecchiata sviluppa un fenotipo pro-infiammatorio [298]. A seguito di un trauma cranico o di un'infezione, producono una quantità eccessiva di citochine pro-infiammatorie per un tempo più lungo rispetto a un cervello giovane e sano[299]. Questo stato infiammatorio porta a neurogenesi inibita [300, 301]. Un ambiente pro-infiammatorio inibisce anche i modulatori della memoria a lungo termine come il BDNF e la proteina associata al citoscheletro dipendente dall'attività e provoca disfunzioni della memoria [299]. I livelli circolanti di BDNF diminuiscono con l'età negli esseri umani e i livelli cerebrali diminuiscono nei modelli di roditori [302], il che potrebbe riflettere il calo associato all'età nel numero e nella funzione delle cellule T.

L'invecchiamento è anche associato a un aumento del reclutamento di cellule T CD8 più di memoria effettrice nel CP e nelle meningi, le membrane che ricoprono il cervello [303]. È stato dimostrato che queste cellule alterano la funzione microgliale durante l'omeostasi, ma migliorano la produzione di citochine pro-infiammatorie in caso di lesione. Inoltre, i numeri di Treg sono elevati negli anziani; tuttavia, la loro capacità e funzione migratoria sono probabilmente compromesse poiché non sono in grado di controllare la neurodegenerazione. Ad esempio, i pazienti con treg di sclerosi multipla hanno la capacità immunosoppressiva inferiore e non sono in grado di sopravvivere nelle lesioni sclerotiche nel cervello [304].

Nel caso dell'infiammazione cronica, mentre le cellule immunitarie innate mostrano tipicamente tolleranza che porta a una minore produzione di citochine, la microglia acquisisce una predisposizione per mostrare un fenotipo più infiammatorio, accelerando il declino cognitivo [305]. Inoltre, alti livelli di TNFa circolante osservati negli organismi invecchiati potrebbe anche causare danni inducendo un'immunità allenata nella microglia, come discusso sopra. Pertanto, un'immunità innata ben bilanciata è essenziale per il sano mantenimento del cervello quanto l'immunità adattativa.

Combattere l'invecchiamento immunitario da tutte le angolazioni

Gli sforzi per rallentare o invertire l'invecchiamento sono tutt'altro che scarsi. Tuttavia, le misure di esito valutate dalla maggior parte degli studi sono limitate nel senso che non offrono approfondimenti meccanicistici o si concentrano su processi specifici. Tuttavia, alcuni interessanti interventi, tra cui la restrizione calorica, la metformina e l'esercizio fisico, interferiscono con l'invecchiamento a più livelli che comprendono l'immunità, il metabolismo, l'epigenetica, il microbiota e il sistema nervoso (Fig. 2). I capitoli seguenti discutono

Fig.2 Interventi anti-età promettenti che prendono di mira le molteplici sfaccettature del processo di invecchiamento. La metformina ritarda l'invecchiamento delle cellule staminali, migliora la funzione mitocondriale, previene l'accorciamento dei telomeri, inverte le modificazioni epigenetiche legate all'età e riduce la permeabilità intestinale e la disbiosi. L'esercizio fisico, anche se iniziato in età avanzata, migliora il numero e le funzioni delle cellule immunitarie, ripristina il metabolismo mitocondriale, previene la senescenza cellulare, contrasta il declino cognitivo e riduce i rischi di malattie neurodegenerative. Il resveratrolo, disponibile nell'uva e nel vino rosso, agisce come antiossidante, prolunga la durata della vita in vari organismi modello, attenua l'infiammazione sistemica e rallenta l'invecchiamento epigenetico. La restrizione calorica del 20-40 percento migliora la durata della vita e riduce la mortalità per tutte le cause nei primati non umani, ritarda l'invecchiamento epigenetico, ripristina il microbiota intestinale e rallenta il declino cognitivo. I meccanismi cellulari condivisi da questi trattamenti includono la limitazione dell'asse mTOR/AKT e l'attivazione di AMPK e SIRT1 in modi diversi per affrontare il problema dell'invecchiamento e dettagliare i meccanismi dei trattamenti antietà più promettenti.

Interventi metabolici

Per la maggior parte dell'evoluzione umana, i nutrienti erano scarsi e per ottenerli era necessaria una grande attività fisica. Pertanto, gli esseri umani si sono evoluti per adattarsi a quelle condizioni. Si propone che il nostro attuale stile di vita sedentario con una sovrabbondanza di nutrienti causi l'elevata prevalenza di malattie metaboliche, come obesità, diabete e malattie cardiovascolari [306]. Inoltre, l'età è un fattore di rischio per queste condizioni, come accennato in precedenza, e l'immunosenescenza ha molto in comune con i profili delle malattie metaboliche. Pertanto, concentrarsi sugli interventi metabolici è un approccio sensato per affrontare contemporaneamente l'invecchiamento e i disturbi metabolici. La restrizione calorica (CR) e l'esercizio, che ci avvicinano alle condizioni ancestrali, prendono l'iniziativa in questa linea di ricerca.

CR si riferisce a una riduzione dell'apporto calorico totale del 20-40 percento . Dai lieviti ai non primati, è stato ripetutamente dimostrato che la CR aumenta la durata della vita [307]. Nelle scimmie rhesus, la CR a partire dalla giovane età adulta ha ridotto il rischio di mortalità correlato a cause legate all'età di tre volte e la mortalità per tutte le cause di 1.{ {6}} volte [308]. In un altro studio, la CR ha ridotto l'incidenza di diabete, cancro e malattie cardiovascolari ritardando anche l'insorgenza della malattia [309]. Uno studio di contrasto non ha riportato alcun miglioramento nella sopravvivenza, sebbene l'incidenza di cancro e diabete fosse ridotta [310].

In uno studio randomizzato controllato su 218 persone non obese, una dieta CR di 2-anno ha ridotto i livelli di TNF circolante e notevolmente ridotto i marker di rischio cardiometabolico, come colesterolo e trigliceridi, senza alcun effetto avverso correlato all'intervento [311]. Finora, non esiste uno studio sull'uomo che riporti un effetto significativo della CR sulla longevità. Sono necessari studi ampi e approfonditi con popolazioni geneticamente diverse per consolidare la promessa della CR negli esseri umani.

Vari impatti metabolici della CR includono la downregulation di mTOR e la segnalazione dell'insulina e l'attivazione di SIRT1, che hanno tutte ampie implicazioni sulla funzione delle cellule immunitarie [312]. È stato dimostrato che la CR ritarda la senescenza dei linfociti T nelle scimmie rhesus [313]. Inoltre, i pool di cellule T naive CD4t e CD8 più sono stati ampliati e la produzione timica e la proliferazione delle cellule T sono state aumentate, ma la produzione di IFNy da parte delle cellule CD8 più è stata ridotta dopo CR. Sebbene la riduzione del numero di calorie assunte sembri invertire i cambiamenti metabolici indotti dall'età e migliorare la salute e la longevità, è importante notare che alcuni studi sui roditori hanno riportato una risposta adattativa ridotta e un aumento della mortalità contro i virus dell'influenza A e del Nilo occidentale negli animali anziani dopo CR [314.315]. Tuttavia, un recente studio sui topi ha rivelato gli effetti protettivi della CR contro l'infezione da M.tuberculosis. Questo effetto era correlato allo spostamento metabolico caratterizzato dall'inibizione di mTOR ma da una maggiore glicolisi e da una riduzione della FAO, insieme a

aumento dell'autofagia [316]. L'inibitore di mTOR rapamicina ha agito in sinergia con la CR e ha ulteriormente potenziato l'autofagia, portando a un'inibizione più efficiente di M. tuberculosis.

Simile alla CR, l'esercizio promette di interferire con l'immunosenescenza. Le donne anziane che esercitavano regolarmente avevano funzioni migliori delle cellule NK e T rispetto alle donne sedentarie della stessa età [317]. Il numero di cellule T naive e la produzione timica erano più elevate negli anziani fisicamente attivi, simili ai giovani adulti, rispetto a quelli sedentari [318]. Avevano anche IL-6 circolante più basso e IL-7 più alto, che è essenziale per lo sviluppo delle cellule T. Tuttavia, i numeri di cellule T CD8 più senescenti non differivano tra i gruppi. Dopo un programma di allenamento di 8-settimana, le cellule immunitarie degli anziani hanno mostrato un'autofagia potenziata e un inflammasoma NLRP3 sottoregolato [319]. L'esercizio ha anche migliorato la mitofagia e la biogenesi mitocondriale nelle cellule muscolari scheletriche e nelle cellule immunitarie, ripristinando lo stato metabolico cellulare alterato dall'invecchiamento[320].

Oltre agli interventi sullo stile di vita, vengono studiati anche i regolatori metabolici chimici per il loro potenziale anti-invecchiamento. La metformina, utilizzata in modo sicuro nell'uomo da oltre 60 anni per il suo effetto ipoglicemizzante, attenua i segni distintivi associati all'età attraverso una pletora di meccanismi. Questi includono l'attivazione di AMPK, l'inibizione di mTORCl, il miglioramento della biogenesi mitocondriale, la downregulation della segnalazione di insulina/IGF1 e l'attivazione di SIRT1 [321]. Inoltre, la met-formina ritarda l'invecchiamento delle cellule staminali e riduce l'accorciamento dei telomeri. Nel complesso, sembra agire su tutti i segni distintivi dell'invecchiamento. È attualmente in programma un ampio studio clinico su oltre 3000 individui di età 65-79 per valutare il potenziale antietà della metformina (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, un altro inibitore di mTOR, ha attenuato l'immunosenescenza e ha migliorato le risposte anticorpali alla vaccinazione antinfluenzale negli anziani [322]. Anche se la maggior parte dei sottogruppi di cellule immunitarie non sono state alterate in questo studio, le cellule T positive per la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1), un marker di esaurimento, sono state notevolmente ridotte. Uno studio di follow-up con 264 soggetti anziani ha riportato un'espressione antivirale sovraregolata, una migliore risposta alla vaccinazione antinfluenzale e nel complesso un minor numero di infezioni [323]. L'attivazione di SIRT1 è un altro approccio per affrontare l'immunosenescenza. È noto per migliorare la proliferazione e la funzione delle cellule B e quindi potrebbe aiutare a migliorare le risposte anticorpali che diminuiscono con l'età [324]. SIRT1 può modulare le vie metaboliche attraverso la deacetilazione di proteine ​​e istoni [325]. Gli obiettivi di SIRTl includono NF-KB, fattore di trascrizione inducibile dall'ipossia 1-alfa (HIFla) e fattori di trascrizione FOXO. Inoltre, l'attivazione di SIRT1 potenzia la risposta immunitaria allenata indotta da BCG [326]. Nonostante gli studi sui topi con attivatori di SIRT1-che mostrino fenotipi correlati all'età ritardati e una maggiore durata della vita [327, 328], non ci sono prove che suggeriscano che SIRTl sia associato alla longevità nell'uomo [329].

Il resveratrolo, un composto polifenolico presente nel vino rosso, è un potente attivatore di SIRT1[330]. È anche dimostrato che attiva AMPK, reprimendo quindi la segnalazione mTOR[331]. Oltre agli studi in vitro e ai modelli di malattie infiammatorie che mostrano l'attività antiossidante e antinfiammatoria del resveratrolo[332], diversi studi sui topi ne rivelano la capacità antivirale[333,334].In termini di longevità, gli studi non sono riusciti a riportare una significativa estensione della durata della vita del resveratrolo in topi sani [327,335]. Tuttavia, nei topi alimentati con una dieta ipercalorica, il resveratrolo ha spostato il profilo trascrizionale verso quello dei topi alimentati in modo standard [336]. Ha anche migliorato la sensibilità all'insulina e aumentato la sopravvivenza. Risultati simili sono stati osservati nelle scimmie rhesus con una dieta ricca di grassi e zuccheri [337]. La supplementazione di trenta giorni di uomini obesi con resveratrolo ha indotto cambiamenti metabolici attraverso l'asse AMPK-SIRT1 e ha ridotto i livelli di infiammazione sistemica, glucosio e trigliceridi[338]. Tuttavia, uno studio simile non ha riportato alcun effetto benefico del resveratrolo [339].

Nel complesso, esistono approcci terapeutici altamente promettenti mirati alle vie metaboliche alla base dell'immunosenescenza e delle malattie metaboliche associate all'età. Tuttavia, sono necessari studi di controllo randomizzati su larga scala nell'uomo per vedere se queste interessanti osservazioni nei primati non umani e negli organismi modello più piccoli sono traducibili per l'uso umano.

Strategie che modulano l'epigenetica

Gli interventi epigenetici sono stati impiegati per diverse malattie legate all'età, ad esempio cancro, diabete e morbo di Alzheimer; tuttavia, solo pochi studi mirano specificamente ai cambiamenti dipendenti dall'età nella struttura epigenetica[340]. Invece, gli interventi metabolici impiegati per fermare l'immunogeno funzionano anche alterando il panorama epigenetico associato all'età. Resveratrolo, CR e metformina sono tre opzioni terapeutiche promettenti per riconfigurare la metilazione del DNA legata all'età e le modifiche dell'istone negli anziani.

Uno studio intrigante ha rivelato che la rigenerazione del timo ha portato a un'età epigenetica più giovane di 2.5-anni [341]. I partecipanti di età compresa tra 51 e 65 anni hanno ricevuto un 1-anno di trattamento con l'ormone della crescita umano ricombinante, deidroepiandrosterone (DHEA), che è un precursore dell'ormone steroideo, e metformina. Il trattamento ha portato al ripristino della massa timica funzionale, ai cambiamenti nei sottogruppi di cellule immunitarie e alla produzione di citochine, nonché a un profilo epigenetico alterato, associato all'età più giovane.

Le scimmie Rhesus, che sono state esposte a una restrizione calorica del 40%, hanno mostrato in ritardo i cambiamenti di metilazione riscontrati nelle scimmie più anziane [342]. Sebbene questo studio non fornisca prove dirette di una durata della vita più lunga associata alla deriva di metilazione ritardata, suggerisce che la CR potrebbe essere utilizzata per rallentare il processo di invecchiamento. In linea con questo, il miglioramento della durata della vita dei topi con resveratrolo o CR ha comportato un invecchiamento epigenetico più lento [343]. È stato anche dimostrato che la CR per tutta la vita previene i cambiamenti di metilazione del DNA legati all'età nel cervello, fornendo neuroprotezione [344].

Alcuni studi spiegano come la CR potrebbe influenzare l'epigenetica. Questi meccanismi includono una diminuzione dell'acetilazione dell'istone mediata da una maggiore espressione di SIRTI, una maggiore attività della DNA metiltransferasi (DNMT) e l'ipermetilazione di specifici geni regolatori, come Ras [340]. Allo stesso modo, la metformina agisce sui segni epigenetici attivando SIRT1 e inibendo gli HDAC[345]. A nostra conoscenza, non esiste alcuna ricerca che indaghi gli effetti della CR sulle alterazioni epigenetiche legate all'invecchiamento, forse a causa dei limiti dell'attuazione di tali interventi a lungo termine sull'uomo.

Potenziali trattamenti mirati al microbiota

Poiché il microbiota intestinale regola il metabolismo dell'ospite, gli interventi anti-invecchiamento mirati al metabolismo influiscono inevitabilmente sul microbiota intestinale. Ad esempio, oltre ad agire sulle vie metaboliche, la metformina modula il microbiota intestinale. Uno studio che ha studiato gli effetti della metformina nei topi obesi e anziani ha rilevato una diminuzione di IL-1 e IL-6 nel grasso epididimale, che era associata a cambiamenti nei microbi intestinali [346]. Inoltre, i pazienti con diabete di tipo 2 che assumevano metformina avevano una maggiore abbondanza di Akkermansia nelle loro viscere [347], che era correlata con una minore traslocazione batterica e rischio di disbiosi [348]. In linea con questi, la metformina riduceva la permeabilità intestinale legata all'età e infiammazione nei topi [349].

Un'altra strategia di trattamento per fermare l'immunogeno prendendo di mira il microbiota è l'uso di pro e prebiotici. I probiotici sono integratori contenenti microrganismi vivi, mentre i prebiotici sono substrati che i microrganismi possono utilizzare per vivere [350]. Sebbene vi siano prove contrastanti, gli studi suggeriscono che l'uso regolare di probiotici può modulare la diversità e l'abbondanza dei microbi intestinali, diminuendo l'incidenza della disbiosi [351,352]. I probiotici sono associati a una migliore risposta immunitaria evidente da un aumento della conta dei linfociti B e T, una maggiore attività delle cellule NK [353] e una maggiore produzione di IgA contro il virus dell'influenza negli individui più anziani [354]. Inoltre, l'integrazione con probiotici ha contribuito a ridurre la crescita dei batteri opportunisti Clostridium dif-file tra gli anziani[355]. Contrariamente a questi risultati, una meta-analisi di 10 studi randomizzati e controllati non ha mostrato alcun effetto benefico dei probiotici sulla diminuzione della produzione di citochine infiammatorie [356].

Anche la combinazione di probiotici con prebiotici, cioè sinbiotici, ha effetti benefici, come l'integrazione di probiotici. Due mesi di trattamento in soggetti anziani con una formula simbiotica hanno migliorato significativamente i parametri della sindrome metabolica in circolazione e diminuito le proteine ​​infiammatorie, come il TNF e la proteina C-reattiva [357]. Uno studio di trattamento simbiotico in doppio cieco di 4-settimane ha riportato un aumento di bifidobatteri, actinobatteri, Firmicutes e del metabolita butirrato nel gruppo di trattamento rispetto al placebo, mentre i proteobatteri e le citochine pro-infiammatorie erano inferiori [358].

La restrizione calorica potrebbe essere un'altra strategia di trattamento per migliorare le funzioni cognitive, i parametri metabolici e il microbiota intestinale negli anziani. La CR ha rallentato il declino cognitivo in un modello murino della malattia di Alzheimer, associato a un aumento dei batterioidi nell'intestino. I topi anziani che hanno ricevuto il 30% di calorie in meno per 2 mesi hanno mostrato cambiamenti significativi nel loro microbiota verso una composizione più equilibrata simile a quella dei topi giovani [359]. La CR permanente ha indotto cambiamenti più estesi nel microbiota, ridotto la concentrazione di peptidi infiammatori e aumentato la durata della vita dei topi [360]. Tuttavia, uno studio recente ha rivelato che una CR grave, superiore al 50 percento, interrompe la diversità del microbiota e porta alla crescita di batteri patogeni C. difficile [361]. Pertanto, è fondamentale determinare attentamente l'entità e la durata della CR.

Interventi per l'invecchiamento cerebrale

L'esercizio fisico è un ottimo modo per promuovere la salute del cervello. L'esercizio fisico contrasta il deterioramento cognitivo, riduce il rischio di demenza, migliora la memoria spaziale e migliora la neuroplasticità [362]. L'attività fisica può attenuare gli effetti degli alleli di rischio per il deterioramento della memoria [363] e proteggere dallo sviluppo del morbo di Alzheimer [364,365]. Una revisione sistematica di 16 studi con un totale di 163.797 partecipanti ha riportato che l'esercizio fisico regolare ha portato a una riduzione del rischio rispettivamente del 28% e del 45% di demenza e Alzheimer [366]. Da notare che la riduzione del rischio associato all'esercizio è stata osservata nella maggior parte dei singoli studi, indipendentemente dalla frequenza e dall'intensità dell'esercizio.

Gli studi suggeriscono effetti antiossidanti e antinfiammatori dell'esercizio come potenziali meccanismi alla base della neuroprotezione [367,368]. Le conseguenze antinfiammatorie dell'esercizio includono una ridotta IL-6 circolante ma un aumento di IL-10 e IL-1RA, un numero inferiore di Treg, un numero maggiore di monociti infiammatori in circolazione e un'inibizione della funzione dei monociti. 369]. Oltre a questi, l'esercizio fisico è associato a cellule T senescenti ridotte, aumento della citotossicità delle cellule NK e della fagocitosi dei neutrofili e telomeri più lunghi nei leucociti [370]. Inoltre, un moderato esercizio cardiovascolare ha migliorato la sieroprotezione dopo la vaccinazione antinfluenzale negli anziani [371]. Il rallentamento dell'immunosenescenza limiterebbe l'invecchiamento cerebrale e il declino cognitivo attraverso una migliore immunosorveglianza e riparazione del SNC.

Inoltre, anche una singola sessione di esercizio aumenta i livelli di BDNF che sono ulteriormente migliorati con l'esercizio fisico regolare [372]. È interessante notare che l'aumento del BDNF correlato all'esercizio è più pronunciato nei maschi rispetto alle femmine. È stato anche dimostrato che i corpi chetonici inducono l'espressione di BDNF [373,374], forse contribuendo all'effetto neuroprotettivo delle diete chetogeniche nelle malattie neurologiche [375].

CR è un altro intervento indicato per prevenire il danno neuronale. Porta a una maggiore espressione di BDNF e a una maggiore neurogenesi [376], provoca un passaggio energetico dalla glicolisi all'uso dei corpi chetonici, protegge l'integrità della sostanza bianca e migliora la memoria a lungo termine nei topi[377]. Nei ratti, un regime CR a giorni alterni promuove la resistenza neuronale al danno indotto chimicamente [378]. Un meccanismo di neuroprotezione indotta da CR è probabilmente dovuto alla soppressione dello stress ossidativo nel cervello [379,380]. Tuttavia, è stato riportato che una grave CR con una riduzione del 50% dell'apporto calorico causa un comportamento depressivo nei ratti [381]. Nei modelli murini di malattia di Alzheimer, la CR è in grado di limitare la deposizione di placca amiloide[382,383], possibilmente attraverso un meccanismo che coinvolge l'attivazione di SIRT1 [384].

Nonostante tutti i risultati positivi nei roditori, gli effetti neuroprotettivi della CR non sono molto chiari nei primati non umani, mentre mancano ampi studi sull'uomo [385]. Tuttavia, un piccolo studio randomizzato controllato con l'uomo non ha portato a un miglioramento significativo della funzione cognitiva [386]. Un altro studio clinico sugli anziani ha mostrato un miglioramento dei punteggi di memoria dopo 3 mesi di CR [387]. Un miglioramento della memoria, insieme a una maggiore connettività funzionale nell'ippocampo, è stato riportato in donne obese che hanno subito una dieta CR di 3-mesi [388]. Sono necessari studi più ampi sull'uomo con CR per comprendere l'entità degli effetti neuroprotettivi.

È interessante notare che la vaccinazione con BCG ha recentemente dimostrato di ridurre il rischio di malattie di Alzheimer e Parkinson nei pazienti con cancro della vescica trattati con immunoterapia con BCG, rispetto ai pazienti non trattati [389, 390]. Nel trattamento del cancro della vescica, il BCG viene applicato direttamente nella vescica, piuttosto che la solita via di somministrazione intradermica. Interessanti progetti di ricerca futuri sarebbero la valutazione degli effetti del BCG intradermico sulle malattie neurodegenerative e lo studio dei meccanismi sottostanti per scoprire se l'immunità allenata gioca un ruolo negli effetti neuroprotettivi. Attualmente, è in corso uno studio clinico che utilizza iniezioni intra-cutanee di BCG nei pazienti con Alzheimer a esordio tardivo (NCT04449926).

Osservazioni conclusive

L'invecchiamento biologico è un processo complesso che coinvolge tutti i sistemi dell'organismo. Al centro c'è il sistema immunitario, che interagisce con tutti gli altri. L'invecchiamento del sistema immunitario è responsabile dell'elevata suscettibilità degli anziani alle infezioni e alle malattie metaboliche e neurodegenerative legate all'età, tra le altre. Pertanto, il miglioramento delle risposte immunologiche innate e adattative è estremamente importante per ridurre la morbilità e la mortalità correlate alle infezioni e migliorare la risposta al vaccino negli individui più anziani. Qui, abbiamo anche presentato un ampio corpus di ricerche che suggeriscono nuovi ruoli della memoria immunitaria nella regolazione metabolica e nel mantenimento di un sistema nervoso centrale sano. L'approccio all'invecchiamento da tutte le angolazioni, con l'immunità come nodo centrale, e la progettazione di interventi anti-invecchiamento mirati ai meccanismi comuni ubiquitari influenzati dall'invecchiamento è un modo sensato per ulteriori ricerche. Interventi comportamentali come la restrizione calorica e l'esercizio fisico, nonché agenti farmacologici come metformina e resveratrolo sono in grado di regolare molti aspetti dell'invecchiamento e hanno prodotto risultati promettenti in modelli animali e nell'uomo. Una strategia completa è essenziale per gli esseri umani che si sforzano di condurre una vita lunga con intestini sani, cervelli funzionali e privi di infezioni gravi.

Dichiarazioni

Conflitto di interessi Gli autori non dichiarano interessi in competizione.

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Questo articolo è estratto da Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x