Approfondimento sulla possibilità di fuga immunitaria della variante SARS-CoV-2 di Omicron e sulle potenziali opportunità terapeutiche indipendenti dalla variante Parte 1

ASTRATTO

L'Omicron, l'ultima variante della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV2), è stata rilevata per la prima volta nel novembre 2021 in Botswana, in Sudafrica. Rispetto ad altre varianti di SARS-CoV-2, l'Omicron è il più altamente mutato, con 50 mutazioni in tutto il genoma, la maggior parte delle quali sono nella proteina spike (S). Queste mutazioni possono aiutare l'Omicron a eludere l'immunità dell'ospite contro il vaccino. Studi epidemiologici suggeriscono che Omicron è altamente infettivo e si diffonde rapidamente, ma causa una malattia significativamente meno grave rispetto al ceppo wild-type e alle altre varianti di SARS-CoV-2. Con la maggiore trasmissibilità e un più alto tasso di reinfezione, Omicron è ora diventata una variante dominante in tutto il mondo e si prevede che sia in grado di eludere l'immunità indotta dal vaccino. Diversi studi clinici che hanno utilizzato campioni di plasma di individui che hanno ricevuto due dosi di vaccini COVID-19 approvati dalla Food and Drugs Administration (FDA) degli Stati Uniti hanno mostrato una risposta immunitaria umorale ridotta contro l'infezione da Omicron, ma l'immunità mediata dalle cellule T era ben preservata.

La sindrome respiratoria acuta grave (SARS) è una malattia respiratoria acuta causata dal coronavirus SARS. Il virus della SARS attaccherà il sistema immunitario umano, portando a un declino dell'immunità del corpo, aumentando così il rischio di infezione virale, portando alla progressione della malattia e a gravi conseguenze.

Gli studi hanno dimostrato che il virus della SARS attacca direttamente le cellule immunitarie e innesca una risposta infiammatoria, riducendo così l'immunità del corpo. Dopo che l'immunità si è indebolita, è difficile per il corpo resistere efficacemente al virus, il che porta alla progressione della malattia e a gravi conseguenze. Inoltre, i pazienti infetti dal virus della SARS possono anche avere una ridotta immunità a causa del trattamento farmacologico antivirale a lungo termine.

Pertanto, mantenere una forte immunità è la chiave per prevenire l'infezione da virus SARS. Ciò può essere ottenuto attraverso uno stile di vita sano con una buona alimentazione, un sonno adeguato, un esercizio moderato, controlli regolari, ecc. Durante l'epidemia di virus, è necessario prestare maggiore attenzione all'igiene personale, lavarsi spesso le mani, indossare mascherine e altre misure preventive per evitare l'infezione da virus. Quindi dovremmo capire che dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. I polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e migliorare l'immunità delle cellule immunitarie. Effetto battericida.

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L'immunità mediata da cellule T protegge da malattie gravi e quindi la malattia causata da Omicron rimane lieve. In questa recensione, ho esaminato lo stato attuale delle mutazioni della variante Omicron e dei meccanismi di risposta immunitaria nel contesto della fuga immunitaria dai vaccini COVID-19. Discuto anche delle potenziali implicazioni delle opportunità terapeutiche indipendenti dalle varianti SARS-CoV-2, incluso Omicron. Una migliore comprensione delle risposte immunitarie indotte dal vaccino e degli interventi terapeutici indipendenti dalla variante che includono potenti attività antivirali, antiossidanti e anti-citochine possono aprire la strada alla riduzione delle complicanze, della gravità e della mortalità legate a Omicron COVID-19. Collettivamente, questi approfondimenti indicano potenziali lacune nella ricerca e contribuiranno allo sviluppo di vaccini COVID-19 di nuova generazione e farmaci antivirali per combattere Omicron, le sue sottolinee o le nuove varianti imminenti di SARS-CoV-2.

1. Introduzione

Una pandemia mortale in corso di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) ha presentato una devastante crisi sanitaria globale [1,2]. A novembre 2022, COVID-19 ha causato più di 640 milioni di infezioni e 6 milioni di morti in tutto il mondo [3]. Nonostante si stima che il 69% della popolazione mondiale riceva il vaccino COVID-19 (almeno una dose), la malattia è ancora in fase di trasmissione e la pandemia è tutt'altro che finita [4]. Il virus SARS-CoV-2 è mutato nel tempo, evolvendosi in diverse varianti ed eludendo gli anticorpi per infettare più persone. La quinta e ultima variante di SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 o BA.1) è stata identificata per la prima volta il 24 novembre 2021 dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) da campioni raccolti in Botswana e Sudafrica l'11 e il 14 novembre 2021 [5]. Prima dell'emergere di questa variante, abbiamo sperimentato anche varianti Alpha, Beta, Gamma e Delta di SARS-CoV-2, che a volte erano associate a nuove ondate di infezioni in tutto il mondo [6].

Al momento, Omicron è la variante principale e l'unica diffusa. È altamente divergente tra le cinque varianti di SARS-CoV-2, con un gran numero di mutazioni, principalmente nella proteina spike (S). Le indagini computazionali e di sequenziamento hanno inizialmente diviso la variante Omicron (B.1.1.529.1 o BA.1) in tre sottolineaggi, vale a dire BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) e BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. Nel lignaggio evolutivo della variante Omicron, il sottolignaggio BA.1.1 si è evoluto per primo, seguito da BA.2 e BA.3 [8]. BA.1.1 è il primo sottolignaggio dominante di Omicron e si ritiene che sia responsabile dell'onda di Omicron [9].

Un recente studio in Sud Africa ha scoperto altre due sottolinee, denominate BA.4 (B.1.1.529.4) e BA.5 (B.1.1.529.5) che sono associate ad un aumentato rischio di reinfezione negli individui vaccinati [10]. Inoltre, BA.2.12.1 e BA.2.13 sono ulteriori sottolignaggi in via di sviluppo. Questi sottotipi evoluti si stanno diffondendo più velocemente di altri ceppi circolanti, in particolare BA.2, il che potrebbe portare a un'altra ondata di casi COVID-19 a causa dell'evasione immunitaria [5].

La proteina S di SARS-CoV-2, incluso Omicron, è un determinante critico dell'ingresso, della trasmissibilità e dei punti di interazione tra il virus e il sistema immunitario umano. Pertanto, la proteina S è un ottimo candidato antigenico per la progettazione di vaccini. La proteina S contiene subunità S1 e S2 e siti di clivaggio della proteasi della furina [11,12]. Le proteine ​​S di Omicron includono il trimero a lunghezza intera, con tre teste S1 che legano il recettore appollaiate sopra un gambo S2 di fusione della membrana trimerica [13]. La subunità S1 contiene un dominio N-terminale (NTD) che è collegato a un dominio di legame del recettore (RBD) che si lega specificamente all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Sul RBD, c'è anche una parte specifica che si collega all'ACE2 che è chiamata motivo di legame del recettore (RBM).

Sulla subunità S2 è presente una parte specifica, la proteina di fusione (FP) la cui funzione è quella di fondere e perforare la membrana della cellula ospite per facilitare l'ingresso delle particelle virali nelle cellule. L'S2 non può svolgere la sua funzione fino a quando l'S1 non viene separato. Durante l'infezione virale, la proteasi della cellula bersaglio ospite, TMPRSS2 scinde S1 e S2, e anche all'interno di S2 [14]. Quindi, l'S1 viene dissociato e l'S2 viene aperto e subisce un drammatico cambiamento strutturale, tale da allungarsi, attorcigliarsi e girarsi e quindi fondersi con la membrana cellulare attraverso la proteina di fusione necessaria affinché il virus entri le cellule bersaglio [14].

Nella variante attuale, Omicron (BA.1) ospita più di 32 mutazioni nella loro proteina S, il numero più alto rispetto ad altre varianti di SARS-CoV-2 [15,16]. Alcune delle mutazioni nella proteina S di Omicron possono essere associate alla possibilità di sfuggire alla risposta immunitaria. Le preoccupazioni per la fuga dall'immunità dal vaccino hanno cambiato la nostra comprensione della fine della pandemia di COVID-19 in corso. Il mondo è stato ingannato dall'idea che la sola vaccinazione globale fosse sufficiente per controllare la pandemia in corso. In effetti, le varianti di SARS-CoV-2 evidenziano l'importanza di potenziali terapie indipendenti dalla variante con la vaccinazione, nonché misure preventive di salute pubblica nel controllo della pandemia in corso. In questa recensione, discuto lo stato attuale delle mutazioni della variante Omicron e dei meccanismi delle risposte immunitarie nel contesto della fuga immunitaria dai vaccini. Discuto anche dei potenziali interventi indipendenti dalle varianti di SARS-CoV-2.

2. Mutazioni della variante Omicron e loro effetti

La sequenza genetica di SARS-CoV-2 contiene circa 29.881 paia di basi (bps) che codificano 9860 aminoacidi [17]. Sebbene il virus abbia un correttore di bozze che lo tiene sotto controllo, il virus SARS-CoV-2 è mutato nel tempo da quando è emersa la pandemia. Ci sono circa 22,000 mutazioni di amminoacidi e più di 13,000 inserzioni/delezioni nel genoma della SARS-CoV-2 dall'inizio della pandemia di COVID-19, che aumenta l'infettività virale, peggiora la malattia e riduce l'efficacia della terapia o del vaccino [18-20]. La maggior parte delle mutazioni erano in open reading frame 1 ab (ORF1ab) (73 percento), seguite dalla proteina S (13 percento) e dal nucleocapside (4 percento) [19,21].

La variante Omicron ospita fino a 50 mutazioni nel suo genoma dal suo progenitore, il tipo Wuhan, e più di 32 nella proteina S, comprese tre delezioni e un'inserzione [15,16,22]. È interessante notare che gli scienziati hanno scoperto molteplici impatti delle mutazioni nella variante Omicron o in altre varianti di SARS-CoV-2. In particolare, le mutazioni nella variante Omicron e nelle sue sottolinee possono causare una serie di cambiamenti significativi nelle proprietà del virus, come l'evasione dell'immunità indotta dal vaccino [23-26], aumentando la capacità di legame della proteina S al recettore ACE [23-26] 24,27-30], efficace innesco proteolitico di S1 ​​e S2 con TMPRSS2, che migliora significativamente l'ingresso nella superficie cellulare [27] e aumenta l'invasione cellulare attraverso la via endocitica [31]. Tuttavia, nonostante tutte le conseguenze associate alla mutazione, è interessante notare che la gravità della malattia causata dalla variante Omicron non è significativamente aumentata e le malattie rimangono lievi o moderate [32].

La tabella 1 illustra le mutazioni della proteina S, la loro distribuzione e i loro effetti sulla variante Omicron (BA.1) e altre varianti. Ci sono 32 mutazioni distinte nella variante Omicron (B.1.1.529.1) S-proteina. Di queste, ventitré mutazioni, incluse G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T547K, N6 79K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K e L981F erano unici per la variante che non era stata documentata in nessuna variante precedente. Le altre nove mutazioni, vale a dire K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y e P681H sono risultate sovrapposte a precedenti varianti di SARS-CoV-2, tra cui Alpha, Beta, Gamma e Delta [33].

Nella distribuzione delle mutazioni nella proteina S, metà di esse erano nel RBD, come G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508 , Y518 che sono associati a una maggiore trasmissibilità della variante Omicron [34]. In particolare, le mutazioni S477 N, Q498R e N501Y sono risultate associate a un aumento del legame della proteina S di Omicron al recettore ACE2, che può aumentare la trasmissibilità e l'infettività. Nelle varianti precedenti come Alpha, Beta e Gamma, la presenza della mutazione critica, N501Y, è associata a una maggiore capacità di legame della proteina S al recettore ACE2 [35-37]. Inoltre, è stato riscontrato che la presenza di mutazioni T478K ed E484A nella variante Omicron aumenta la resistenza anticorpale neutralizzante ed è associata alla fuga immunitaria [7,37]. Allo stesso modo, la presenza di tali mutazioni insieme alla delezione H69/V70 nelle precedenti varianti di SARS-CoV-2 è stata associata a una maggiore evasione immunitaria [35].

La variante Omicron ha cinque mutazioni nel sito di scissione S1/S2, vale a dire T547K, D614G, H655Y, N679K e P681H (Tabella 1). Di queste, le ultime tre mutazioni si verificano nel sito di clivaggio della furina (S1/S2), che può favorire la fusione delle membrane delle cellule virali e dell'ospite, aumentando così la trasmissibilità e l'infettività. Delta spike ha una mutazione P681R nel sito di scissione della furina che ha dimostrato di aumentare la scissione di S a lunghezza intera in S1 e S2 da parte della proteasi umana, TMPRSS2, aumentando così la trasmissibilità (Fig. 2A) [18,38, 39]. Tuttavia, Omicron sembra essere più trasmissibile di Delta e presenta la mutazione P681H nel sito di clivaggio della furina. Si noti che in Delta, la prolina è stata sostituita dall'arginina, mentre la prolina è stata sostituita dall'istidina in Omicron (Fig. 2).

Vale la pena notare che l'accusa su arginina e istidina è la stessa. Quindi, dal punto di vista della carica, i siti di scissione del furin di Delta e Omicron sono entrambi carichi positivamente, il che significa che la forza e la forma elettromagnetica potrebbero non cambiare molto. Ciò suggerisce che i siti di scissione della furina Delta e Omicron potrebbero avere una funzione simile, il che significa che il comportamento di TMPRSS2 potrebbe non essere influenzato. Tuttavia, è stato dimostrato che due ulteriori mutazioni nella proteina S di Omicron vicino al sito di clivaggio della furina, vale a dire H655Y più N679K, accelerano il clivaggio S1/S2 da parte della proteasi e migliorano la fusione del virus e delle membrane della cellula ospite, aumentando così la capacità di Omicron di infettare e replicare [40,41]. Il sito Omicron S2 contiene sei mutazioni distinte, tra cui N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K e L981F, che possono essere associate all'ingresso virale e alla trasmissibilità nelle cellule ospiti (Tabella 1).

La tabella 2 illustra le mutazioni della proteina S e i loro effetti nelle sottolinee di Omicron. Negli ultimi mesi, la variante Omicron è apparsa in molteplici sottolineaggi che differiscono tra loro per il numero di mutazioni e il loro livello di infettività [42,43]. BA.1.1 è il primo sottolignaggio con una mutazione specifica, come R346K nella proteina S che causa l'evasione immunitaria [29]. BA.2 ha nuove mutazioni, tra cui T376A, L452, F486 e R408S che conferiscono anche l'evasione immunitaria [32]. BA.2.12.1 e BA.2.13 hanno mutazioni specifiche L452Q e L452 M, rispettivamente, e tutte hanno un vantaggio di trasmissione più considerevole rispetto a BA.2 [33]. Sia BA.4 che BA.5 hanno le mutazioni L452R plus F486V [44].

La mutazione della proteina S nella posizione L452R è considerata responsabile dell'aumento della trasmissibilità. Anche la variante Delta aveva questa mutazione. La mutazione F486V si verifica nella regione S2 della proteina S vicino al sito di attacco nelle cellule umane. È importante notare che questa mutazione aiuta il virus a schivare il nostro sistema immunitario contro i vaccini. Pertanto, questi nuovi sottotipi di Omicron potrebbero essere più contagiosi e in grado di eludere l'immunità umana. Gli scienziati hanno ipotizzato che queste nuove sottolinee di Omicron abbiano una maggiore capacità di infettare persone completamente immunizzate rispetto alle varianti precedenti [33,44,45].

3. Epidemiologia e gravità dell'infezione da Omicron

Esistono forti prove epidemiologiche che Omicron è altamente infettivo e si diffonde rapidamente, ma causa una malattia più lieve rispetto alle precedenti varianti di SARS-CoV-2 [55]. In particolare, uno studio sudafricano ha stimato che Omicron fosse il 36,5% più trasmissibile di Delta [56]. Inoltre, studi condotti in Sud Africa, Regno Unito e Danimarca suggeriscono che Omicron ha un rischio di infezione da tre a quattro volte superiore rispetto a Delta e un numero di riproduzione (R0) di 7 o superiore, rispetto a 5 per Delta e 2,8 per il SARS-CoV selvaggio -2 [57,58,59].

Nonostante l'alto tasso di casi COVID-19 durante le onde Omicron, il tasso di ospedalizzazione è risultato inferiore (5%) rispetto a quello delle onde Delta (13,7%) [60]. Diversi studi preclinici hanno dimostrato che Omicron ha un'efficienza di clivaggio della proteina S inferiore rispetto al suo progenitore e Delta [31,61], portando a una ridotta formazione di sincizi, che può ridurre la patogenicità [22,62]. Una scissione efficiente della proteina S è importante per l'ingresso del virus SARS-CoV-2 nelle cellule umane che è mediato da TMPRSS2, e le cellule che esprimono TMPRSS2- sono più abbondanti nei polmoni che nel naso, nella gola e vie respiratorie [22]. È importante notare che SARS-CoV-2 ha due diverse vie di ingresso alle cellule ospiti; Uno è mediato da TMPRSS2 (meccanismo dipendente da TMPRSS2-) e il secondo è mediato dalla scissione della catepsina L nel sito S2 (meccanismo indipendente da TMPRSS2-). TMPRSS2 facilita l'ingresso virale nella membrana plasmatica poiché è presente nella membrana cellulare, mentre la catepsina L si trova negli endosomi, il che facilita la via di ingresso endosomiale [63,64]. Le varianti precedenti svolgono un ruolo importante nella trasmissione attraverso un TMPRSS2 che induce una forte formazione di sincizi nei polmoni e aggrava il danno da infezione [65].

Tuttavia, è interessante notare che la variante Omicron preferisce la via di ingresso endosomiale (meccanismo indipendente da TMPRSS2-) per entrare in modo efficiente nelle cellule ospiti rispetto alla via di ingresso nella membrana plasmatica [31]. Questa osservazione è stata confermata in vitro che Omicron replica 10-ripiega in modo meno efficiente nei polmoni umani rispetto a Delta, con conseguenti danni minori e sintomi meno gravi [31]. Omicron si replica rapidamente nel tratto respiratorio superiore, aumentando così la quantità di virus rilasciato dal tratto respiratorio durante l'inalazione [31,66], questo può spiegare la maggiore trasmissibilità di Omicron ma produce una malattia meno grave rispetto alle varianti precedenti [61].

Inoltre, l'alterazione del potenziale elettrostatico del sito di clivaggio Omicron RBD e S1/S2 è risultata associata alle capacità di legame della S-proteina con il recettore ACE2. Una tendenza distinta all'aumento del potenziale elettrostatico positivo è stata osservata dal ceppo di virus selvaggio a Delta e alla più recente variante Omicron [67]. Recentemente, è stato dimostrato che l'aumento significativo del potenziale elettrostatico positivo all'interfaccia RBD con ACE2 è la ragione principale dell'aumentata affinità di ACE2 al RBD nelle varianti di Omicron [67,68].

Poiché ACE2 ha una zona potenziale di superficie elettrostatica negativa, è ragionevole ipotizzare che l'aumento della carica positiva sul RBD della S-proteina aumenterebbe l'affinità di contatto virale della S-proteina con il recettore ACE2. Pawlowski et al. ha affermato che il virus utilizza modifiche elettrogeniche per modificare la forza elettrostatica tra RBD e ACE2 e che l'attrazione di Coulomb è risultata maggiore in Omicron che nel virus SARS-CoV -2 selvaggio [68,69]. Pertanto, si può affermare collettivamente che un numero elevato di mutazioni nella variante Omicron si traduce in un cambiamento significativo nel potenziale elettrostatico della proteina S Omicron, che può essere una ragione plausibile per la sua natura altamente trasmissibile.

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