Polmonite dell'ospite immunocompromesso: definizioni e criteri diagnostici

Astratto

La polmonite impone un carico clinico significativo alle persone con condizioni immunocompromettenti. Milioni di individui vivono con un’immunità compromessa a causa di trattamenti antitumorali citotossici, terapie biologiche, trapianti di organi, immunodeficienze ereditarie e acquisite e altri disturbi immunitari. Nonostante l’ampia consapevolezza tra i medici che questi pazienti corrono un rischio maggiore di sviluppare una polmonite infettiva, le persone immunocompromesse sono spesso escluse dalle linee guida cliniche e dagli studi terapeutici sulla polmonite. L’assenza di una definizione ampiamente accettata di polmonite dell’ospite immunocompromesso rappresenta una significativa lacuna di conoscenze che ostacola un’assistenza clinica e una ricerca coerenti sulla polmonite infettiva in queste popolazioni vulnerabili. Per colmare questa lacuna, l’American Thoracic Society ha convocato un seminario i cui partecipanti avevano esperienza in malattie polmonari, malattie infettive, immunologia, genetica e medicina di laboratorio, per definire l’entità della polmonite dell’ospite immunocompromesso e i suoi criteri diagnostici.

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Parole chiave: polmonite; ospite immunocompromesso; immunosoppressione; diagnosi

Panoramica

La polmonite impone un carico clinico significativo alle persone con condizioni immunocompromettenti a causa di trattamenti citotossici, terapie biologiche, trapianti di organi, immunodeficienze ereditarie e acquisite e altri disturbi immunitari. L’assenza di una definizione ampiamente accettata di polmonite dell’ospite immunocompromesso (ICHP) rappresenta una significativa lacuna di conoscenze che ostacola un’assistenza clinica e una ricerca coerenti sulla polmonite infettiva in queste popolazioni vulnerabili. Per colmare questa lacuna, l’ATS (American Thoracic Society) ha convocato un seminario i cui partecipanti avevano esperienza in malattie polmonari, malattie infettive, immunologia, genetica e medicina di laboratorio, per definire l’entità dell’ICHP e i suoi criteri diagnostici. Le nostre conclusioni includono quanto segue:

L’ICHP è definita come polmonite infettiva che si verifica in un individuo con un disturbo della difesa immunitaria dell’ospite quantitativo o funzionale.

I criteri diagnostici dell'ICHP comprendono il sospetto clinico di un'infezione polmonare, con o senza segni e sintomi clinici compatibili, e l'evidenza radiografica di un infiltrato polmonare nuovo o in peggioramento.

introduzione

La polmonite è un’importante causa di morbilità e mortalità per tutte le popolazioni, ma ha un impatto sproporzionato sugli individui con compromissione immunitaria a diverse eziologie. Oltre ai pazienti sottoposti a terapie di soppressione del midollo osseo per trattare tumori maligni, milioni di individui assumono immunosoppressori e farmaci biologici mirati per controllare le malattie autoimmuni e infiammatorie (1). Quasi tutti i riceventi di trapianto di organo solido (SOT) necessitano di immunosoppressione permanente per prevenire il rigetto dell'allotrapianto (2). Nel 2020, più di 37 milioni di persone in tutto il mondo convivevano con il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), con 1,5 milioni di nuove infezioni da HIV diagnosticate ogni anno (3). Anche le immunodeficienze ereditarie, sebbene meno comuni dei deficit immunitari associati al trattamento, mettono i pazienti a rischio di infezioni. Gli ospiti immunocompromessi (ICH) possono sviluppare polmonite a causa di agenti patogeni insoliti difficili da trattare, nonché di agenti patogeni comuni come lo Streptococcus pneumoniae o la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) che possono portare a malattie più gravi risultati (4–7). Nonostante il riconoscimento generale del peso della polmonite nelle ICH, l’entità ICHP rimane scarsamente definita. Le linee guida per il trattamento della polmonite acquisita in comunità (CAP) escludono esplicitamente i pazienti immunocompromessi a causa dell'eterogeneità delle condizioni immunocompromettenti sottostanti, delle difficoltà nella diagnosi a causa di presentazioni atipiche, nonché dell'ampia gamma di patogeni opportunistici che confondono gli approcci terapeutici empirici (8). Solo di recente è stato preso in considerazione un approccio terapeutico per la CAP nell’ICH, riconoscendo che non esiste consenso su chi debba essere considerato immunocompromesso (9). Spesso gli ICH sono considerati in termini ampi senza riconoscere l’eterogeneità e il grado di compromissione immunitaria. Ad oggi, non esiste una definizione formalmente approvata di ICHP per guidare l’assistenza clinica o per informare la progettazione di studi interventistici. La mancanza di una definizione uniforme rappresenta una limitazione significativa all’assistenza clinica coerente e all’identificazione standardizzata dei pazienti per studi interventistici mirati. Per affrontare queste sfide, è stato convocato un seminario ATS con l'obiettivo di definire l'ICHP e sviluppare criteri diagnostici per questa entità.

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Formato e metodi del workshop

I partecipanti al workshop sono stati invitati sulla base della loro esperienza nelle infezioni polmonari e nelle popolazioni immunocompromesse, in rappresentanza dei campi della medicina polmonare, medicina di laboratorio, malattie infettive, immunologia, genetica e metodologia di ricerca. Tutti i partecipanti sono stati controllati per eventuali conflitti di interessi secondo le politiche ATS. Per focalizzare le discussioni del workshop, due cicli di un sondaggio Delphi creato dai co-presidenti (SEE, G.-SC e KC) sono stati somministrati elettronicamente a tutti i partecipanti diverse settimane prima del workshop dal vivo (vedi supplemento dati). Ciò ha consentito ai copresidenti di caratterizzare quali argomenti hanno suscitato consenso o disaccordo. Il primo round consisteva in 34 domande relative alla definizione di ICHP, comprese popolazioni di pazienti e categorie di rischio, criteri diagnostici che coinvolgono microbiologia e radiologia e considerazioni sulla sperimentazione clinica. I partecipanti hanno risposto a ciascuna affermazione Delphi su una scala Likert (fortemente d'accordo/d'accordo/neutro/in disaccordo/fortemente in disaccordo), con consenso definito come accordo di almeno il 70% delle risposte dei partecipanti. Una seconda serie di dichiarazioni Delphi è stata generata sulla base delle risposte alla prima serie, consentendo di affinare le aree di consenso. Le aree di forte consenso sono state mantenute come elementi iniziali delle dichiarazioni di definizione, e le aree di accordo meno chiaro sono state incluse nell'agenda del workshop dal vivo per la discussione da parte dell'intero panel.

Il workshop dal vivo si è svolto dal 6 al 7 maggio 2021 tramite una videoconferenza in due parti. Il primo giorno consisteva in brevi presentazioni che consideravano specifiche popolazioni ICH per inquadrare concettualmente la definizione ICHP. La seconda giornata si è concentrata sui metodi di rilevamento degli agenti patogeni per ricavare un algoritmo diagnostico per l'ICHP. Dopo il workshop dal vivo, si sono tenute due videoconferenze di follow-up per raggiungere il consenso sulle dichiarazioni di definizione proposte. Queste affermazioni non costituiscono una linea guida basata sull’evidenza ma piuttosto un consenso di esperti. La sintesi delle presentazioni del workshop e delle dichiarazioni di consenso sono riportate qui.

Definizione dell'ICHP

Per ricavare una definizione di ICHP, abbiamo considerato lo spettro delle popolazioni ospiti immunocompromesse. La discussione si è incentrata sulle caratteristiche condivise delle popolazioni di pazienti convenzionalmente considerate immunocompromesse, su quali pazienti dovrebbero essere considerati in questa rubrica e in quali scenari clinici si dovrebbe sospettare l’ICHP. Tre domande chiave hanno inquadrato la discussione: qual è il difetto nella difesa immunitaria dell’ospite? Per quali agenti patogeni la popolazione immunocompromessa è maggiormente a rischio? Esiste un biomarcatore quantificabile correlato al grado di rischio?

Popolazioni ICH

Destinatari di cancro e trapianto di cellule ematopoietiche (HCT).

Negli studi sull’efficacia del vaccino e sull’insufficienza respiratoria acuta (9-11), i pazienti affetti da cancro vengono categorizzati in modo ampio, indipendentemente dal tipo di tumore maligno o dallo stadio della malattia. Tuttavia, mentre la morbilità e la mortalità della CAP sono elevate per i pazienti affetti da cancro in generale, l'incidenza varia a seconda del tipo di tumore maligno e delle fasi di trattamento: i pazienti con cancro del polmone presentano un aumento di polmonite di 21-volte rispetto a 1.{{ aumento di 4}}volte nelle persone affette da cancro al seno rispetto alla popolazione generale (12). I pazienti con sindromi mielodisplastiche hanno un rischio maggiore di sviluppare polmonite dopo la chemioterapia di induzione rispetto a quelli con leucemie acute, in gran parte a causa di citopenie profonde e persistenti (13). Il difetto immunitario più facilmente quantificabile nella pratica clinica per i pazienti con cancro che ricevono HCT è la neutropenia, che si verifica durante le diverse fasi della chemioterapia citotossica per diversi tumori. La neutropenia è anche intrinseca ai processi patologici che infiltrano il midollo come le neoplasie ematologiche. La profondità e la durata della neutropenia conferiscono gradi eterogenei di vulnerabilità alle infezioni in queste popolazioni (14). Il periodo di neutropenia per la maggior parte dei pazienti con tumori solidi sottoposti a chemioterapia è breve, spesso inferiore a 7 giorni. I pazienti con leucemie acute e i destinatari di HCT pre-attecchimento hanno spesso più di 10 giorni di neutropenia, esponendoli a un rischio sostanziale di ICHP. Una neutropenia profonda può verificarsi insieme o indipendentemente da linfopenia, monocitopenia e ipogammaglobulinemia, che aumentano ulteriormente il rischio. Questi difetti immunitari dipendono dal meccanismo d’azione dei trattamenti antitumorali somministrati. La linfopenia è prevalente anche nei pazienti sottoposti a trattamenti antitumorali citotossici. Sebbene l’uso della conta assoluta dei linfociti per stratificare il rischio di infezione non sia ben definito, può essere utilizzato per guidare la necessità di una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis (15) o indicare la probabilità di polmonite virale (16-19).

Nuove terapie antitumorali, in particolare quelle che sfruttano l’attività immunitaria intrinseca contro le cellule tumorali, hanno introdotto nuovi disturbi immunitari iatrogeni. Nei pazienti che ricevono terapia con cellule T con recettori dell'antigene chimerico, la neutropenia iniziale del condizionamento è breve, mentre l'ipogammaglobulinemia off-tumorale può essere cronica, aumentando il rischio di infezioni sinopolmonari ricorrenti (20). I pazienti con tumori linfoidi (così come malattie autoimmuni e altre condizioni) che ricevono terapie anti-CD20, come rituximab, hanno risposte particolarmente scarse delle cellule B alla vaccinazione anche più di 12 mesi dopo aver ricevuto la terapia (21). Altri meccanismi di compromissione immunitaria nei pazienti affetti da cancro comprendono l’esposizione ai corticosteroidi e ad altre terapie immunosoppressive per il trattamento della malattia del trapianto contro l’ospite o della polmonite da inibitori del checkpoint. I pazienti affetti da cancro che recuperano la conta dei neutrofili dopo la terapia citotossica non sono considerati ad alto rischio di infezioni (14); possono ancora persistere difetti persistenti mediati dai leucociti derivanti dalla terapia mielosoppressiva cumulativa e il rischio di polmonite spesso rimane elevato a causa di altre condizioni, come la rottura della barriera epiteliale (cioè mucosite), cattiva alimentazione e malattia polmonare strutturale (22).

HIV nell’era della terapia antiretrovirale (ART)

Nel 1997, l’avvento della terapia antiretrovirale ha trasformato l’HIV in una malattia cronica e ha ridotto drasticamente la mortalità dovuta a infezioni polmonari opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis (23, 24). Le persone con HIV (PWH) (in particolare quelle che non seguono una ART efficace) rimangono vulnerabili a una varietà di infezioni polmonari opportunistiche a seconda della conta delle cellule T CD41 (25). La conta delle cellule CD4 è il difetto immunitario più facilmente quantificabile nella PWH, con il rischio di molte infezioni opportunistiche che aumenta notevolmente una volta che la conta delle cellule CD4 scende al di sotto di 200 cellule/microlitro. Il rischio di polmonite batterica aumenta anche con la diminuzione della conta delle cellule CD4. Tuttavia, anche i pazienti in terapia ART con malattia da HIV ben controllata e una conta normale di CD4 presentano disturbi significativi del sistema immunitario (26) e un aumento del rischio di polmonite batterica non opportunistica causata da organismi come Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Staphylococcus aureus e Klebsiella. pneumoniae(27). Gli individui con una conta di CD4 superiore a 500 cellule/microlitro presentano un rischio cinque volte maggiore di sviluppare polmonite da S. pneumoniae e malattia pneumococcica invasiva rispetto alla popolazione generale (28, 29). Inoltre, l’epidemia di HIV ha contribuito a una significativa ripresa dei tassi globali di infezione da Mycobacterium tuberculosis, e la PWH rimane ad alto rischio di tubercolosi anche con un’appropriata ART e conte di cellule CD4 preservate (30). Pertanto, sebbene la conta delle cellule CD4 sia un indicatore riconosciuto di immunocompromissione, una varietà di altri difetti immunitari, comprese anomalie quantitative e qualitative delle cellule B che determinano una ridotta produzione di anticorpi patogeno-specifici, anomalie nella funzione o nel numero dei neutrofili, anomalie nei macrofagi alveolari e le alterazioni della funzione mucociliare e delle molecole di difesa solubili nelle secrezioni respiratorie, conferiscono anche il rischio di infezioni polmonari nella PWH (31).

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Immunosoppressione cronica e nuovi farmaci biologici

L’uso cronico di corticosteroidi è forse la causa più comune di immunosoppressione iatrogena. I corticosteroidi rimangono la terapia di prima linea per una varietà di malattie autoimmuni, condizioni infiammatorie, cancro, rigetto SOT e malattia del trapianto contro l’ospite. I meccanismi di soppressione immunitaria includono la downregulation di citochine e chemochine proinfiammatorie e lo smorzamento della funzione di più tipi di cellule immunitarie, in particolare macrofagi e cellule T (32). Ciò espone i pazienti a un rischio maggiore di contrarre una serie di infezioni, tra cui la polmonite da Pneumocystis, l’aspergillosi invasiva e le cause tipiche della CAP (33-35), sebbene questo rischio sia dose-dipendente. Un aumento del rischio si verifica generalmente in caso di esposizione ad almeno 20 mg equivalenti di prednisone al giorno per più di 2-4 settimane (36); Anche dosi più basse (cioè 10 mg/giorno) assunte per periodi prolungati possono conferire un aumento del rischio (5). Le persone che assumono nuovi farmaci biologici per malattie autoimmuni e infiammatorie sono suscettibili alla polmonite in modo prevedibile a causa del deterioramento sia del braccio mieloide che delle cellule T e B della risposta immunitaria (37). Il blocco del TNFa (fattore di necrosi tumorale-a), che regola la risposta dei macrofagi e delle cellule T ai micobatteri e alla formazione di granulomi, aumenta la suscettibilità alla tubercolosi (TB) (38, 39) e, meno comunemente, ad altre infezioni granulomatose, comprese le infezioni fungine endemiche ( 40). L'uso dei bloccanti del TNFa, inclusi etanercept e infliximab, è in aumento (41); di conseguenza, i casi di tubercolosi segnalati con il loro utilizzo potrebbero aumentare nelle aree endemiche, anche con lo screening dell'infezione da tubercolosi latente (42, 43). Gli inibitori dell'IL-6 (interleuchina 6) e gli inibitori mirati di piccole molecole come gli inibitori della chinasi JAK sono stati associati a un rischio di tubercolosi più elevato (44-48). Gli agenti di deplezione delle cellule B e la terapia costimolatoria delle cellule T (abatacept) comportano un rischio inferiore. Anche altri bloccanti delle citochine (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 e anti-IL-17) riportano avvisi di tubercolosi, ma ad oggi non è stato dimostrato un rischio elevato di tubercolosi (49, 50 ). Tuttavia, è possibile prevedere un aumento dell’incidenza della tubercolosi man mano che l’esperienza con nuovi agenti si accumula nel tempo. Un rischio aggiuntivo aumenta con l’uso di farmaci biologici nel contesto di altri fattori di rischio, tra cui diabete, fumo di sigaretta, età avanzata e uso concomitante di altri immunosoppressori (51).

SBEVAZZATORE

Con il crescente numero di procedure SOT eseguite in tutto il mondo, la popolazione trapiantata a rischio di polmonite continua ad espandersi. Il rischio di polmonite è dinamico e dipende dal tempo trascorso dal trapianto e dallo stato netto di immunosoppressione, che dipende dalla natura del regime immunosoppressivo di induzione e mantenimento, dalle comorbidità sottostanti e dall'esposizione epidemiologica (52). Poiché i soggetti sottoposti a SOT assumono tipicamente più agenti immunosoppressori contemporaneamente, corrono un rischio maggiore di polmonite a causa di agenti patogeni opportunistici, così come quelli tipicamente identificati in ospiti immunocompetenti. I soggetti sottoposti a SOT presentano difetti sproporzionati nell'immunità cellulare, che li predispongono alle infezioni polmonari virali, fungine e micobatteriche. I riceventi il ​​trapianto di polmone sono a più alto rischio di polmonite tra i riceventi SOT, con un'elevata mortalità attribuibile, soprattutto nel primo anno dopo il trapianto (53). Alcuni agenti patogeni respiratori, in particolare i virus respiratori acquisiti in comunità, sono associati ad un aumento del rischio di disfunzione dell’allotrapianto polmonare e di rigetto cronico (54).

Errori congeniti dell'immunità

Le immunodeficienze primarie (PID) comprendono un gruppo eterogeneo di malattie causate da errori congeniti dell'immunità (IEI) o da specifiche mutazioni genetiche che conferiscono suscettibilità a infezioni, malattie autoimmuni, allergie, insufficienza del midollo osseo e tumori maligni (55). La polmonite fungina che si presenta in individui altrimenti apparentemente sani ha portato alla scoperta dell'IEI di un singolo gene e ad approfondimenti sui meccanismi di difesa dell'ospite (56). Varianti germinali di geni coinvolti nel burst ossidativo nella polimerizzazione del citoscheletro/actina, nella segnalazione delle citochine, nella segnalazione del recettore della lectina di tipo C o di altri fattori di trascrizione sono alla base di molte sindromi PID, come la malattia granulomatosa cronica (ad esempio, CYBB/gp91phox [legata all'X] e NCF1/p47phox [autosomica recessiva, AR]), sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [Xlinked]), sindrome da iper-IgE (ad es., IL6ST/gp130 [autosomica recessiva (AR) o autosomica dominante ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), per citarne alcuni (57). Queste varianti genetiche con perdita o guadagno di funzione portano a una compromissione della funzione delle cellule immunitarie e/o della funzione delle cellule epiteliali polmonari, predisponendo gli individui a gravi infezioni virali, batteriche, micobatteriche diffuse e fungine. Inoltre, gli autoanticorpi anti-citochine acquisiti rappresentano un insieme importante e in espansione di imitazioni PID diretti contro obiettivi quali IFNg (interferone g) (suscettibilità ai micobatteri), IFNa (sensibilità grave al coronavirus [COVID-19]), e GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) (sensibilità al criptococco e alla Nocardia) (58, 59).

Riepilogo

Vi è stato un ampio consenso sul fatto che un ICH è un individuo con un disturbo immunitario quantitativo o funzionale e pertanto la definizione ICHP dovrebbe essere ancorata all’ospite con un difetto immunitario identificabile. Il gruppo di esperti ha riconosciuto che la caratterizzazione clinica della risposta dell'ospite e del suo deterioramento funzionale è limitata a indici imprecisi (ad esempio, conta leucocitaria ed esposizione a farmaci immunosoppressori). Un difetto immunitario quantificabile può essere fattibile per alcune condizioni, come l’HIV, in cui lo stato immunitario è almeno parzialmente riflesso dalla conta delle cellule CD4. Tuttavia, l’estrapolazione di questi marcatori ad altre condizioni patologiche non è necessariamente giustificata, accurata o predittiva. Alcuni individui potrebbero non avere un difetto immunitario quantificabile mediante i test di laboratorio attualmente disponibili e tuttavia presentare un immunocompromesso funzionale, come quelli che assumono corticosteroidi cronici o quelli con malattia granulomatosa cronica. Altri individui, come i destinatari di SOT e HCT, sono esposti a vari agenti immunosoppressori e immunomodulatori che causano effetti variabili e sovrapposti sui bracci innato, cellulare e umorale del sistema immunitario che cambiano nel tempo (60). Un metodo per misurare lo stato netto di immunosoppressione, come proposto per la SOT (61), dovrebbe essere studiato e validato per altre popolazioni di ICH. I marcatori indiretti disponibili dello stato immunitario possono includere concentrazioni sieriche del farmaco, numero circolante di cellule immunitarie (CD3, CD4, CD8 e natural killer), marcatori solubili (Ig, C3, MLB e sCD30) e marcatori della funzione delle cellule T. . In assenza di biomarcatori univoci, il rischio di polmonite nell’ICH viene meglio misurato utilizzando un approccio multifattoriale che considera vari fattori immunitari e clinici in modo dinamico (62). Considerando tutti questi elementi, il panel ha approvato le seguenti dichiarazioni.

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Definizione di consenso

L'ICHP è una polmonite infettiva che si verifica in un individuo con un disturbo della difesa immunitaria dell'ospite quantitativo o funzionale.

Dichiarazione di chiarimento 1: Il disturbo della difesa immunitaria dell'ospite è un processo sistemico che comporta la compromissione del rilevamento, dell'uccisione e/o dell'eliminazione degli agenti patogeni. Pertanto, la definizione di ICHP si basa sull’ospite piuttosto che sull’identificazione di un agente patogeno. I disturbi della difesa immunitaria dell'ospite comprendono meccanismi immunitari innati, cellulari e umorali (Tabella 1).

Dichiarazione chiarificatrice 2: Il disturbo della difesa immunitaria dell'ospite è presente al momento dell'infezione. Una compromissione transitoria della funzione immunitaria, come può verificarsi nel contesto di una sepsi grave, non è sufficiente affinché il paziente possa essere considerato intrinsecamente immunocompromesso. I pazienti che hanno una storia di condizioni immunocompromettenti che si sono risolte non dovrebbero essere considerati ICH. Ad esempio, i pazienti affetti da cancro senza leucopenia, linfopenia, difetti delle immunoglobuline o uso recente di farmaci immunosoppressori non sono più immunocompromessi. Ciò include pazienti con tumori maligni solidi che hanno ricevuto solo terapia locale, come resezione chirurgica o radioterapia organo-specifica.

Dichiarazione chiarificatrice 3: Le condizioni sistemiche con effetti metabolici noti sulla funzione immunitaria dovrebbero essere considerate comorbidità ma non condizioni che definiscono un immunocompromesso. Queste condizioni includono il diabete e la disfunzione epatica cronica. Le persone di età avanzata, sebbene ad aumentato rischio di polmonite, non sarebbero considerate ICH secondo la definizione proposta, poiché una maggiore suscettibilità alla polmonite non è sinonimo di immunocompromissione.

Dichiarazione di chiarimento 4: Le malattie polmonari meccaniche e strutturali che aumentano il rischio di polmonite non sono incluse in questa definizione di ICHP. Queste includono condizioni che portano ad aspirazione ricorrente, ampia ostruzione delle vie aeree, cause non sistemiche di bronchiectasie, malattia polmonare ostruttiva cronica o altre malattie polmonari croniche. Sebbene queste condizioni aggiungano ulteriore rischio di polmonite, non sono difetti immunitari sistemici.

Dichiarazione chiarificatrice 5: Il disturbo della difesa immunitaria dell'ospite aumenta il rischio dell'individuo di malattie più frequenti o gravi causate da agenti patogeni comuni nella comunità. Questa affermazione riconosce che la CAP negli ICH con organismi tipici, come S. pneumoniae, può presentarsi con manifestazioni più frequenti, gravi, prolungate o ricorrenti rispetto alle persone immunocompetenti.

Dichiarazione chiarificatrice 6: Il disturbo della difesa immunitaria dell'ospite aumenta il rischio di polmonite a causa di agenti patogeni non comuni o opportunistici. Gli ICH sono suscettibili a una gamma più ampia di infezioni polmonari rispetto alla popolazione generale.

Dichiarazione di chiarimento 7: Un'ICH con polmonite giustifica la considerazione di ulteriori strategie diagnostiche e/o terapeutiche alternative oltre a quelle raccomandate nelle linee guida sulla polmonite rivolte alla popolazione generale dei pazienti. Le infezioni opportunistiche e multiorganismo possono verificarsi con un disturbo della difesa immunitaria dell'ospite; quindi, perseguire l’identificazione di un’eziologia specifica è importante considerando la copertura empirica per i pazienti che sono ICH sulla base del danno immunitario sottostante.

Tabella 1. Tipi di difetti sistemici della difesa dell'ospite e valutazione suggerita

Definizione dei criteri diagnostici dell'ICHP

La definizione di ICHP si basa su una diagnosi clinica di polmonite e fattori dell’ospite piuttosto che sull’eziologia infettiva. Tuttavia, l’identificazione degli agenti patogeni è fondamentale per la gestione adeguata dell’ICHP. Proprio come riconosciamo che la definizione di ICHP è limitata dalla mancanza di marcatori universalmente segnalabili di disfunzione immunitaria dell’ospite, i criteri diagnostici per ICHP sono complicati dalle limitazioni degli strumenti diagnostici. La seconda parte del workshop si è concentrata sui criteri diagnostici per l'ICHP. Una discussione delle recenti linee guida, della diagnosi clinica e delle tecnologie diagnostiche attualmente disponibili per l'identificazione degli agenti patogeni è seguita da una proposta di algoritmo diagnostico e da dichiarazioni chiarificatrici.

Approcci diagnostici attuali

Diagnosi clinica di polmonite: lezioni apprese dalla polmonite acquisita in ospedale (HAP)/polmonite associata al ventilatore (VAP) eLinee guida della PAC

Il gruppo che ha scritto le linee guida HAP/VAP del 2016 (63, 64) e CAP del 2019 (8) ha già incontrato sfide che hanno informato il nostro attuale approccio alla formulazione di raccomandazioni per la diagnosi di ICHP. Tutte e tre le entità cliniche condividono somiglianze: un vasto argomento, una popolazione di pazienti eterogenea e una relativa scarsità di prove di alta qualità. I relatori delle linee guida HAP/VAP e CAP ritenevano che la definizione clinica di polmonite precedentemente accettata, che richiede segni e sintomi clinici compatibili con l’evidenza radiografica di un infiltrato polmonare nuovo o in peggioramento, sebbene chiaramente non sensibile o specifica al 100%, fosse clinicamente utile al momento comodino e generalmente accettato. In altre parole, qualsiasi criterio diagnostico o definizione che si basi sui risultati dei test che non sono disponibili al momento della decisione clinica iniziale avrà un uso limitato per l’assistenza clinica. Pertanto, abbiamo utilizzato questo quadro come base per definire la diagnosi clinica di polmonite nei pazienti con ICH, come dettagliato di seguito, riconoscendo che questa popolazione può essere priva di segni clinici tipici come febbre o leucocitosi.

Tabella 2. Test diagnostici disponibili da campioni di lavaggio broncoalveolare per la valutazione della polmonite dell'ospite immunocompromesso

Identificazione del patogeno dipendente dalla cultura in ICHP

I metodi basati sulla crescita microbica sono specifici per il rilevamento della maggior parte degli agenti patogeni riscontrati clinicamente, sebbene la sensibilità vari a seconda dello scenario clinico. L’identificazione di un patogeno batterico con un modello di sensibilità antimicrobica può essere stabilita quando c’è crescita microbica. Tuttavia, permangono diversi problemi significativi con gli approcci basati sulla cultura. La segnalazione è lenta e richiede l’uso frequente di antimicrobici empirici nell’ICHP. Le infezioni da muffe rappresentano una sfida particolare nei pazienti affetti da ICH quando è necessaria la conferma diagnostica per ottimizzare la terapia ed evitare la tossicità degli antifungini empirici. Sfortunatamente, i tassi di crescita delle muffe sono lenti e la nostra capacità di recuperare muffe, come Aspergillus spp., Scedosporium spp. e vari mucormiceti, è inferiore al 10% (65–67). La richiesta di campioni di lavaggio broncoalveolare (BAL) è in aumento, in parte a causa dell'introduzione di nuovi test diagnostici (Tabella 2), che impongono un onere aggiuntivo, un rischio per il paziente e un tempo aggiuntivo per acquisire i dati.

Identificazione del patogeno indipendente dalla cultura in ICHP

Negli ultimi dieci anni si è assistito a una rapida crescita della diagnostica coltura-indipendente per i patogeni respiratori. Questi includono l'onnipresente test di reazione a catena della polimerasi quantitativa con trascrizione inversa (qPCR) per SARS-CoV-2, ampi pannelli multiplex per campioni del tratto respiratorio superiore e inferiore e DNA privo di plasmacellule per campioni del tratto respiratorio inferiore. Sebbene non siano test tecnicamente molecolari, i test immunoenzimatici dell'antigene per la Legionella pneumophilia e i funghi endemici sono test indipendenti dalla coltura che possono essere eseguiti su campioni di urina o BAL. Questi test offrono tempi di risposta più rapidi e una maggiore sensibilità rispetto alle colture respiratorie. Il loro utilizzo ha dimostrato l’ampia gamma di agenti patogeni che causano l’ICHP, incluso Pneumocystis, nonché la mancanza di stagionalità del virus respiratorio (68) e la perdita a lungo termine degli acidi nucleici virali spesso osservati negli ICH (69). Prima della pandemia di COVID-19, i nuovi pannelli multiplex del tratto respiratorio inferiore offrivano test estesi su oltre 24 target con tempi di risposta inferiori a 90-minuti insieme alla quantificazione degli agenti patogeni rilevati (70); Il COVID-19 ha ulteriormente accelerato la disponibilità della diagnostica molecolare ad alto rendimento. Questi pannelli, non sorprende, spesso rilevano più agenti patogeni rispetto ai tipici approcci basati sulla coltura (71). Tuttavia, questi strumenti non coprono i funghi, il citomegalovirus e diversi importanti patogeni batterici nell’ICH, come Nocardia, Actinomyces e Stenotrophomonas (72).

Metagenomica e approcci futuri all'ICHP

La definizione clinica esistente di polmonite è sindromica e manca di specificità. Una promettente strategia diagnostica per identificare i patogeni nell'ICHP è l'incorporazione di tecniche metagenomiche e metatrascrittomiche, in cui il DNA o l'RNA da campioni respiratori viene estratto, sequenziato (con o senza amplificazione PCR), classificato e interpretato. Questo approccio ha il vantaggio di essere tassonomicamente agnostico: capace di identificare i patogeni indipendentemente dalla loro filogenesi (batterica, fungina, virale e protozoaria). Il rilevamento rapido dei geni di resistenza potrebbe informare la selezione degli agenti antimicrobici più rapidamente rispetto ai test di resistenza basati sulla coltura. I recenti progressi nel sequenziamento dei nanopori hanno reso possibile il sequenziamento in tempo reale e su richiesta, e i primi studi di prova di principio hanno dimostrato il suo potenziale per identificare i patogeni respiratori entro poche ore dal campionamento (73, 74). Inoltre, la metatrascrittomica in tempo reale potrebbe fornire ai medici una caratterizzazione ricca e altamente dimensionale della risposta dell’ospite e dei suoi disturbi. Tuttavia, l’implementazione clinica può essere impegnativa a causa delle caratteristiche di rilevamento, dei requisiti bioinformatici e dei problemi di rimborso (75). Inoltre, la maggiore sensibilità delle tecniche basate sul sequenziamento ha offuscato la distinzione tra agenti patogeni, colonizzatori, commensali e contaminanti, poiché il rilevamento di agenti patogeni tipici nei campioni respiratori non implica necessariamente un’infezione acuta. Gli approcci basati sulla coltura per l’identificazione microbica sono spesso troppo lenti e insensibili per indirizzare una terapia antimicrobica tempestiva e mirata, rendendo necessario l’uso di regimi di trattamento empirici. I metodi basati sulla PCR sono più veloci, ma richiedono un target predefinito per l'identificazione; anche un ampio pannello multiplex non può comprendere l’ampia gamma di agenti patogeni presenti nell’ICHP. La metagenomica potrebbe rappresentare la prossima frontiera per comprendere le interazioni patogeno-ospite, ma l’applicazione clinica richiede ulteriori ricerche. Tenendo presenti queste limitazioni, il gruppo di esperti ha sviluppato un algoritmo diagnostico clinicamente pratico per l’ICHP, che tiene conto della diversità delle presentazioni cliniche e di un’ampia differenza di agenti patogeni a causa dei meccanismi sottostanti di risposta alterata dell’ospite e delle modalità diagnostiche attualmente disponibili.

Tabella 3. Patogeni opportunistici nel polmone che dovrebbero indurre a considerare un difetto immunitario dell'ospite (se non già noto come ospite immunocompromesso)

Tabella 3. (Continua)

Dichiarazione di consenso

La diagnosi di ICHP richiede il sospetto clinico di un'infezione polmonare, con o senza segni e sintomi clinici compatibili, e con evidenza radiografica di un infiltrato polmonare nuovo o in peggioramento. A causa dei numerosi potenziali difetti dell'ospite e agenti patogeni che possono presentarsi come ICHP, il gruppo di esperti ha stabilito che i criteri diagnostici formali per l'ICHP sarebbero meglio presentati come un algoritmo. Come presentato nella Figura 1, in un ospite con un difetto immunitario noto, la diagnosi di ICHP è ulteriormente determinata dalla presentazione clinica compatibile, dalla possibile identificazione dell'agente patogeno e dall'esclusione di cause concorrenti delle manifestazioni cliniche, microbiologiche e radiografiche. La Figura 2 presenta un algoritmo diagnostico alternativo per l'ICHP rivolto ai pazienti senza difetti immunitari precedentemente noti che presentano evidenza di polmonite causata da un patogeno insolito o opportunistico, aumentando la possibilità di ICHP.

Dichiarazione di chiarimento 1: le presentazioni cliniche della polmonite sono spesso atipiche negli ICH; pertanto, non sono necessari segni e sintomi di polmonite. Tuttavia, per una diagnosi di ICHP dovrebbe esserci evidenza radiografica di un'infezione del tratto respiratorio inferiore. I classici segni e sintomi compatibili con l'infezione polmonare comprendono tosse di nuova insorgenza, febbre, leucocitosi, ipossiemia, respiro corto, dolore toracico pleuritico e suoni respiratori bronchiali. Questi segni e sintomi non sono sempre presenti negli ICH, anche quando sono presenti opacità radiografiche suggestive di polmonite. Ad esempio, l'aspergillosi polmonare invasiva in un ricevente HCT in trattamento con corticosteroidi per la malattia del trapianto contro l'ospite può presentarsi in modo asintomatico, con una malattia polmonare rilevata incidentalmente sulla tomografia computerizzata del torace. Al contrario, ci può essere un alto sospetto clinico di polmonite in un individuo con ICH con sintomi compatibili ma una scarsità di risultati sulle radiografie del torace di routine. Ciò dovrebbe richiedere una valutazione aggiuntiva con una tomografia computerizzata del torace. Date le molteplici cause non polmonari di infezione e infiammazione nell'ICH, per la diagnosi dell'ICHP devono essere presenti risultati coerenti con un'infezione all'imaging.

Dichiarazione di chiarimento 2: Sebbene le anomalie radiografiche siano necessarie per una diagnosi di polmonite infettiva, non tutti i risultati radiografici rappresentano un'infezione. Le popolazioni con ICH sono anche a rischio di una varietà di condizioni polmonari non infettive, che devono essere distinte dalla polmonite infettiva. Ad esempio, la diagnosi differenziale dei noduli polmonari in un paziente con artrite reumatoide trattato con etanercept comprende noduli reumatoidi e tumori maligni, nonché tubercolosi e malattie fungine endemiche.

Cistanche tubulosa: migliora il sistema immunitario

Dichiarazione chiarificatrice 3: La diagnosi di ICHP non richiede il rilevamento di un microrganismo causale, in particolare se non è presente alcuna diagnosi alternativa non infettiva compatibile. L'identificazione tempestiva di un'eziologia nell'ICHP non è sempre fattibile, ma non dovrebbe ritardare la terapia empirica se il trattamento tempestivo è dettato dalla situazione clinica. Sebbene vi fosse un ampio consenso sul fatto che la diagnosi di ICHP non richiede il rilevamento di un microrganismo causale, dovrebbero essere compiuti sforzi concertati per identificare un patogeno specifico attraverso metodi coltura-dipendenti e indipendenti disponibili, data l’ampia differenza di ICHP e le implicazioni per il trattamento. Ciò comporterà spesso la broncoscopia con BAL e/o biopsie transbronchiali per valutare i patogeni tipici e opportunistici, nonché diagnosi alternative non infettive (Tabella 2). Dichiarazione chiarificatrice 4: l'identificazione di un organismo opportunistico nei polmoni dovrebbe indurre a valutare un difetto immunitario dell'ospite sottostante (Figura 2 e Tabella 3). Il rilevamento di un agente patogeno insolito in un ospite apparentemente normale può essere indicativo di un difetto immunitario sottostante. Gli esempi includono il caso di aspergillosi invasiva senza apparenti fattori di rischio, che può richiedere indagini sulla PID a causa di errori congeniti dell'immunità. La polmonite da Pneumocystis in un individuo senza immunosoppressione iatrogena dovrebbe indurre a indagare sull'infezione da HIV o sulla PID. Se viene riscontrato un difetto immunitario nel contesto di tale polmonite, viene diagnosticata l'ICHP.

Figura 1. Criteri diagnostici e algoritmo per la polmonite in un ospite con un difetto immunitario noto. Segni e sintomi clinici comprendono febbre, tosse, produzione di espettorato e ipossiemia, che dovrebbero richiedere una valutazione con imaging del torace. Nell'ospite immunocompromesso, gli infiltrati polmonari potrebbero non essere evidenti alla radiografia del torace e potrebbero richiedere una tomografia computerizzata per il rilevamento. Va notato che gli ospiti immunocompromessi possono avere eziologie infettive e non infettive concomitanti e multiple di infiltrati polmonari (ad esempio, polmonite virale, aspergillosi invasiva e insufficienza cardiaca congestizia). ICH=ospiti immunocompromessi.

Figura 2. Criteri diagnostici e algoritmo per la polmonite in un ospite senza un difetto immunitario noto. In questo scenario, viene rilevato un patogeno opportunistico in un paziente con infiltrati radiografici. Si può sospettare un'immunocompromissione sottostante anche con una presentazione radiografica insolita che suggerisce un'infezione opportunistica (p. es., lesioni cistiche come presentazione di polmonite da Pneumocystis). ICH=ospiti immunocompromessi.

Conclusioni

L’uso della definizione proposta di ICHP e degli algoritmi diagnostici è duplice: in primo luogo, fornire un quadro concettuale affinché i medici possano riconoscere e diagnosticare la polmonite negli ICH; in secondo luogo, fornire criteri coerenti per l'inclusione dell'ICH negli studi clinici e negli studi interventistici. Per consenso, ancoriamo la definizione di ICHP alla presenza di un disturbo della difesa immunitaria dell’ospite che precede la polmonite infettiva. Le definizioni di ICH e ICHP evolveranno con un’ulteriore comprensione dell’immunità. Abbiamo evidenziato la necessità di identificare ulteriori biomarcatori quantificabili e indici compositi di compromissione immunitaria che riflettano in modo più accurato lo stato di immunocompromissione di un individuo. L’immunofenotipizzazione delle popolazioni ICH e la correlazione con la presentazione della malattia e il carico dei patogeni consentirebbero la stratificazione del rischio ICHP che potrebbe essere tradotta nella clinica. Lo sviluppo di tecniche più sensibili nel rilevamento dei patogeni, come la metagenomica, insieme all’immunofenotipizzazione clinica, migliorerà gli approcci diagnostici e terapeutici e aiuterà ad affinare la nostra comprensione dell’ICHP. Gli ICH rappresentano una popolazione vulnerabile e sottoservita la cui cura trarrà beneficio da definizioni più chiare e ulteriori indagini.

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