Miglioramento della vaccinazione terapeutica contro l'epatite B: approfondimenti dai modelli preclinici di terapia immunitaria contro l'infezione persistente da virus dell'epatite B, parte 2

Una combinazione di fattori influenza la risposta immunitaria all'infezione da HBV, la generazione di cellule T effettrici virus-specifiche e l'eliminazione degli epatociti infetti da HBV. Vale la pena notare che l'eliminazione dell'HBV in un ospite naturale, cioè gli scimpanzé, richiede diversi mesi [61,62], che è distinta dalla risposta immunitaria ad altri virus come l'influenza che colpisce il tessuto polmonare dove si osservano risposte immunitarie rapide [63] .

Questo requisito per un periodo prolungato per eliminare gli epatociti infetti dal fegato non solo dopo l'HBV ma anche dopo l'infezione da HAV o HCV indica ostacoli particolari che devono essere superati dalla risposta immunitaria dell'ospite, per attivare l'immunità specifica del virus ed eliminare il virus -epatociti infetti.

3. Strategie per la vaccinazione terapeutica contro l'epatite cronica B

Sono stati utilizzati diversi approcci per stabilire una vaccinazione terapeutica contro l'epatite cronica B. Questi erano spesso basati su nuove intuizioni sull'immunopatogenesi dell'infezione da HBV e su nuove tecnologie per migliorare i punti di forza dell'immunità virus-specifica. Tuttavia, uno dei maggiori problemi nello sviluppo di terapie immunitarie contro l'epatite cronica B è la mancanza di un modello animale adatto che rifletta fedelmente tutte le caratteristiche dell'infezione da HBV nell'uomo [64]. L'HBV umano mostra rigide restrizioni di specie. Solo gli scimpanzé sono suscettibili all'infezione da HBV e in questo modello sono state fatte importanti scoperte sull'infettività dell'HBV e sulle risposte immunitarie antivirali [4,62,65] prima che la ricerca fosse interrotta per motivi etici.

L'infezione da virus dell'epatite B può portare a una stimolazione cronica a lungo termine del sistema immunitario del corpo, che può portare a disturbi immunitari e immunosoppressione. Il virus si replica nel fegato e rilascia un gran numero di particelle virali, che attivano le cellule immunitarie come le cellule T, i macrofagi e le cellule dendritiche, innescando una risposta infiammatoria. Allo stesso tempo, il virus può anche inibire l'attività delle cellule immunitarie, rendendo le cellule immunitarie incapaci di eliminare efficacemente il virus.

Man mano che il tempo di infezione si prolunga, il sistema immunitario del corpo perde gradualmente la sua capacità di controllare il virus dell'epatite B, portando a un gran numero di agenti patogeni che si moltiplicano nel corpo. In questo momento, nel corpo compaiono alcune anomalie immunitarie, come una diminuzione dei livelli di anticorpi e una diminuzione del numero di linfociti T CD4 più. Tutto ciò porterà al declino dell'immunità del corpo ed è facile essere infettati da altri agenti patogeni come batteri e virus, che complicheranno la malattia.

Pertanto, mantenere un'immunità sufficiente e buona è uno dei mezzi importanti per prevenire e controllare l'infezione da virus dell'epatite B. Rafforzare l'esercizio fisico, mantenere un buono stato mentale, sviluppare buone abitudini di vita e garantire un sonno adeguato possono migliorare l'immunità del corpo. Allo stesso tempo, la vaccinazione tempestiva del vaccino contro l'epatite B, il miglioramento dell'igiene personale e l'evitamento di contatti sessuali non necessari possono anche prevenire efficacemente l'infezione da virus dell'epatite B. Pertanto, dobbiamo migliorare l'immunità. Cistanche ha l'effetto di migliorare significativamente l'immunità. I polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e potenziare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

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Sebbene esistano modelli di infezione per singole specie animali con i loro particolari virus dell'epatite B, come, ad esempio, il virus dell'epatite B dell'anatra e dell'anatra (DHBV) e il virus dell'epatite B della marmotta e della marmotta (WHBV), questi modelli sono limitati da importanti differenze tra i virus e l'HBV umano, con l'antigene non compatibile, nonché marcate differenze nelle risposte immunitarie e una mancanza di strumenti per studiare l'immunità virus-specifica. I topi, come modelli animali preclinici preferiti per studiare la patogenesi immunitaria, sono impiegati anche per lo studio della patogenesi dell'HBV.

Tuttavia, per veicolare l'HBV negli epatociti in una specie in cui l'infezione non è possibile, sono state sviluppate diverse strategie: in primo luogo, la manipolazione genetica (topi transgenici che esprimono il genoma dell'HBV); secondo, iniezione idrodinamica di genomi di HBV o terzo, portatori virali per la consegna di genomi di HBV negli epatociti [66,67]. Pertanto, la maggior parte delle nostre conoscenze sull'immunopatogenesi nell'infezione persistente da HBV e sugli approcci sperimentali mirati a particolari meccanismi immunitari per controllare l'infezione persistente è stata generata in modelli non ottimali di infezione da HBV.

Numerosi studi clinici sono stati condotti in pazienti con epatite cronica B per esplorare l'importanza di particolari concetti su come reinstallare l'immunità protettiva una volta stabilita l'infezione persistente da HBV [68-70]. Nei vaccini profilattici, l'accento è posto sull'induzione dell'immunità contro gli antigeni di superficie dell'HBV per suscitare anticorpi neutralizzanti anti-HB e prevenire l'infezione. L'induzione di cellule T CD8 specifiche per HBs che mirano ed eliminano gli epatociti infetti che esprimono HBsAg è meno importante.

Al contrario, nella vaccinazione terapeutica anche altri antigeni virali, in particolare l'antigene core HB e la polimerasi virale, sono mirati ad aumentare l'ampiezza della risposta delle cellule T effettrici virus-specifiche e ci si concentra sull'induzione di potenti cellule T CD4 e CD8 risposte. In generale, tutte le strategie per sviluppare la vaccinazione terapeutica contro l'epatite cronica B includevano un abbassamento della replicazione virale.

Di seguito, esamineremo le diverse strategie utilizzate per lo sviluppo della vaccinazione terapeutica per l'epatite cronica B e il loro esito.

4. Rafforzare l'immunogenicità della vaccinazione contro l'epatite cronica B

L'idea concettuale alla base della strategia per la vaccinazione terapeutica risiede nel presupposto che un'induzione difettosa dell'immunità delle cellule B e T specifica per l'HBV sia responsabile della mancanza di eliminazione del virus [69,71-73].

Sono stati adottati numerosi approcci per aumentare l'immunogenicità dei vaccini contro l'epatite cronica B e quindi creare una forte immunità virus-specifica contro gli antigeni di superficie, nucleocapside o polimerasi dell'HBV che dovrebbero quindi controllare l'infezione da HBV mediante l'induzione di anticorpi neutralizzanti specifici del virus e eliminazione degli epatociti infettati dal virus attraverso le cellule T effettrici. I primi tentativi di stabilire una vaccinazione terapeutica contro l'epatite cronica B nei pazienti sono stati intrapresi aumentando il numero di somministrazioni di vaccini, originariamente sviluppati per l'uso come vaccini profilattici e, quindi, mirati all'HBsAg.

La maggior parte dei vaccini contiene allume come adiuvante, che ha dimostrato di coinvolgere l'induzione dell'immunità innata attraverso percorsi ancora piuttosto mal definiti [74] e di indurre un forte bias Th2. Nel tentativo di aumentare l'immunogenicità, i vaccini profilattici sono stati iniettati in diversi siti e in particolare per via intradermica, poiché l'attivazione intradermica locale delle risposte immunitarie è considerata superiore [75]. Inoltre, i vaccini mirati alle cellule T o le combinazioni di HBsAg e HBcAg come immunogeni sono stati studiati per la loro efficacia nella vaccinazione terapeutica [76-78]. Tuttavia, tutti questi approcci non sono riusciti a ottenere una cura nei pazienti con epatite cronica B [59,70,71].

La chiave del successo dei vaccini profilattici ricombinanti è l'uso di adiuvanti [74] che sono la base per fornire il segnale 3 alle cellule presentanti l'antigene e l'induzione dell'infiammazione locale e, quindi, per innescare correttamente l'immunità delle cellule T. In tal modo l'allume, inducendo un forte pregiudizio Th2, previene l'induzione delle risposte delle cellule T effettrici. L'uso di altri adiuvanti, in combinazione con antigeni HBV particolati, ha mostrato risultati promettenti almeno nei modelli preclinici [79]. La scoperta di ligandi per molecole sensoriali immunitarie, come ligandi per TLR7, TLR8, TLR9 e di-AMP ciclico come ligando per la via cGAS/STING, nonché ligandi per il recettore di riconoscimento dell'RNA citosolico RIG-I o MDA-5, ha suscitato un notevole interesse per il loro uso terapeutico per l'epatite cronica B.

Gli adiuvanti hanno lo scopo di innescare l'infiammazione e, più specificamente, la maturazione funzionale delle cellule dendritiche, aumentando così la forza della risposta immunitaria contro gli antigeni ricombinanti. Ad esempio, TLR9 è espresso su cellule professionali B presentanti l'antigene e cellule dendritiche, e i ligandi di TLR9 usati come adiuvante possono quindi avere un effetto positivo sull'immunogenicità contro gli antigeni inclusi in un vaccino [74,80]. Recentemente, è stato introdotto sul mercato un nuovo vaccino profilattico contro l'epatite B che include un ligando TLR9- come adiuvante che mostra superiorità rispetto ai vaccini a base di allume [81]. Sarà interessante vedere se mostrerà efficacia in un contesto terapeutico contro l'epatite cronica B.

Data la costante esposizione dell'ospite persistentemente infetto agli antigeni HBV, in particolare alti livelli di HBsAg circolante, si è pensato che l'applicazione di adiuvanti potesse essere sufficiente per attivare l'immunità HBV-specifica [74]. Lungo questa linea, la somministrazione orale di ligandi TLR, che si ritiene conduca attraverso il drenaggio venoso portale dell'intestino alla somministrazione di ligandi TLR al fegato, è stata valutata come opzione terapeutica per l'epatite cronica B [82,83]. Inoltre, i ligandi per i recettori sensoriali immunitari citosolici, come per l'elicasi RIG-I, si sono dimostrati efficaci nel controllo dell'infezione sperimentale da HBV [84–86]. Negli studi clinici, finora non è stato ottenuto né il controllo dell'HBV né la cura dell'epatite cronica B utilizzando agonisti dei TLR, il che indica che l'applicazione di un agonista dei TLR potrebbe non provocare l'induzione dell'immunità specifica per l'HBV e che l'attivazione dell'immunità innata e dell'infiammazione da sola potrebbe non essere sufficiente per superare la tolleranza immunitaria e ottenere il controllo dell'epatite cronica B. Tuttavia, gli agonisti alternativi del recettore del riconoscimento del pattern che attivano TLR8, Rig-I o STING sono attualmente valutati negli studi clinici; sarà interessante vedere il risultato.

Anche la scelta dell'immunogeno in un vaccino è di fondamentale importanza. Mentre i vaccini profilattici devono solo suscitare anticorpi neutralizzanti diretti contro le proteine ​​dell'involucro dell'HBV, i vaccini terapeutici molto probabilmente devono indurre un'ampia risposta delle cellule T e, quindi, dovrebbero includere altri antigeni dell'HBV, come il nucleo dell'HBV e la polimerasi [70]. Un approccio interessante ha identificato la proteina HBV X come un obiettivo prezioso per le vaccinazioni utilizzando un modello preclinico di infezione persistente da HBV [87]. La proteina HBV X è espressa a livelli molto più bassi rispetto ad altre proteine ​​virali e la sua scarsa abbondanza nel fegato infetto può fornire un bersaglio migliore per la vaccinazione, poiché alti livelli di espressione dell'antigene dei virus modello sono spesso associati allo sviluppo dell'esaurimento delle cellule T [88 ]. Tuttavia, gli epatociti con la loro espressione MHC-I a basso livello possono anche non presentare alcun peptide da questa piccola proteina X.

Un ulteriore approccio per aumentare l'immunogenicità dei vaccini nel contesto dell'epatite cronica B è lo sviluppo di strategie di vaccinazione eterologa prime-boost [70]. Le combinazioni di vaccini basati su proteine ​​adiuvate, vaccinazione a DNA e immunizzazioni basate su vettori sono state testate in vari modelli preclinici di infezioni persistenti da HBV e hanno prodotto risultati promettenti [89-91]. Concettualmente, lo sviluppo di vaccini che utilizzano vettori virali per fornire antigeni HBV e suscitare una forte immunità antivirale fornisce un approccio interessante allo sviluppo di un vaccino terapeutico. I vettori virali impiegati a questo scopo includono vettori adenovirali (per lo più vettori adenovirali non umani, ad esempio da scimpanzé), vettori del virus della febbre gialla e vettori basati sul virus vaccinico modificato Ankara (MVA) [89,91,92].

La combinazione di una proteina primaria seguita da un potenziamento MVA denominato TherVacB ha dimostrato di avere molto successo in diversi modelli preclinici di infezione persistente da HBV [59,91,93], rendendola un ottimo candidato per una strategia di vaccinazione terapeutica per curare l'HBV . Un vantaggio chiave della vaccinazione eterologa prime-boost è l'induzione di entrambe le risposte delle cellule T CD8 e CD4. Poiché le cellule T CD4 sono fondamentali per superare l'infezione cronica sperimentale ed essere associate alla clearance dell'epatite B cronica nei pazienti [18,94], l'induzione concomitante dell'immunità antivirale delle cellule T CD8 e CD4 può essere fondamentale per l'efficacia del vaccino. Diverse combinazioni di vaccinazioni prime e boost sono attualmente testate in studi clinici per l'efficacia nel superare la tolleranza immunitaria specifica dell'HBV e il controllo dell'epatite cronica B (Tabella 1).

La necessità di indurre una potente immunità HBV-specifica per superare la tolleranza HBV-specifica nel contesto dell'epatite cronica B [2,95] può essere meglio affrontata mediante strategie di vaccinazione eterologa. Tali strategie di vaccinazione prime-boost eterologhe si sono dimostrate utili per aumentare l'immunità in altre infezioni virali, come SARS-CoV-2 [96,97]. Gli studi clinici in corso ci forniranno importanti informazioni sulla potenza della vaccinazione terapeutica eterologa prime-boost nei pazienti con epatite cronica B.

5. supporto locale per l'immunità delle cellule T nel fegato per aumentare l'efficacia della vaccinazione terapeutica

Il fegato ha funzioni uniche come organo tolerogenico [2,29,71,98] e può ridurre la funzione effettrice delle cellule T generate da una vaccinazione terapeutica, una volta che riconoscono il loro antigene nel fegato. Tale minaccia di riduzione dell'efficienza della vaccinazione terapeutica potrebbe non essere affrontata aumentando l'immunogenicità della vaccinazione terapeutica, ma potrebbe richiedere misure aggiuntive per consentire alle cellule T effettrici localmente nel fegato di controllare la replicazione virale e di eliminare le cellule infettate dal virus. Negli ultimi anni sono emersi tre diversi approcci che hanno il potenziale per aumentare l'efficacia della vaccinazione terapeutica.

Una combinazione di vaccinazione terapeutica con inibizione della segnalazione del recettore co-inibitore nelle cellule T può essere un'opzione per aumentare l'efficacia della vaccinazione. È stato dimostrato che l'espressione di PD1 è aumentata nei linfociti T specifici del virus durante l'infezione persistente con diversi virus e il blocco del PD-1 ha dimostrato di aumentare la funzione effettrice dei linfociti T specifici dell'HBV da pazienti con epatite B cronica o in modelli preclinici [99-103]. Tuttavia, il trattamento anti-PD-1 di pazienti con epatite cronica B e carcinoma epatocellulare non ha rivelato un effetto dell'inibizione del checkpoint sul ripristino dell'immunità HBV-specifica e la conseguente riduzione della replicazione virale [104]. Nonostante questa mancanza di un effetto di ripristino dell'immunità della terapia anti-PD-1, la combinazione della vaccinazione terapeutica con l'inibizione del checkpoint può essere utile per superare il microambiente tolerogenico locale del fegato, dove sono presenti alti livelli di espressione di PD-L1 osservato [33,105]. Attualmente, uno studio clinico esplora il potenziale di un anticorpo anti-PD-1 nel contesto della vaccinazione terapeutica nei pazienti con epatite B cronica (Tabella 1).

L'espressione antigenica di alto livello è stata identificata come un fattore chiave nella riduzione dell'efficacia delle risposte delle cellule T effettrici [88,106] ed è stato sospettato che svolga un ruolo nell'attenuazione dell'immunità HBV-specifica durante l'infezione cronica [95,106,107]. Recentemente, abbiamo dimostrato che la riduzione della replicazione dell'HBV e dell'espressione genica attraverso un approccio siRNA o shRNA prima della vaccinazione terapeutica in due diversi modelli di infezione persistente da HBV nei topi ha aumentato l'efficacia della vaccinazione terapeutica, per eliminare gli epatociti che esprimono l'HBV e ottenere il controllo di infezione persistente [59]. Da notare che né l'induzione di anticorpi neutralizzanti che riducono i livelli circolanti di HBsAg né il knockdown mediato da siRNA/shRNA dell'espressione genica dell'HBV da soli sono stati in grado di ripristinare l'immunità specifica per l'HBV [59]. Ciò rafforza l'idea che l'inibizione locale della funzione effettrice delle cellule T nel fegato aggiunga un ostacolo separato alle cellule T generate dalla vaccinazione terapeutica per ottenere il controllo sull'infezione persistente.

Sebbene il fegato sia noto per la sua funzione tolerogenica e possa ridurre le funzioni effettrici delle cellule T, nel fegato può essere costruita una forte immunità contro i patogeni, che sembra essere fortemente legata alla composizione delle cellule mieloidi nel fegato [108]. In particolare, la sostituzione dei macrofagi epatici tolerogenici (cellule di Kupffer), attraverso monociti proinfiammatori, è correlata all'induzione dell'immunità nel fegato [109]. Recentemente, è stata identificata una popolazione distinta di cellule di Kupffer che è in grado di presentare in modo incrociato antigeni derivati ​​dagli epatociti alle cellule T CD8 dopo stimolazione da parte di IL-2 e, quindi, aumentare l'immunità HBV-specifica contro gli epatociti infetti [110].

È importante sottolineare che l'accumulo di monociti infiammatori nel fegato come conseguenza dell'infiammazione indotta da TLR porta a una massiccia espansione delle cellule T nel fegato all'interno di nicchie anatomiche dedicate chiamate iMATE (aggregati di cellule mieloidi intraepatiche associate all'espansione delle cellule T) [111]. Le cellule T che si espandono all'interno degli iMATE hanno un potente potenziale effettore e sono in grado di eliminare rapidamente gli epatociti infetti da virus [111]. Tale aumento indotto da TLR e mediato dalle cellule mieloidi del numero di cellule T effettrici nel fegato innesca anche l'eliminazione degli epatociti che esprimono transgeni e stabilisce risposte di memoria [112]. Recentemente, abbiamo combinato la vaccinazione terapeutica e l'induzione di iMATE in un modello di infezione persistente da HBV nei topi.

La combinazione della vaccinazione eterologa prime-boost (vaccinazione primaria antigene HBV seguita dalla vaccinazione boost MVA-HBV) con l'induzione di iMATE porta a un aumento del numero di cellule T effettrici specifiche dell'HBV nel fegato [113]. Inoltre, migliora anche l'efficacia della vaccinazione terapeutica per eliminare gli epatociti che esprimono l'HBV dal fegato e eliminare l'infezione persistente [113]. Ciò dimostra un'attività sinergica della vaccinazione terapeutica seguita dall'amplificazione locale dell'immunità delle cellule T nel fegato (vedi Figura 2).

Un numero elevato di epatociti che esprimono HBV limita l'efficacia della vaccinazione terapeutica eterologa prime-boost [91]. La capacità della combinazione della vaccinazione terapeutica con l'espansione delle cellule T indotta da iMATE nel fegato di controllare l'infezione, livelli più elevati di infezione da HBV rispetto a quelli controllati dalla sola vaccinazione terapeutica, rafforza ulteriormente l'idea che la vaccinazione terapeutica generi un numero elevato di virus effettori T cellule, presumibilmente nei tessuti linfoidi secondari e l'espansione locale delle cellule T nel fegato, sono due meccanismi separati che si sinergizzano per aumentare l'efficacia della vaccinazione terapeutica contro gli epatociti infetti da virus nel fegato.

In sintesi, le strategie di vaccinazione prime-boost eterologhe impiegano principi sinergici per aumentare l'efficacia delle vaccinazioni contro le infezioni virali croniche. Le opportunità per un ulteriore aumento dell'efficacia del vaccino possono risiedere nella combinazione dell'amplificazione locale delle risposte immunitarie indotte dal vaccino, come il summenzionato potenziamento dell'immunità delle cellule T indotta dal vaccino aumentando la forza dell'immunità delle cellule T localmente nel fegato. Inoltre, il miglioramento del targeting epatico e delle strategie di consegna delle molecole che potenziano l'immunità delle cellule T nel fegato può fornire ulteriori benefici per il superamento della tolleranza immunitaria durante l'infiammazione cronica.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, PAK e UP; scrittura: preparazione della bozza originale, PAK; scrittura—revisione e modifica, L.-DX, AK, DW e UP Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca è stata finanziata dalla German Research Foundation (DFG), concessione numero 272983813-TRR179.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato:

Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Non applicabile.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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