Impatto dell'acidosi metabolica e della terapia alcalina sulla crescita lineare nei bambini con malattia renale cronica: quali sono le prove attuali?

insufficienza renale cronicanell'infanzia è associato acomorbilità multiple, Compresofallimento della crescita(1–4). Il rilevamento e la gestione precoci della ridotta velocità di crescita hanno migliorato lapotenziale di crescita dei bambini affetti da insufficienza renale cronica(5). Nonostante questi progressi, quasi la metà dei bambini in età prepuberale conESKDavrà una bassa statura in età adulta (altezza, 3° percentile) (1,6,7). La bassa statura all'inizio della dialisi è associata ad un aumento del rischio di morte ecomplicanze legate alla dialisi(8), e la bassa statura prima del trapianto è associata a una ridotta sopravvivenza del trapianto (9). Una crescita compromessa impone inoltre notevoli oneri psicosociali al bambino e alla famiglia, tra cui una ridotta qualità della vita e una ridotta capacità di avanzamento sociale (10-12). L'eziologia del disturbo della crescita ininsufficienza renale cronicaè multifattoriale, compresa la resistenza all’ormone della crescita (GH), la perdita di sali, l’acidosi metabolica, la proteinuria, la malnutrizione e l’anemia (3,13).

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L’acidosi metabolica è ampiamente riconosciuta come causa di scarsa crescita e le linee guida di consenso raccomandano di mantenere il bicarbonato sierico a $ 22 mEq/L nei bambini coninsufficienza renale cronica(2,14). Sono diversi i meccanismi ipotizzati. Modelli animali suggeriscono che l'acidosi attiva le vie cataboliche, portando a uno sviluppo muscolare compromesso (15), allo spreco di proteine ​​(16) e ad un aumento dell'infiammazione e del rilascio di citochine (17,18). L'acidosi distrugge l'asse ormonale somatotropo, inclusa la ridotta espressione dei recettori IGF-1 e GH, i livelli ridotti di IGF-1 e la resistenza alla secrezione di GH e la ridotta proliferazione cellulare nelle placche di crescita scheletriche (19–22). Tuttavia, pochi studi pediatrici hanno esaminato se l’acidosi metabolica sia indipendentemente associata al ritardo della crescita nei bambini con insufficienza renale cronica (23-25).

In questo numero di Kidney360, Brown et al. (26) cercano di caratterizzare meglio l'effetto dell'acidosi metabolica e del trattamento con terapia alcalina sulla crescita lineare in un'ampia coorte dibambini con insufficienza renale cronicain uno studio di coorte osservazionale longitudinale. Gli autori hanno analizzato i dati dello studio Chronic Kidney Disease in Children (CKiD), una coorte prospettica multicentrica di bambini con insufficienza renale lieve-moderata (eGFR 30–90 ml/min per 1,73 m2) (27). Gli autori hanno incluso 1082 bambini di età compresa tra 2 e 20 anni, stratificati per diagnosi di insufficienza renale cronica: malattia non glomerulare (n5808) e malattia glomerulare (n5274). Il bicarbonato sierico è stato utilizzato come marcatore surrogato dell'acidosi metabolica, definita come normale ($22 mEq/L), bassa (19-22 mEq/L) e molto bassa (#18 mEq/L); il punteggio z dell'altezza era l'outcome primario. Sono state riportate analisi aggiustate utilizzando modelli di regressione lineare a misure ripetute, controllando le variabili demografiche rilevanti (età, sesso, storia di nascita anomala, altezza media dei genitori), eGFR (misurato, se disponibile), proteinuria, calcio o fosfato anomali, ormone paratiroideo intatto, e durata della CKD (anni).

Gli autori hanno riportato quattro risultati principali: (1) livelli bassi e molto bassi di bicarbonato sierico sono associati ad un'altezza ridotta al basale; (2) livelli bassi e molto bassi di bicarbonato sierico sono associati a punteggi z di altezza peggiori nei bambini coninsufficienza renale cronicadovuto a malattia non glomerulare ma non a malattia glomerulare; (3) l'acidosi metabolica ha un effetto negativo maggiore sull'altezza tra i bambini con malattia non glomerulare ed eGFR <45 ml/min per 1,73 m2; e (4) tra i bambini di età pari o superiore a 13 anni (cioè in età prepuberale), il trattamento con terapia alcalina è positivamente associato a un miglioramento della crescita.

Punti di forza

Abbiamo riassunto i risultati di studi precedenti che esaminavano l’effetto dell’acidosi metabolica e/o del suo trattamento sulla crescita nei bambini a partire dal 1975 (23–25,28–37) (Tabella 1). L’evidenza attuale relativa all’acidosi metabolica e alla sua associazione con il deficit di crescita è principalmente limitata alle popolazioni con acidosi tubulare renale (23,28–34,37) e non è stata studiata longitudinalmente nei bambini con insufficienza renale cronica. Lo studio di Brown et al. (26) mira a colmare questa lacuna di conoscenze e riporta nuovi risultati secondo cui il trattamento dell'acidosi metabolica con la terapia alcalina migliora la crescita nei bambini con insufficienza renale cronica.

L'altro punto di forza è l'unicità dello studio CKiD, in cui i dati vengono raccolti in 50 centri del Nord America, che rappresentano una popolazione di bambini eterogenea ed etnicamente diversificata (27). Questi dati aumentano la generalizzabilità dei risultati ottenuti, che ha rappresentato un’importante limitazione dei precedenti studi monocentrici (28–35,37).

Infine, i risultati dello studio attirano particolare attenzione sul sottotrattamento dell’acidosi metabolica nei bambini con insufficienza renale cronica in questa coorte. Nonostante le raccomandazioni consensuali per mantenere livelli normali di bicarbonato sierico, la terapia alcalina è stata segnalata solo nel 34% (122/360) dei bambini con malattia non glomerulare e nel 16% (16/97) dei bambini con malattia glomerulare con livelli di bicarbonato sierico bassi o molto bassi ( ,22 mEq/L). Una scarsa aderenza ai farmaci è stata precedentemente segnalata in bambini con insufficienza renale cronica ed è riconosciuta come un importante fattore modificabile nel miglioramento della crescita (38). Questa scoperta suggerisce che il mancato riconoscimento e/o il sottotrattamento dell’acidosi metabolica contribuiscono alla bassa statura negli adulti con una storia di insufficienza renale cronica nell’infanzia.

Limitazioni

Le principali limitazioni riflettono la sfida di studiare la crescita nei bambini con insufficienza renale cronica utilizzando un disegno di studio osservazionale. Il disturbo della crescita nei bambini con insufficienza renale cronica è multifattoriale e altamente complesso. Gli autori hanno eseguito analisi aggiustate per tenere conto delle comorbidità rilevanti, ma erano limitati dalla disponibilità di dati per alcune variabili, tra cui la GFR misurata e lo stato nutrizionale

Un’altra importante limitazione dello studio è che gli effetti variabili nel tempo dei confondenti, in particolare del GFR, non possono essere presi in considerazione nell’analisi. Precedenti studi su bambini affetti da insufficienza renale cronica hanno dimostrato che il peggioramento della GFR è associato al peggioramento dell'acidosi (36,39); inoltre, l’acidosi è stata associata anche alla progressione della CKD (36,40–42). Inoltre, il GFR misurato risultava mancante in circa la metà della coorte. Sebbene la misurazione del GFR sia spesso poco pratica e dispendiosa in termini di risorse (3,43–45) nei bambini, l’eGFR è meno accurato in caso di maggiore gravità della malattia renale cronica a causa dell’aumentata secrezione tubulare di creatinina, e il GFR misurato rimane il gold standard (46). Per affrontare alcune di queste limitazioni, gli autori hanno eseguito ulteriori analisi in cui la GFR è stata analizzata come modificatore dell’effetto. In questa analisi, sia l’eGFR che il GFR misurato sono stati stratificati in due categorie – $45 e ,45 ml/min per 1,73 m2 – per esaminare ulteriormente l’associazione tra acidosi metabolica e altezza all’interno dei gruppi GFR. I risultati hanno mostrato che nei bambini con malattia non glomerulare, livelli bassi e molto bassi di bicarbonato sierico erano associati a una crescita ridotta solo a GFR <45 ml/min per 1,73 m2. Tuttavia, utilizzando il GFR misurato, livelli molto bassi di bicarbonato sierico sono stati associati a una crescita ridotta in entrambe le categorie di GFR. I risultati dello studio sono rimasti invariati e non significativi nei bambini con insufficienza renale cronica glomerulare. Sebbene la durata della CKD fosse inclusa come covariata, i bambini con malattie glomerulari erano più grandi, avevano una durata della CKD più breve ed erano generalmente più alti, il che potrebbe spiegare i risultati discrepanti. Queste analisi supplementari suggeriscono che il vero effetto della CKD nelle analisi richiede ulteriori studi.

Gli autori hanno inoltre notato che solo il 10% dei bambini nella coorte complessiva utilizzava GH durante il periodo di studio. Tuttavia, un'analisi di sensibilità che escludeva i bambini trattati con GH non ha prodotto risultati diversi nei bambini con malattia non glomerulare. Altre covariate importanti non sono state prese in considerazione nello studio. Sebbene l'altezza media dei genitori sia stata inclusa nelle analisi corrette, gli autori non tengono conto dei fattori prenatali e della bassa statura sindromica (1,35). Nello studio erano presenti anche dati nutrizionali limitati. Sebbene solo il 4% della coorte fosse sottopeso in termini di indice di massa corporea, la gestione nutrizionale svolge senza dubbio un ruolo importante nella gestione dei bambini con insufficienza renale cronica e crescita ridotta (47-50). Anche l'anemia contribuisce in modo importante alla compromissione della crescita (51,52) e la gravità dell'anemia può essere influenzata dall'acidosi metabolica (53). Anche se gli autori notano che c'erano tassi di anemia significativamente più alti nel gruppo con livelli molto bassi di bicarbonato, questo non è stato preso in considerazione nei modelli aggiustati. Infine, sebbene calcio, fosfato e ormone paratiroideo intatto fossero inclusi nei modelli aggiustati, gli autori non sono stati in grado di riportare i dati relativi alla vitamina D e ad altri disturbi ormonali (ad esempio, ipotiroidismo), che svolgono tutti un ruolo nella crescita adeguata nei bambini con insufficienza renale cronica (54).

Conclusioni

Nonostante queste limitazioni, questo studio di Brown et al. (26) presenta prove clinicamente rilevanti dell'effetto deleterio dell'acidosi metabolica sulla crescita nei bambini con insufficienza renale cronica. Lo studio sottolinea inoltre l’importanza della terapia alcalina sul miglioramento della crescita in questa coorte. Questo approccio relativamente poco costoso, ben tollerato e conservativo per ottimizzare la crescita lineare può avere un profondo effetto sulla morbilità a lungo termine e sull’integrazione sociale in questa popolazione (14,55,56).

Studi osservazionali più ampi, che tengono conto delle variazioni nel tempocomorbilità, rafforzerà ulteriormente la nostra comprensionel’effetto dell’acidosi metabolica nella CKD. Futuro randomizzatostudi controllati che studiano il potenziale dose-dipendentesono necessari anche gli effetti della terapia alcalina sulla crescita lineare.

Studi futuri dovrebbero anche valutare l’effetto e il trattamento dell’acidosi metabolica su altre comorbidità della malattia renale cronica. Prove precedenti suggeriscono che l'acidosi può contribuire alla progressione della malattia renale cronica e ad altri parametri nutrizionali (23,36,40,55,57); piccoli studi hanno anche dimostrato che la terapia alcalina può migliorare lo stato nutrizionale e la qualità della vita (41). Inoltre, sono necessari studi per esaminare l’effetto dell’acidosi sullo sviluppo neurologico e sugli esiti riferiti dai pazienti, compresa la qualità della vita e la salute mentale.

I bambini affetti da insufficienza renale cronica e le loro famiglie devono affrontare enormi oneri fisici e psicosociali. Il disturbo della crescita è ben noto nei bambini affetti da insufficienza renale cronica e determina una significativa morbilità. Il trattamento dell’acidosi metabolica può essere un’opzione particolarmente efficace per migliorare i risultati in questa popolazione.

Riferimenti

1. Drube J, Wan M, Bonthuis M, W€ uhl E, Bacchetta J, Santos F,Grenda R, Edefonti A, Harabat J, Shroff R, T€ onshoff B, HaffnerD; Società Europea di Nefrologia Pediatrica del Rene CronicoMalattia: disturbi minerali e ossei, dialisi e trapiantoGruppi di lavoro: raccomandazioni per la pratica clinicatrattamento con ormone della crescita nei bambini con malattia renale cronica. Nat Rev Nefrolo15: 577–589, 2019 https://doi.org/10.1038/s41581-019-0161-4

2. Fondazione nazionale per il rene. KDOQI: linee guida per la pratica clinicaper il metabolismo osseo e le malattie nei bambini con malattia cronicanefropatia. Disponibile su https://kidneyfoundation.cachefly. net/professionals/KDOQI/guidelines_pedbone/guide14.htm.Accesso effettuato il 3 febbraio 2022

3. Malattia renale: miglioramento dei risultati globali (KDIGO) CKDGruppo di lavoro: KDIGO 2012 Linee guida di pratica clinica pervalutazione e gestione della malattia renale cronica. Disponibilesu https://kdigo.org/guidelines/ckd-evaluation-andgestione/. Accesso: 3 febbraio 2022

4. Geary DF, Schaefer F, redattori:Malattia renale pediatrica, 2°Ed., Berlino, Springer, 2016 https://doi.org/10.1007/978-3-662-52972-0 

5. Andre JL, Bourquard R, Guillemin F, Krier MJ, Brianc¸on S: Finalealtezza nei bambini con insufficienza renale cronica che non ne hannoricevuto l'ormone della crescita.Pediatr Nefrolo18: 685–691, 2003 https://doi.org/10.1007/s00467-003-1145-x

6. Harabat J, Bonthuis M, van Stralen KJ, Ariceta G, Battelino N,Bjerre A, Jahnukainen T, Leroy V, Reusz G, Sanders AR, SinhaMD, Groothoff JW, Combe C, Jager KJ, Verrina E, Schaefer F;Registro ESPN/ERA-EDTA: altezza dell'adulto in pazienti coninsufficienza renale cronica avanzata che richiede terapia sostitutiva renale duranteinfanzia.Clin J Am Soc Nephrol9: 92–99, 2014 https://doi.org/10.2215/CJN.00890113

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