Infiammazione, sistema linfatico e malattie cardiovascolari: amplificazione dovuta alla malattia renale cronica

Scopo astratto della revisione—La malattia renale è un forte modulatore della composizione e del metabolismo del microbioma intestinale che produce tossine efattori infiammatori. Le vie principali per questi fattori dannosi sono i vasi sanguigni e i nervi. Sebbene i vasi linfatici siano responsabili della depurazione dei liquidi interstiziali, delle macromolecole e delle cellule, si sa poco se e comeeffetti del danno renalela rete linfatica intestinale.

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Risultati recenti—Il danno renale stimola la linfangiogenesi intestinale, attiva le cellule endoteliali linfatiche e aumenta il flusso linfatico mesenterico. La linfa mesenterica dianimali con lesioni renalicontiene livelli aumentati di citochine, cellule immunitarie, isolevuglandina (IsoLG), un dicarbonile altamente reattivo e di apolipoproteina AI (apoAI). L’IsoLG è aumentato nell’ileo degli animali con lesioni renali e le cellule epiteliali intestinali esposte alla mieloperossidasi producono più IsoLG. L'apoAI modificato con IsoLG aumenta direttamente le contrazioni dei vasi linfatici e attiva le cellule endoteliali linfatiche. Si riduce l'inibizione di IsoLG mediante il trattamento con scavenger di carbonilelinfangiogenesi intestinaleInanimali con lesioni renali. La ricerca del nostro gruppo e di altri suggerisce un nuovo mediatore (apoAI modificato con IsoLG) e un nuovo percorso (rete linfatica intestinale) nella comunicazione incrociata tra reni, intestino e cuore.

Riepilogo—Si attiva la lesione renalelinfangiogenesi intestinale e aumenta il flusso linfatico attraverso meccanismi che coinvolgono IsoLG generato intestinalmente. I dati identificano un nuovo percorso nell’asse rene-intestino-cuore e presentano un nuovo bersaglio per i disturbi intestinali indotti da malattie renali che potrebbero ridurre la principale conseguenza avversa dell’insufficienza renale, vale a dire le malattie cardiovascolari.

Parole chiaveMalattia renale cronica; Intestini; Linfatici;Attivazione immunitaria; Isolevuglandine

introduzione

L’infiammazione è un mediatore chiave delle malattie cardiovascolari

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di mortalità in tutto il mondo e la malattia aterosclerotica che provoca infarto e ictus è la sua presentazione più comune. Il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) è centrale nella patogenesi dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, sebbene le terapie ipolipemizzanti forniscano un ampio beneficio per l’aterosclerosi e riducano efficacemente gli eventi CV, persiste un considerevole rischio residuo [1]. Negli ultimi due decenni il classico “rischio colesterolo residuo” è stato soppiantato dal “rischio infiammatorio residuo”. Il concetto di cambiamento riflette numerosi dati sperimentali, epidemiologici e di studi clinici, dimostrando che l’infiammazione è un fattore critico della CVD aterosclerotica. Studi sugli animali e risultati clinici mostrano che le cellule infiammatorie hanno un ruolo chiave nell’inizio e nella progressione della malattia cardiovascolare [2]. L’accumulo di macrofagi carichi di colesterolo nell’intima arteriosa è il segno distintivo della formazione di strie grasse aterosclerotiche [3]. La successiva infiltrazione di neutrofili e linfociti a cellule T e B determina la vulnerabilità alla rottura della placca e quindi eventi CVD acuti. Le cellule infiammatorie rilasciano vari fattori che determinano la crescita e la stabilità della placca, e citochine proinfiammatorie che attivano le cellule endoteliali e reclutano ulteriori leucociti che perpetuano la risposta infiammatoria locale. Le citochine stimolano anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione di matrice extracellulare, nonché le collagenasi, che aiutano a degradare i cappucci fibrosi e a ridurre la sintesi di collagene, quindiaumento della sensibilità alla placcarompere presentandosi come unevento clinico CVD acuto. 

Studi sul trattamento intensivo con statine ipolipemizzanti hanno dimostrato migliori esiti cardiovascolari e hanno anche scoperto la loro capacità di abbassare i marcatori infiammatori, in particolare la proteina C-reattiva (CRP) e le interleuchine (IL), incluso IL-1 [2]. La CRP è un indicatore sensibile dell’infiammazione sistemica che agisce sia come driver che come indicatore dell’aumento dell’infiammazione. I livelli sierici di PCR sono altamente correlati al rischio di futuri eventi CVD aterosclerotici. L'interleuchina-1 stimola la produzione di IL-6, che a sua volta stimola la produzione di CRP. Lo studio clinico fondamentale Canakinumab Anti-infiammatori Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) condotto in pazienti con infarto miocardico e un livello di PCR > 2 mg/l ha dimostrato che la somministrazione dell'anticorpo monoclonale Canakinumab che ha come bersaglio il percorso dell'immunità innata dell'IL-1 per 4 anni hanno portato a un tasso significativamente più basso di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo [4]. I pazienti che hanno raggiunto livelli di CRP ad alta sensibilità (hs) < 2 mg/l durante il trattamento hanno tratto i maggiori benefici. L'effetto benefico è stato osservato senza alcuna riduzione dei livelli lipidici rispetto al basale, facendo così avanzare "l'ipotesi infiammatoria della CVD aterosclerotica". Studi utilizzando altroantinfiammatoriogli agenti hanno ulteriormente consolidato l’ipotesi infiammatoria. Il Colchicine Cardiovascolare Outcomes Trial (COLCOT) ha testato il farmaco antinfiammatorio colchicina e ha mostrato una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari, in particolare una diminuzione del rischio di ictus e angina che richiedono rivascolarizzazione coronarica [5]. Lo studio Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) ha dimostrato che la colchicina a basso dosaggio ha ridotto significativamente l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM) non procedurale, ictus ischemico o rivascolarizzazione coronarica guidata da ischemia [6]. Sebbene canakinumab e colchicina siano farmaci molto diversi, entrambi prendono di mira l’inflammasoma NLRP3, un complesso multiproteico che media l’infiammazione, anche nelle placche aterosclerotiche [7]. L'assemblaggio e l'attivazione di NLRP3 sono innescati da diversi stimoli proaterogenici, tra cui lipoproteine ​​modificate, cristalli di colesterolo, lipopolisaccaridi e specie reattive dell'ossigeno. Sebbene canakinumab e colchicina agiscano a diversi livelli delle vie NLRP3, la rilevanza centrale di NLRP3 è sottolineata da studi clinici falliti che hanno utilizzato agenti antinfiammatori mirati ad altre vie infiammatorie, come gli inibitori della chinasi della proteina associata al mitogeno p38 (MAP), il forme secretorie o associate alle lipoproteine ​​della fosfolipasi A2 (sPLA2 e Lp-LPA2) e inibizione della segnalazione purinergica con metotrexato [8]. Complessivamente, questi risultati supportano l'idea che i mediatori del percorso dell'inflammasoma NLRP3, tra cui IL-1, IL-18 e l'effettore a valle IL-6, sono obiettivi interessanti per ridurre la CVD.

Oltre all'aterosclerosicoronaropatiaAnche la CVD dovuta a insufficienza cardiaca derivante da ischemia o sovraccarico emodinamico ha un importante contributo da parte del sistema infiammatorio/immunitario [9]. I biomarcatori dell'infiammazione subclinica, tra cui IL-6, TNF- e CRP, predicono l'insufficienza cardiaca incidente nella comunità e predicono anche gli esiti nei pazienti con insufficienza cardiaca conclamata ma stabile, nonché nei pazienti che presentano scompenso acuto insufficienza cardiaca [10, 11]. Modelli animali e pazienti con insufficienza cardiaca sia acuta che cronica hanno evidenziato un aumento dell'infiltrazione miocardica con componenti cellulari, inclusi macrofagi, mastociti e cellule B, nonché componenti non cellulari della risposta immunitaria, comprese citochine proinfiammatorie (TNF, IL{{7 }}ß e IL-6) ​​[12]. L'insufficienza cardiaca aumenta anche i recettori di riconoscimento dei pattern, inclusi i recettori Toll-like (TLR), i recettori RIG-I-like (inducibili dall'acido retinoico), i recettori NOD-like (NLR) e l'inflammasoma NLRP3 su cardiomiociti, cellule endoteliali e tessuti -cellule immunitarie residenti. Gli studi preclinici in corso mirati all'infiammazione utilizzano terapie anti-citochine, terapie antinfiammatorie, terapie immunomodulatorie e strategie dirette alle risposte autoimmuni, inclusi antagonisti CCR2 a piccole molecole, un anticorpo anti-CCR2 128,129, antagonisti della via CXCR3–CXCL9/CXCL10, come così come terapie basate su anticorpi per colpire le cellule T [9]. È interessante notare che una sottoanalisi dello studio CANTOS ha rivelato che canakinumab ha causato una riduzione dose-dipendente degli esiti clinici dell’insufficienza cardiaca, supportando l’idea che l’inibizione dell’IL-1ß possa apportare benefici ai pazienti con insufficienza cardiaca [13]. Come nei pazienti con CVD aterosclerotica, la maggiore riduzione del rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o di mortalità correlata all’insufficienza cardiaca è stata osservata in quelli con la maggiore riduzione di hsCRP.

Il prodotto di ossidazione dei lipidi IsoLG è a valle dell’infiammazione e contribuisce alla CVD: una conseguenza fisiopatologicamente importante dell’infiammazione nella CVD comporta la generazione di molecole ossidative che reagiscono con le lipoproteine, causando la perossidazione. La perossidazione lipidica porta alla formazione di prostaglandina H2, che viene stimolata anche durante l'infiammazione, e al successivo riarrangiamento spontaneo degli intermedi formando dicarbonili reattivi, tra cui 4-osso-nominale (4-ONE), malondialdeide (MDA), e isolevuglandine (IsoLG). Questi dicarbonili lipidici reattivi si legano covalentemente al DNA, alle proteine ​​e ai fosfolipidi, interrompendo così le lipoproteine ​​e le funzioni cellulari. Ad esempio, le particelle HDL diventano disfunzionali in seguito alla modifica con IsoLG, che compromette la capacità dell'HDL di facilitare l'efflusso di colesterolo dai macrofagi e non solo riduce la capacità dell'HDL di inibire l'induzione di citochine, ma potenzia anche l'espressione di IL-1 indotta da LPS [14]. Queste modifiche lipidiche sono state collegate al danno ossidativo in una varietà di malattie, tra cuiipertensione, Il morbo di Alzheimer, degenerazione maculare, cancerogenesi gastrointestinalee aterosclerosi [15–17]. È importante sottolineare che, sebbene il trattamento antiossidante preveda benefici, gli antiossidanti come la vitamina C o E si sono dimostrati soppressori relativamente inefficaci del danno ossidativo eperossidazione lipidica[18, 19]. Le ragioni potenziali dei risultati deludenti di queste terapie sono che sono necessarie alte dosi di antiossidanti per sopprimere la perossidazione lipidica e perché le specie reattive dell’ossigeno (ROS) svolgono un ruolo critico in una serie di vie di segnalazione cellulare nella normale fisiologia, inclusa la protezione contro le infezioni batteriche. Uno studio recente ha utilizzato scavenger di piccole molecole che reagiscono selettivamente con le specie lipidiche dicarboniliche senza alterare i livelli di ROS, impedendo così ai dicarbonili lipidici reattivi di modificare le macromolecole cellulari e senza interrompere la normale segnalazione e funzione dei ROS [17]. Lo studio ha utilizzato l'2-idrossibenzilammina (2-HOBA), che reagisce rapidamente con i dicarbonili lipidici come IsoLG e MDA. 2-Il trattamento con HOBA ha attenuato significativamente l'aterosclerosi nei topi Ldlr−/− ipercolesterolemici inibendo diverse vie proaterogeniche. 2-HOBA ha inibito la morte cellulare e la formazione di nuclei necrotici nelle lesioni, portando alla formazione di placche più stabili, che si riflette in un maggiore contenuto di collagene e in un aumento dello spessore del cappuccio fibroso. Coerentemente con gli effetti benefici di 2-HOBA sull'aterosclerosi, il contenuto dell'addotto IsoLG e MDA della lesione aterosclerotica era marcatamente ridotto nei topi trattati rispetto a quelli di controllo, riflettendo l'eliminazione dei dicarbonili reattivi. Sia le lipoproteine ​​a densità leggera (LDL) che quelle ad alta densità (HDL) contenevano meno MDA. Lo studio ha inoltre dimostrato che il trattamento con 2-HOBA ha promosso una funzione HDL più efficiente nel ridurre le riserve di colesterolo nei macrofagi. È interessante notare che l’HDL di esseri umani con grave ipercolesterolemia familiare (FH), che sono ad alto rischio di eventi CVD precoci, conteneva un aumento di addotti MDA rispetto ai soggetti di controllo. Inoltre, l’HDL nei soggetti FH era estremamente inefficace nel ridurre le riserve di colesterolo nei macrofagi. Queste osservazioni nei modelli animali e nell’uomo supportano la possibilità che lo scavenging reattivo del dicarbonile sia un nuovo approccio terapeutico per la CVD aterosclerotica. Particolarmente interessante è la possibile applicazione di questi piccoli spazzini di molecole nel contesto di infiammazione cronica di basso grado e stress ossidativo, come in individui conmalattia renale cronica. 

IsoLG nelle cellule immunitarie stimola le citochine che promuovonoDisfunzione vascolare—Disfunzione vascolaree l’irrigidimento accompagnano molteplici patologie, tra cui ipertensione, aterosclerosi, invecchiamento, obesità e diabete [20–22]. La produzione eccessiva di ROS è una caratteristica comune delle lesioni e delle disfunzioni vascolari. Gli studi condotti su animali da esperimento implicano la produzione di ROS nella fibrosi di molti tessuti e organi inclusi vasi sanguigni, reni e polmoni [23, 24]. Nell'ipertensione, le cellule dendritiche presentanti l'antigene (DC) sviluppano aumenti NADPH ossidasi-dipendenti nella formazione di superossido, portando a proteine ​​IsoLG modificate. Queste proteine ​​addotte con IsoLG agiscono come neoantigeni che vengono poi presentati alle cellule T, promuovendo la differenziazione delle cellule T naïve in cellule produttrici di IL17-A [16, 25–28]. Uno studio di Wu et al. hanno scoperto che lo stress ossidativo cronico porta all’accumulo di proteine ​​addotte da IsoLG nelle DC e promuove l’attivazione, la polarizzazione e la proliferazione delle cellule T [29]. Le cellule immunitarie si infiltrano nell'avventizia e nel grasso perivascolare, attivando le cellule T per rilasciare le citochine proinfiammatorie IL-17A, TNF- e IFN- [26, 27]. La produzione di IFN è alla base della fibrosi associata all’ipertensione nei reni, nelle arterie e nel cuore [28]. La presenza di addotti IsoLG e di cellule T nell'aorta umana è stata significativamente correlata alla fibrosi aortica [29]. Il rilascio di citochine da parte delle cellule T attivate nello spazio perivascolare promuove la deposizione di collagene e l’irrigidimento aortico, che aumenta la velocità dell’onda di polso e culmina infine nell’infiammazione vascolare, nella fibrosi e nella disfunzione. La modificazione IsoLG delle proteine ​​self può essere un potenziale meccanismo che collega lo stress ossidativo all'attivazione immunitaria e può fornire informazioni su come lo stress ossidativo porta all'infiammazione e al danno vascolare

Ruolo dei linfatici nellaSviluppo e progressione della CVDIl sistema linfatico è composto da vasi linfatici, linfonodi e organi linfoidi; il sistema linfatico svolge un ruolo fondamentale nella regolazione immunitaria, nell’assorbimento dei grassi e nell’omeostasi dei fluidi tissutali. Dai primi stadi embrionali fino all’età adulta, il sistema linfatico è strettamente associato al sistema cardiovascolare. Entro 5-6 settimane di sviluppo nell'uomo, il tessuto venoso dà origine a un plesso primitivo di capillari linfatici. Dopo la nascita, questi capillari continuano a svilupparsi in una rete matura di vasi a fondo cieco altamente permeabili che drenano il liquido interstiziale, le macromolecole e le cellule immunitarie, collettivamente denominate linfa, in vasi collettori più grandi. Questi vasi sono significativamente meno permeabili, hanno valvole unidirezionali e sono avvolti in strati di muscolatura liscia che pompano la linfa verso i linfonodi. Qui, la linfa viene filtrata e le particelle estranee vengono assorbite dalle cellule presentanti l’antigene per avviare risposte immunitarie specifiche. Il fluido rimanente e le macromolecole vengono quindi trasportati attraverso il dotto toracico e nuovamente nella circolazione sistemica attraverso la vena succlavia [30]. Storicamente, il sistema linfatico è stato sottovalutato, in parte a causa delle sfide tecniche legate alla visualizzazione dei vasi trasparenti. Tuttavia, a seguito dei progressi compiuti nella scoperta dei marcatori genetici, è ormai evidente che i vasi linfatici svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della normale fisiologia dei sistemi organici e, soprattutto, possono contribuire alla progressione di numerose malattie se compromessi.

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