Interazioni tra citochine, anomalie congenite del rene e delle vie urinarie e malattia renale cronica

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Ana Cristina Simões e Silva, et al

L'idronefrosi fetale è l'anomalia più comune rilevata dall'ecografia prenatale, che colpisce l'1-5% delle gravidanze. L'indagine postnatale ha l'obiettivo principale di rilevare i bambini con graveurinariotrattoostruzione e anomalie delle vie urinarie clinicamente significative nell'universo eterogeneo dei pazienti. Le uropatie congenite sono cause frequenti di pediatriacronicorenepatologia(CKD). Le tecniche di imaging contribuiscono chiaramente a questo scopo; tuttavia, a volte, questi esami sono invasivi, molto costosi e non sufficienti per definire con precisione l'approccio migliore e la prognosi. Recentemente, i biomarcatori sono diventati al centro della ricerca clinica come strumenti diagnostici potenzialmente utili nelle malattie urologiche pediatriche. A questo proposito, studi recenti suggeriscono un ruolo per citochine e chemochine nella fisiopatologia di CAKUT e per la progressione a CKD(cronicorenepatologia). Alcuni autori hanno proposto che la valutazione di questi mediatori infiammatori potrebbe aiutare la gestione delle uropatie postnatali e l'individuazione di pazienti ad alto rischio di svilupparecronicorenepatologia. Pertanto, lo scopo di questo documento è quello di rivedere gli aspetti generali delle citochine e il legame tra citochine, CAKUT e CKD includendo prove sperimentali e cliniche.

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1. Introduzione

L'idronefrosi fetale è l'anomalia più comune rilevata dall'ecografia prenatale, che colpisce l'1-5% delle gravidanze [1, 2]. Nonostante la loro alta frequenza di insorgenza, c'è poco consenso sulla gestione dei bambini con idronefrosi prenatale (EPN) [3]. Ci sono stati numerosi studi che hanno discusso il significato della dilatazione pelvica renale fetale (RPD) come indicatore diurinariotrattoanomalie [4–7]. Il grado di EPN varia da lieve a grave e, intuitivamente, il grado di EPN dovrebbe essere correlato alla gravità dell'eziologia sottostante [1, 2, 8]. Più specificamente, il rischio di ostruzione della giunzione ureteropelvica (UPJO) aumentava significativamente con livelli maggiori di EPN [9], ma il rischio di reflusso vescico-ureterale (VUR) non era significativamente diverso tra tutti i gruppi di gravità. La maggior parte degli studi ha anche dimostrato che un singolo ecografia postnatale non è in grado di prevedere la presenza o la gravità del VUR [6, 10, 11]. Di conseguenza, la gestione postnatale è eterogenea, con alcuni centri che sostengono indagini dettagliate, inclusa la cistouretrografia minzionale (VCUG) in tutti i casi e altri che indicano un approccio meno intensivo [12-16]. Pertanto, nonostante i progressi, la questione della gestione diagnostica postnatale dell'idronefrosi prenatale rimane un problema impegnativo [17, 18].

RPD può essere un segno ecografico precoce diurinariotrattoostruzione o come marker di altre anomalie come duplicazione renale o VUR, che non possono essere facilmente identificate dagli Stati Uniti durante la gravidanza. Pertanto, il paziente ora si presenta all'urologo o al nefrologo pediatrico prima ancora che nasca il bambino, con una diagnosi presuntiva piuttosto che un sintomo [19]. Di conseguenza, i bambini con diagnosi di EPN vengono sottoposti di routine a una valutazione di imaging postnatale. Classicamente, la diagnosi prenatale di idronefrosi porta a indagini postnatali, tra cui ecografia, VCUG e renografia isotopica [17, 20]. L'indagine postnatale ha l'obiettivo principale di rilevare i bambini con graveurinarioostruzione del tratto e anomalie congenite clinicamente significative del rene e delle vie urinarie (CAKUT) nell'universo eterogeneo dei pazienti. Le tecniche di imaging contribuiscono chiaramente a questo scopo. Tuttavia, alcuni di questi esami sono invasivi e molto costosi. Inoltre, a volte le tecniche di imaging non sono sufficienti per definire con precisione l'indicazione dell'approccio chirurgico e per determinare la prognosi [21].

I biomarcatori sono recentemente diventati al centro della ricerca clinica come strumenti diagnostici potenzialmente utili nelle malattie urologiche pediatriche [22]. I biomarcatori sono tutti i test che aiutano a distinguere tra due o più stati biologici e guidano ulteriormente il processo decisionale clinico [23]. A questo proposito, Muller et al. hanno riportato che la microglobulina e la cistatina C sieriche fetali sono buoni marker per la funzione renale postnatale nell'ipoplasia e nella displasia renale bilaterale [24]. Più recentemente, Mersobian et al. [25] hanno cercato proteine ​​specifiche alterate in UPJO daurinarioanalisi del proteoma e ha trovato una differenza statisticamente significativa nell'espressione di un certo numero diurinarioproteine ​​e polipeptidi tra pazienti con UPJO e controlli. Queste differenze persistevano alla presentazione e nel tempo, sebbene il profilo dei biomarcatori candidati variasse in base all'età del paziente. Sono necessari ulteriori studi per identificare, tra questo gruppo di proteine ​​e polipeptidi, quale potenziale biomarcatore può aiutare le decisioni cliniche [25]. Ad esempio, indagini preliminari sulle concentrazioni urinarie del fattore di crescita beta trasformante (TGF-) hanno suggerito che questa citochina potrebbe essere utile per rilevareurinariotrattoostruzione e clinicamente rilevanteurinariotrattoanomalie nell'universo eterogeneo dei pazienti [26].

La nefropatia ostruttiva non è un semplice risultato di una compromissione meccanica del flusso urinario, ma una sindrome complessa che provoca alterazioni sia dell'emodinamica glomerulare che della funzione tubulare causate dall'interazione di una varietà di fattori vasoattivi e citochine che si attivano in risposta all'ostruzione. Le citochine svolgono un ruolo nello sviluppo e nella progressione dei cambiamenti fibrotici e sclerotici nell'ostruitorene[27]. Un gran numero di fattori può avviare l'apoptosi, molti dei quali possono essere correlati a nefropatie ostruttive, come ipossia, ischemia, citochine, fattori di crescita, angiotensina II, endotelina-1, trombossano, prostaglandine e allungamento meccanico [28– 30]. Tuttavia, va sottolineato che i meccanismi biochimici, cellulari e molecolari delle uropatie ostruttive sono ancora in gran parte sconosciuti [28, 31]. La comprensione di questo processo aiuterà sicuramente nella gestione dell'idronefrosi fetale e nell'individuazione di pazienti ad alto rischio dicronicorene patologia(CKD). A questo proposito, studi recenti suggeriscono un ruolo per citochine e chemochine nella fisiopatologia dell'idronefrosi fetale [28, 31, 32]. Riteniamo infatti che la valutazione di questi mediatori infiammatori possa aiutare la gestione del CAKUT. Lo scopo di questo articolo è di rivedere gli aspetti generali delle citochine e il legame tra citochine, CAKUT e CKD(cronicorenepatologia)includendo studi sperimentali e clinici. A tale scopo, abbiamo cercato articoli su PubMed e Scopus utilizzando la combinazione di parole: "UPJO", "VUR" o "CAKUT" e "chemochine" o "citochine". Dopo questo primo passaggio, abbiamo selezionato le carte che hanno valutato le citochine come potenziali marcatori del decorso clinico,urinariotrattoostruzione e/o insufficienza renale cronica nei pazienti pediatrici. In questo modo, abbiamo composto l'elenco dei documenti presentati in questa recensione.

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2. Citochine: concetti e caratteristiche generali

Le citochine sono proteine ​​secrete ridondanti con funzioni di crescita, differenziazione e attivazione che regolano e determinano la natura delle risposte immunitarie e controllano il traffico delle cellule immunitarie e la disposizione cellulare degli organi immunitari. Questi mediatori sono coinvolti praticamente in ogni aspetto dell'immunità e dell'infiammazione, inclusa l'immunità innata, la presentazione dell'antigene, la differenziazione del midollo osseo, il reclutamento e l'attivazione cellulare e l'espressione della molecola di adesione. Una cascata di risposte viene attivata in risposta alle citochine e sono necessarie diverse citochine che agiscono insieme per esprimere la loro funzione ottimale. Numerose citochine hanno proprietà proinfiammatorie come l'interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-), mentre altre modulano la risposta infiammatoria come l'interleuchina-10 (IL{{ 6}}) e trasformando il fattore di crescita-beta (TGF-𝛽) [33].

Le chemochine costituiscono una grande famiglia di citochine a basso peso molecolare la cui azione principale è il reclutamento e l'attivazione di sottoinsiemi di leucociti in vari modelli di infiammazione: la parola "chemochina" è una contrazione dei termini "chemioattrattivo" e "citochina" [34]. Le cellule epiteliali tubulari possono essere una ricca fonte di chemochine infiammatorie, incluse quelle regolate sull'attivazione, la normale T espressa e secreta (CCL5/RANTES), la proteina chemiotattica dei monociti-1 (CCL2/MCP-1), la proteina infiammatoria dei macrofagi 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/frattalchina e interleuchina-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Le cellule epiteliali tubolari sono anche bersagli per le chemochine poiché queste cellule rispondono alla stimolazione di CCL2/MCP1 rilasciando IL-6 e molecola di adesione intracellulare-1 [36]. L'RNA messaggero per i recettori delle chemochine può essere rilevato anche nei podociti e nei glomeruli [34].

3. Citochine nelle malattie renali correlate a CAKUT

Numerosi studi hanno mostrato la relazione tra malattie renali e produzione di citochine [28, 34, 37-40]. Infatti, la misurazione diurinario, plasma e livelli di tessuto renale di citochine sono stati utilizzati per monitorare e diagnosticare vari urologici erenemalattie[34, 40, 41]. In questa sezione, abbiamo riportato studi che hanno associato le citochine con conseguenze cliniche rilevanti di CAKUT come pielonefrite acuta,urinariotrattoostruzione e cicatrici renali.

La pielonefrite acuta è più comunemente osservata nei pazienti pediatrici con CAKUT che ha provocatourinariotrattoostruzione. Tuttavia, i fattori predittivi di cicatrizzazione renale nei pazienti con pielonefrite acuta rimangono sconosciuti. A questo proposito, Sheu et al. [38, 39] hanno valutato il siero eurinariolivelli di interleuchina-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 e CXCL8/IL-8 nei bambini con pielonefrite acuta. Nel primo studio, questi autori hanno riportato che i livelli di IL1-𝛽 erano significativamente ridotti nei bambini con cicatrici renali, indicando probabilmente una funzione protettiva per questa citochina [38]. IL-1𝛽 è sintetizzato principalmente dalle cellule della linea dei fagociti mononucleati, ma anche le cellule endoteliali e i neutrofili producono questa citochina. L'attività biologica più importante è la sua capacità di attivare i linfociti T e di aumentare la proliferazione delle cellule B aumentando così la sintesi di immunoglobuline [33]. Questi effetti potrebbero essere responsabili della protezione contro le cicatrici renali nei pazienti con pielonefrite acuta. D'altra parte, lo stesso gruppo di ricerca in precedenza aveva riscontrato un aumento significativo dei livelli sierici e urinari di IL-6 e CXCL8/IL-8 nei bambini con pielonefrite acuta rispetto ai bambini con livelli urinari inferiori infezione del tratto [39]. Questo risultato supporta l'ipotesi che il rilascio di IL-6 e di CXCL8/IL-8 dal tratto urinario porti a risposte sistemiche dell'ospite [39], poiché IL-6 è una citochina proinfiammatoria responsabile per la piressia e la produzione di proteine ​​di fase acuta [33], mentre CXCL8/IL-8 è una chemochina responsabile dell'infiltrazione dei neutrofili nel tratto urinario con un ruolo importante nell'infiammazione acuta [39]. Inoltre, i polimorfismi genici di CXCL8/IL-8 sembrano aumentare la suscettibilità alla pielonefrite acuta. Ad esempio, la presenza dell'allele IL-8-251A nel genotipo dei bambini con infezione del tratto urinario senza reflusso vescico-ureterale ha aumentato il rischio di pielonefrite [42].

In relazione alla cicatrizzazione renale, il TGF-𝛽 è una citochina fibrogenica che stimola la deposizione di proteine ​​della matrice extracellulare e la formazione di cicatrici inreneparenchima. Per quanto riguarda invece la regolazione del sistema immunitario, il TGF-𝛽 esercita effetti antinfiammatori inibendo la proliferazione di molti diversi tipi cellulari [33]. Oltre alle cicatrici renali, anche il TGF-𝛽 sembra essere correlato aurinariotrattoostruzione. A questo proposito Monga et al. [43] hanno studiato 17 uomini con ostruzione dello sbocco vescicale e 6 soggetti non ostruiti e hanno mostrato che, in quelli ostruiti, i livelli urinari di TGF- 𝛽 erano significativamente più alti rispetto a quelli non ostruiti.

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4. Citochine in CAKUT: studi sperimentali

I modelli animali sono stati frequentemente utilizzati per comprendere i cambiamenti istopatologici, i meccanismi e gli approcci terapeutici delle nefropatie ostruttive [41, 44-46]. La maggior parte dei modelli animali riportati utilizzava ratti e topi, ma sono stati utilizzati anche conigli, maiali e pecore [31].

Modelli sperimentali di ostruzione ureterale unilaterale postnatale sono stati sviluppati in cuccioli di ratto appena nati che continuano a mostrare nefrogenesi attiva nel periodo postnatale [31]. Un'ostruzione ureterale unilaterale parziale è stata creata chirurgicamente intrappolando l'uretere nel muscolo psoas animale, mentre l'ostruzione completa è stata prodotta bloccando chirurgicamente e occludendo l'uretere [31]. Nei ratti, la maggior parte della nefrogenesi si verifica entro 7-10 giorni dalla nascita [47, 48]. Alcuni modelli hanno utilizzato animali con uropatie congenite, mentre altri hanno valutato animali sottoposti a intervento chirurgico dopo la nascita [47]. L'induzione dell'ostruzione ureterale nei ratti neonati interferisce chiaramente con la nefrogenesi in corso e questa procedura di solito porta a un danno renale sostanziale [47].

Questo tipo di modello sperimentale imita l'ostruzione ureterale umana al secondo e terzo trimestre di gravidanza; tuttavia, un danno renale significativo è meno comune nei bambini [49]. Le caratteristiche principali riscontrate nei modelli ostruttivi sono l'apoptosi delle cellule tubulari, la trasformazione dei miociti mesenchimali, la ridotta dotazione glomerulare e il danno glomerulare [28, 48, 50]. La comprensione dei meccanismi fisiopatologici e degli eventi molecolari è importante per definire il momento dell'intervento [31]. La Figura 1 mostra i principali meccanismi coinvolti nei modelli di uropatie ostruttive.

Ostruitoreniha mostrato un aumento dell'attività dell'angiotensina II, che, a sua volta, diminuisce il sangue renale e provoca ischemia e arresto della crescita renale. Sebbene il flusso sanguigno renale di solito si normalizzi 6 settimane dopo il sollievo dell'ostruzione temporanea, la crescita renale rimane alterata, suggerendo che altri fattori sono responsabili della compromissione della crescita [47] come la riduzione della proliferazione cellulare, l'aumento dell'apoptosi cellulare e la progressione di fibrosi interstiziale [48].

Chevalier et al. [48] ​​hanno studiato ratti neonatali sottoposti a un'ostruzione ureterale unilaterale oa un'operazione simulata a un giorno di età, con sollievo cinque giorni dopo. In ulteriori gruppi di ratti neonatali, l'operazione è stata a 14 giorni, con sollievo a 19 giorni [48]. Tre mesi dopo il sollievo dell'ostruzione ureterale unilaterale durante i giorni 14-19, la crescita renale è stata ridotta del 50%, rispetto a una riduzione del 30% dopo il sollievo dell'ostruzione ureterale unilaterale durante i giorni 1-5. Il numero di glomeruli è stato ridotto di circa il 50%. indipendentemente dal momento dell'ostruzione, ma la dimensione glomerulare è stata ridotta solo nei ratti con ostruzione ureterale unilaterale dal giorno 14 al giorno 19 [48]. Questo studio mostra che, nel periodo immediatamente successivo alla nefrogenesi, ilreneè particolarmente suscettibile a lesioni a lungo termine dovute a un'ostruzione unilaterale temporanea. Ciò suggerisce che un ritardo nel sollievo di un'ostruzione ureterale significativa dovrebbe essere evitato se diagnosticato nel periodo perinatale o neonatale [48]. Lo stesso gruppo ha anche valutato ratti neonatali che hanno subito un'ostruzione ureterale unilaterale a un giorno di età la cui ostruzione è stata rilasciata ai giorni 1, 2, 3 o 5 dopo l'operazione [51]. La crescita degli ostruitirenediminuiva linearmente in base alla durata dell'ostruzione ureterale, mentre il rene controlaterale sviluppava un'ipertrofia compensatoria [51]. Infatti, l'ipertrofia renale controlaterale dovrebbe essere considerata un importante segno di uropatia ostruttiva avanzata [52]. In sintesi, questi modelli animali rivelano che la crescita e la funzione renale sono compromesse in proporzione alla gravità e alla durata dell'ostruzione.

Le alterazioni microscopiche dell'ostruzionerenisono, inizialmente, un aumento del diametro tubulare secondario alla proliferazione e alla dilatazione delle cellule tubulari. Successivamente inizia l'apoptosi delle cellule tubulari seguita dall'apoptosi del compartimento interstiziale [53]. C'è un'apoptosi graduale, ma continua

proliferazione di fibroblasti e cellule infiammatorie [53, 54]. L'apoptosi delle cellule tubolari contribuisce alla compromissione della crescita renale [53], mentre la proliferazione dei fibroblasti interstiziali con la trasformazione dei miofibroblasti porta a un'eccessiva deposizione della matrice extracellulare e alla fibrosi renale [50]. Anche la transizione fenotipica delle cellule tubulari renali residenti, delle cellule endoteliali e dei periciti è stata implicata in questo processo.

Una varietà di fattori intrarenali porta alla fibrosi interstiziale progressiva, inclusi fattori di crescita e citochine, come angiotensina II, MCP-1, TGF- e molecole di adesione, che sono prodotte dal rene idronefrosico [28]. L'espressione renale alterata dei fattori di crescita e delle citochine modula la morte cellulare per apoptosi o transizione fenotipica delle cellule glomerulari, tubulari e vascolari. I mediatori del danno cellulare includono ipossia, ischemia e specie reattive dell'ossigeno, mentre i fibroblasti subiscono la trasformazione del miofibroblasto con una maggiore deposizione di matrice extracellulare. D'altra parte, sono state individuate alcune molecole endogene antifibrotiche controregolatorie, aprendo la possibilità di potenziare lareniproprie difese contro la fibrosi progressiva [28, 55].

Citochine come TGF-𝛽 e TNF-𝛼 e chemochine come CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, proteina infiammatoria dei macrofagi-2 (MIP-2) e proteina 𝛾-interferone-inducibile ( IP-10) sono stati valutati nell'idronefrosi sperimentale [27, 28, 31, 32].

Il TGF-𝛽 è altamente coinvolto nella fibrosi tubulointerstiziale. Questa citochina aumenta la sintesi della matrice, la deposizione di collagene e l'apoptosi tubulare sovraregola l'adesione integrina-matrice e inibisce la degradazione della matrice [32, 45, 56]. Le cellule tubulari renali residenti e le cellule interstiziali possono essere responsabili della produzione di TGF-𝛽; tuttavia, le cellule di fibroblasti interstiziali sembrano essere la principale fonte di TGF-𝛽 durante il processo di fibrosi interstiziale [57]. A questo proposito, Mizuno et al. [58] hanno scoperto che l'aumentata espressione di TGF-𝛽 era correlata ai cambiamenti fibrotici delle regioni interstiziali inrenidi topi sottoposti a ostruzione ureterale unilaterale. Di conseguenza, Seseke et al. [50] hanno anche rilevato l'associazione tra fibrosi interstiziale e aumentata espressione renale di TGF-𝛽 mRNA in un ceppo consanguineo di ratti con idronefrosi congenita. Inoltre, Zhou et al. [52] hanno riportato un marcato aumento del livello renale di TGF-𝛽 in parallelo ai cambiamenti fibrotici dell'ostruzione ureterale congenita e chirurgica nei ratti. Infatti, l'espressione di TGF-𝛽 è aumentata significativamente dopo aver completato la nefrogenesi [47].

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Il ruolo del TGF-𝛽 nelle nefropatie ostruttive è stato evidenziato anche in altre specie animali. Seremetis e Maizels [56] hanno studiato cuccioli di coniglio sottoposti a costrizione ureterale parziale sinistra e campioni umani di pelvi renale e uretere derivati ​​da casi di ostruzione renale isolata gestita da pieloplastica e nefrectomia o da reflusso vescico-ureterale isolato gestito da reimpianto ureterale. Questi autori hanno rilevato un'espressione significativamente più alta di TGF-𝛽 mRNA nel bacino ostruito rispetto a quelli non ostruiti. Questa elevazione nell'espressione dell'mRNA del TGF-𝛽 era correlata all'ipertrofia muscolare e all'aumento della deposizione di collagene, entrambi rappresentando il processo di rimodellamento della pelvi renale in risposta all'ostruzione. Il livello più basso di espressione dell'mRNA del TGF-𝛽 può essere un segno di un minore rimodellamento dovuto a uno stato stazionario di ostruzione. L'espressione del TGF-𝛽 mRNA emerge come un buon predittore di ostruzione precoce [56].

Le vie molecolari per gli effetti mediati dal recettore del TGF-𝛽 sono state valutate anche nell'idronefrosi sperimentale [31]. In questo contesto, Smad 3 è una proteina responsabile della segnalazione a valle dei recettori TGF-𝛽 [59]. Sato et al. [60] hanno studiato topi con delezione genetica di Smad3 e controlli wild-type. L'uretere prossimale destro è stato esposto e doppiato a 6-8 settimane di età. In assenza di Smad3, la formazione di fibroblasti è stata bloccata, indicando chiaramente una connessione tra fibrosi e TGF-𝛽 nelle uropatie ostruttive [60]. Dal nostro punto di vista, i modelli animali di CAKUT supportano il ruolo del TGF-𝛽 come potenziale biomarcatore perurinariotrattoostruzione. Riteniamo inoltre che dovrebbero essere condotti studi traslazionali per stabilire il ruolo del TGF-𝛽 nella patogenesi del CAKUT umano e per cercare bersagli farmacologici alternativi inibendo questa citochina.

Il TNF-𝛼 può svolgere un ruolo nell'iniziare la lesione tubulo-interstiziale nell'ostruitoreni[28]. TNF-𝛼 stimola la produzione di fattori chemiotattici da parte delle cellule residenti e sovraregola CCL2/MCP-1 nelle cellule mesangiali umane [28]. L'aumento di TNF-𝛼 nelle prime fasi dell'ostruzione stimola la produzione di chemioattrattivi per i monociti, che a sua volta contribuisce all'infiltrazione dei leucociti nell'ostruzionereni[28]. Missouri et al. [61] hanno studiato l'espressione dell'mRNA del TNF-𝛼 in ratti sottoposti a gradi progressivi di ostruzione ureterale sinistra. L'espressione dell'mRNA corticale renale del TNF-𝛼 e la produzione di proteine ​​hanno raggiunto un picco a 3 giorni di ostruzione ureterale. La produzione di TNF-𝛼, localizzata principalmente alle cellule corticali renali, non era associata a un significativo infiltrato cellulare infiammatorio [61]. In effetti, il TNF- 𝛼 potrebbe partecipare all'inizio della lesione tubulo-interstiziale nell'ostruitorenesovraregolando i chemioattrattivi per i monociti e producendo l'infiltrazione dei leucociti [32]. I dati che valutano TNF-𝛼 sono ancora molto limitati. Tuttavia, considerando che il TNF-𝛼 ha proprietà proinfiammatorie, sembra ragionevole indagare il ruolo di questa citochina sulle vie che collegano le lesioni tubulo-interstiziali all'insufficienza renale cronica(cronicorenepatologia).

In relazione alle chemochine, Vielhauer et al. [62] hanno riscontrato un'aumentata espressione delle chemochine CC, CCL2/MCP-1 e CCL5/RANTES, nei siti di danno tubulointerstiziale progressivo nel modello di nefropatia ostruttiva murina. È stata anche osservata un'infiltrazione interstiziale di macrofagi e linfociti T, che esprimevano differenzialmente i recettori CCR2. Questi dati suggeriscono che i monociti CCR2- e CCR5-positivi e i linfociti CCR5-positivi sono attratti da CCL2/MCP-1 e CCL5/RANTES rilasciati localmente, con conseguente interstiziale cronico infiammazione [62]. Infatti, CCL2/MCP-1 è una chemochina infiammatoria che attrae e attiva monociti, cellule T e cellule natural killer [33, 34]. A questo proposito, Stephan et al. [49] hanno prodotto un'ostruzione ureterale parziale o completa in 28-ratti Wistar di un giorno. Questi autori hanno scoperto che l'espressione di mRNA per CCL2/MCP-1 era moderatamente aumentata nell'ostruzione ureterale parziale, mentrerenisenza danni significativi non ha mostrato alcuna sovraregolazione [49]. Lo studio qualifica l'espressione di mRNA di MCP-1 come marker prognostico di ostruzione ureterale parziale [49]. Crisman et al. [63] hanno rilevato l'espressione di CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES e IP-10 a 1 giorno di ostruzione ureterale unilaterale nei topi e, a 7 giorni, RANTES è diventata la chemochina più abbondante in l'ostruitorene[63]. Pertanto, sono ancora necessari ulteriori studi per definire chiaramente il ruolo delle chemochine CC nelle uropatie ostruttive.

Anche altre citochine erano state associate a modelli sperimentali di CAKUT. Ad esempio, il 75% degli animali transgenici con sovraespressione di IL-9 ha sviluppato idronefrosi congenita e l'alterazione dipendeva dalla presenza di IL-4 e IL-13 [64]. Inoltre, Madsen [65] ha riscontrato livelli significativamente più bassi di IL-10 nel parenchima renale e nelle urine di animali con ostruzione unilaterale acuta, mentre i livelli renali di IL-1𝛽, IL-6 e TNF -𝛼sono stati trasformati in animali operati in modo fittizio.

Lo studio delle citochine nell'idronefrosi potrebbe fornire nuove informazioni per il trattamento o nuovi modi per attenuare il danno renale nelle uropatie ostruttive. Ad esempio, gli animali con ostruzione dell'uretere destro trattati con spironolattone hanno mostrato meno fibrosi rispetto al gruppo di controllo [46]. Poiché l'angiotensina II contribuisce almeno in parte all'aumentata espressione di TNF-𝛼mRNA nell'ostruitoreni[28], l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina emerge come un modo efficace per prevenire la fibrosi renale [44]. Anche l'uso delle statine è emerso come un potenziale trattamento. A questo proposito, la somministrazione di atorvastatina ha migliorato il danno tissutale degli ureteri ostruiti in un modello sperimentale [66]. L'espressione del TGF-𝛽1 e delle citochine proinfiammatorie IL-1𝛽, IL{7}} e TNF-𝛼 è stata ridotta dopo il trattamento con atorvastatina [66]. Un altro approccio razionale alla fibrosi renale chiusa è bloccare gli effetti dei fattori di crescita. A questo proposito, Isaka et al. [57] hanno mostrato che la fibrosi interstiziale potrebbe essere bloccata dagli oligodeossinucleotidi antisenso TGF-𝛽1.

Inoltre, la modulazione dell'ossido nitrico, del fattore di crescita epidermico (EGF) e del fattore di crescita degli epatociti sembra essere una buona strategia per il trattamento della nefropatia ostruttiva in futuro [55, 58, 67]. In sintesi, ci sono pochissimi studi sul ruolo dei marcatori immunitari come bersagli terapeutici nel CAKUT sperimentale. Tuttavia, l'inibizione delle citochine pro-infiammatorie e fibrogeniche sembra essere una strategia ragionevole per preservare la funzione renale.

5. Citochine in CAKUT: studi clinici

Va sottolineato che pochi dati sul ruolo delle citochine nel CAKUT sono stati forniti da studi clinici e la maggior parte di essi ha valutato l'ostruzione della giunzione ureteropelvica (UPJO) e il reflusso vescico-ureterale (VUR).

5.1. Ostruzione della giunzione ureteropelvica.

UPJO è la causa più comune di idronefrosi grave nei bambini [68]. L'UPJO è unilaterale nel 90% dei casi e può derivare da un restringimento intrinseco alla giunzione tra l'uretere e la pelvi renale o da una compressione estrinseca da parte di un'arteria del polo inferiore accessorio delrene[21]. I gradi di idronefrosi variano tra i pazienti con UPJO. I cambiamenti istologici possono variare dall'assenza di anomalie alla displasia renale con glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale estesa e atrofia tubulare [69]. L'area UPJO è costantemente infiammata e presenta vari gradi di fibrosi e ipertrofia muscolare [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

I bambini sani presentavano un'elevata espressione dell'mRNA dell'EGF nel tessuto renale, mentre l'mRNA di CCL2/MCP-1 era normalmente non rilevabile. D'altra parte, nei pazienti UPJO, l'espressione del gene CCL2/MCP-1 era notevolmente aumentata a livello tubulointerstiziale, mentre l'espressione del gene EGF era notevolmente ridotta. Gli infiltrati di cellule mononucleate interstiziali nei pazienti UPJO erano strettamente correlati al grado di danno tubulointerstiziale [70, 71]. Di conseguenza, ilurinariole concentrazioni di EGF sono state ridotte nei pazienti UPJO, mentre i livelli di CCL2/MCP-1 sono stati aumentati [70, 72]. Dopo la correzione chirurgica, si è verificata una significativa riduzioneurinariolivelli di CCL2/MCP-1 accompagnati da un marcato aumento della concentrazione di EGF. Pertanto, queste due citochine potrebbero essere utili per il follow-up di pazienti con ostruzione [70]. In uno studio prospettico, Madsen lo ha riferitourinariole concentrazioni di EGF e di CCL2/MCP-1 erano significativamente aumentate nei campioni preoperatori raccolti in pazienti UPJO prima della procedura chirurgica rispetto alle urine di bambini sani [65]. In questo stesso studio, le concentrazioni di CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 e RANTES sono state aumentate nelle urine a causa dell'ostruzionerenerispetto all'urina del controlaterale non ostruitarene[65]. Questi campioni di urina sono stati raccolti durante la procedura chirurgica. Un anno dopo l'intervento chirurgico, le concentrazioni di EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 e CCL5/RANTES sono state ridotte a livelli paragonabili ai controlli sani [65, 73 ].

Taranta-Janusz ha confrontato casi di EPN ostruita (che hanno subito un intervento chirurgico) con casi gestiti non chirurgicamente e con soggetti sani (gruppo di controllo). Questi autori lo hanno scopertourinarioi livelli di CCL2/MCP-1 dall'urina svuotata prima e dopo l'intervento chirurgico e dal bacino colpito erano significativamente più alti rispetto ai casi gestiti non chirurgicamente così come al gruppo di controllo [74]. Gli autori hanno anche studiato il livello di osteopontina (OPN) e CCL5/RANTES nei campioni di urina.Urinarioi livelli di OPN erano significativamente più alti nei casi chirurgici rispetto ai pazienti gestiti non chirurgicamente [74]. I livelli urinari di CCL5/RANTES erano significativamente più alti nei campioni di urina della pelvi interessata raccolti durante l'intervento chirurgico rispetto alle urine svuotate prima della pieloplastica [74]. Tre mesi dopo l'intervento chirurgico, i livelli urinari di questi tre biomarcatori non sono tornati ai valori di controllo [74].

Palmer et al. [75] hanno studiato pazienti sottoposti a pieloplastica (pazienti UPJO), reimpianto ureterale (pazienti VUR) o circoncisione/orchiopessia e misuratourinariolivelli di TGF-𝛽1 raccolti nella vescica e nel bacino. Le concentrazioni di TGF-𝛽1 sono state rilevate in tutti i gruppi senza differenze significative nei campioni di vescica. Al contrario, il livello di questa citochina era significativamente elevato nella pelvi renale dei bambini con UPJO rispetto al livello ottenuto nella vescica del gruppo di controllo, del gruppo VUR e dei pazienti UPJO [75]. Più recentemente, Furness et al. [76] hanno misurato i livelli urinari di TGF-𝛽1 raccolto nella vescica e nella pelvi renale di pazienti con UPJO.Urinarioi livelli di TGF-𝛽1 nei bambini con UPJO erano 4-volte superiori rispetto ai controlli sani e i campioni ottenuti nella pelvi renale presentavano un 2- aumento delle concentrazioni di citochine rispetto ai campioni vescicali. Inoltre, se si considerava un punto di cut-off di 61 pg/mg di creatinina, si otteneva una sensibilità del 92% per la misurazione urinaria del TGF-𝛽1 nella vescica [76]. La principale preoccupazione di questo studio era la mancanza di correlazione con i pazienti con uropatia dilatativa non ostruita gestita in modo conservativo. In uno studio caso-controllo in cui 19 pazienti sono stati sottoposti a pieloplastica, Sager et al. hanno scoperto che quando i livelli di TGF-𝛽1 erano superiori a 39,75 pg/mL, i pazienti hanno un rischio relativo di 4.25-volte di avere idronefrosi ostruttiva rispetto a livelli inferiori a 39,75 pg/mL [77].

El-Sherbiny et al. [78] hanno confrontatourinarioTGF- 𝛽 livelli tra pazienti ostruiti e non ostruiti con idronefrosi di grado 3. Nei pazienti ostruiti,urinariole concentrazioni di TGF-𝛽 misurate nella pelvi renale erano 4- volte superiori alle misurazioni nella vescica, che erano, a loro volta, 3- volte superiori rispetto ai campioni di controllo sani. C'era anche una tendenza a diminuire i livelli di TGF-𝛽 vescica 3 mesi dopo la correzione chirurgica dell'ostruzione. Inoltre, la misurazione dei livelli urinari di TGF-𝛽1 aveva l'80% di sensibilità e l'82% di specificità per il riconoscimento dell'ostruzione [78]. Nello stesso ospedale in Egitto, Taha et al. [79] hanno valutato 35 bambini con UPJO sottoposti a pieloplastica con idronefrosi di grado 3 o superiore. Questi autori hanno riscontrato livelli significativamente elevati di TGF-𝛽 nel gruppo UPJO rispetto ai controlli sani. La presenza di una linea di base altaurinarioi livelli di TGF-𝛽 nei bambini più piccoli hanno aumentato significativamente l'accuratezza diagnostica di questa misurazione. Inoltre, si è verificata una diminuzione della concentrazione di TGF-𝛽 1 mese dopo la pieloplastica che ha raggiunto la significatività statistica 1 anno dopo l'intervento chirurgico [79]. La differenza nei risultati ottenuti in entrambi gli studi egiziani potrebbe essere dovuta al punto temporale delle misurazioni: 3 contro 12 mesi dopo la pieloplastica.

Zieg et al. riferito cheurinarioi livelli di TGF-𝛽1 erano significativamente più alti nei pazienti con uropatie ostruttive rispetto ai pazienti con idronefrosi non ostruttiva e controlli sani [80]. Una correlazione positiva traurinarioI livelli di TGF-𝛽1 e la proteinuria sono stati trovati nelle uropatie ostruttive [80].

I bambini più grandi normalmente hanno più bassiurinariolivelli di TGF-𝛽1 nella vescica probabilmente dovuti alla riduzione o alla produzione allo stato stazionario di questa citochina nell'ostruzione a lungo termine [76, 78, 79]. In Canada, Almodhen et al. [26] hanno valutato il ruolo del TGF-𝛽 nella diagnosi e nel follow-up longitudinale di un gruppo omogeneo di neonati con idronefrosi prenatale unilaterale. Questi autori hanno mostrato che nel gruppo gestito in modo conservativo la diminuzione del grado di idronefrosi nel tempo era associata ad una simile diminuzione diurinarioconcentrazioni di TGF-𝛽1 [26]. Questo risultato indica l'utilità diurinariomisurazione del TGF-𝛽1 per il monitoraggio di pazienti con idronefrosi congenita. Nel gruppo trattato chirurgicamente,urinariole concentrazioni di TGF-𝛽1 sono diminuite significativamente dopo la pieloplastica durante un follow-up medio di 7 mesi. Ad un punto di cut-off di 17 pg/mmol di creatinina, la misurazione diurinarioTGF-𝛽1 nei primi 3 mesi di vita aveva l'82% di sensibilità e il 86% di specificità nel predire la chirurgia [26]. Oltre a diverse metodologie e tempi di raccolta delle urine, il TGF-𝛽1 è il marker più studiato e promettente nel discriminare il CAKUT ostruttivo da quello non ostruttivo (Tabella 1).

5.2. Reflusso vescico-ureterale.

La VUR è un'anomalia congenita che aumenta il rischio di pielonefrite ripetuta e, di conseguenza, può provocare cicatrici renali, ipertensione mediata dalla renina e, in alcuni casi, insufficienza renale [81, 82]. La VUR è una condizione eterogenea che può essere primaria o associata a multicisticareni, ipoplasticoreni, agenesia renale ed ectopia renale o ureterale.Renicon nefropatia da reflusso hanno glomeruli disarticolati dai tubuli prossimali, infiltrazione interstiziale con cellule infiammatorie croniche e fibrosi periglomerulare. La caratteristica displastica è una delle caratteristiche della nefropatia da reflusso congenita. I risultati principali sono aree di tessuto mesenchimale contenenti tubuli primitivi [83].

Sono state trovate associazioni tra polimorfismi genici di TNF-𝛼, TGF-𝛽 e VEGF con VUR [92–96]. Alcuni di questi polimorfismi erano anche associati a nefropatia da reflusso e danno renale progressivo [94, 95]. Hussein et al. hanno mostrato che varianti specifiche nelle regioni promotrici dei geni che codificano per TGF𝛽 (-509T allele) e VEGF (-406CC genotipo) erano associate a un aumentato rischio di sviluppo di cicatrici renali [96]. Queste associazioni potrebbero aiutare a comprendere i meccanismi della nefropatia da reflusso e potrebbero consentire l'individuazione di pazienti a rischio di insufficienza renale cronica(cronicorenepatologia).

TNF-𝛼 e TGF-𝛽 sono abbondanti nella cellula muscolare liscia dell'uretere dei pazienti con VUR [97]. D'altra parte, i pazienti senza VUR hanno una maggiore espressione di fattori che promuovono la crescita come il fattore di crescita dell'insulina-1 (IGF-1), il fattore di crescita nervoso (NGF) e il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) rispetto quelli con VUR [97]. A questo proposito, Chertin et al. [83] hanno dimostrato che la ridotta produzione di EGF associata all'elevata espressione di CCL2/MCP-1 potrebbe causare una sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie e profibrotiche che innescano l'apoptosi, portando infine ad atrofia tubulare e disfunzione renale nella nefropatia da reflusso [83] ].

Il processo infiammatorio in VUR è in corso nonostante il verificarsi o meno diurinariotrattoinfezione (UTI). L'elevatourinarioil livello di CXCL8/IL-8 nei bambini con reflusso e senza UTI potrebbe contribuire alla nefropatia da reflusso [84, 87]. Haraoka et al. [84] hanno trovato una differenza significativa traurinariolivelli di IL-8 nei bambini con e senza cicatrici renali e nei pazienti con e senza VUR. Merrichi et al. [90] hanno anche mostrato livelli significativamente più elevati di IL-8 nei pazienti con RVU rispetto a quelli senza RVU. Questa scoperta suggerisce che le misurazioni dell'IL-8 urinaria potrebbero essere utili per rilevare i pazienti con VUR con danno renale più pronunciato e che necessitano di un follow-up rigoroso [84]. Galanakis et al. [87] hanno proposto l'uso di IL-8 come biomarcatore per la diagnosi di VUR. Una concentrazione di cut-off di 5 pg/mol ha una sensibilità dell'88% e una specificità del 69% [87]. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente riportato una correlazione tra alti livelli urinari di IL-8/CXCL8 e ridotta velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti con CAKUT, suggerendo che questa chemochina potrebbe essere associata a cicatrici renali e CKD(cronicorenepatologia) [98].

IL-6 può anche essere coinvolto nella patogenesi della nefropatia da reflusso. IL-6 induce l'attivazione e la differenziazione delle cellule B e T durante l'infiammazione [33]. Ninan et al. [85] hanno rilevato un aumento significativo diurinarioLivelli IL{0}} nei pazienti con VUR. Inoltre, Wang et al. [86] l'hanno trovatourinarioIL{0}} era significativamente più alto nei bambini con cicatrici renali bilaterali gravi rispetto a quelli con cicatrici lievi e controlli normali. Gokce et al. [89] hanno livelli urinari elevati di IL-6 correlati con la presenza di VUR e concentrazioni aumentate di IL-8 con cicatrici renali. Per quanto riguarda le misurazioni sieriche delle citochine, Jutley et al. [99] hanno rilevato un aumento significativo di IL{5}} e TNF-𝛼 in pazienti con nefropatia da reflusso rispetto a quelli senza nefropatia da reflusso o ai controlli sani.

Poiché la principale alterazione istologica nella nefropatia da reflusso è la fibrosi renale, Sabasinska et al. [ ˜ 88] hanno misuratourinariolivelli di TGF-𝛽 nei pazienti con VUR. Questi autori hanno scoperto che le concentrazioni urinarie di TGF-𝛽 erano aumentate nel reflusso di alto grado e nei casi bilaterali [88]. Il nostro gruppo di ricerca ha studiato ilurinarioconcentrazioni di TGF-, IL-6 e TNF-𝛼 in tre diversi gruppi: RPD idiopatico,urinariotrattoanomalie e displastichereni. I livelli di TGF- 𝛽 tendevano ad essere più alti nell'ipoplasticorenegruppo rispetto a RPD idiopatico, mentre in questi gruppi sono stati trovati valori molto simili per IL{0}} e TNF-𝛼. D'altro canto,urinarioi livelli di TGF-𝛽 erano significativamente più elevati nei pazienti con assorbimento ridotto di acido dimercaptosuccinico (DMSA) alla scintigrafia con DMSA con tecnezio-99 m (AUC 0.67 [IC 95%, 0.56– 0.79]) [100]. Un valore di cut-off di 2 pg/mL per TGF-𝛽1 ha mostrato una sensibilità dell'82,8% [IC 95%, 64,2–94,1] e una specificità del 47,9% [IC 95%, 35,9–60,1] per identificare quei pazienti con riduzione Assorbimento di DMSA [100]. I nostri risultati supportano anche l'idea generale che il TGF-𝛽 abbia un ruolo nei processi fibrogenici renali.

Gli studi sulle cicatrici renali e sul processo patogeno del VUR sono ancora scarsi, rendendo molto difficile qualsiasi analisi potente. D'altra parte, sulla base dei dati disponibili, consideriamo che le citochine proinfiammatorie (IL-6 e TNF-𝛼), la chemochina, CXCL8/IL-8, e la citochina fibrogenica, TGF-𝛽 , dovrebbero essere valutati più intensamente come potenziali biomarcatori per la cicatrizzazione renale e per l'emergenza di CKD(cronicorenepatologia)nella nefropatia da reflusso (Tabella 2).

6. Osservazioni conclusive

CAKUT rappresenta una grande frazione di CKD(cronicorenepatologia)nei bambini [101]. I fattori genetici, infiammatori, fibrogenici, ambientali ed epigenetici responsabili di queste lesioni sono in gran parte non identificati e l'attenzione è stata concentrata sulla riduzione al minimo del danno renale ostruttivo e sull'ottimizzazione dei risultati a lungo termine per evitare o, almeno, ritardare la progressione dell'insufficienza renale cronica(cronicorenepatologia). La risposta renale aurinariotral'ostruzione ct è complessa e coinvolge un'ampia gamma di molecole interagenti in tempi precoci, essendo interventi chirurgici in utero eseguiti quando le lesioni renali erano già irreversibili [102].

Sono chiaramente necessari nuovi approcci diagnostici e terapie alternative per CAKUT. In questo contesto, la ricerca sui biomarcatori ha acquisito grande importanza. Linee di evidenza cliniche e sperimentali non lasciano dubbi sul ruolo dell'infiammazione nelle malattie renali. La comprensione degli effetti delle citochine sull'insorgenza e sulla progressione del danno renale è quindi fondamentale, come nuovi marker prognostici e forse come bersagli terapeutici alternativi.

Pertanto, le misurazioni delle citochine nelle urine sembravano essere utili in CAKUT come predittori diurinariotrattoostruzione e cicatrici renali. La chemochina CCL2/MCP-1 e la citochina TGF-𝛽 sono state frequentemente associate aurinariotrattoostruzione in pazienti con UPJO, mentre livelli urinari elevati di IL-6 e di CXCL8/IL-8 sono stati riscontrati in molti pazienti con VUR e sono correlati a cicatrici renali e deterioramento della funzione renale.

Eppure, nonostante i grandi progressi nelle nostre conoscenze sul meccanismo fisiopatologico che lega le citochine a CAKUT e CKD(cronicorenepatologia), molto resta da chiarire.

Cistanche può curaremalattia renale cronicarecensioni di cistanche

Conflitto d'interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Questo studio è stato parzialmente sostenuto da CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´Brasile) e Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brasile FAPEMIG dal Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molecolare: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Il Dr. AC Simoes e Silva, il Dr. DM Miranda e il Dr. EA ˜ Oliveira hanno ricevuto un assegno di ricerca dal CNPq.

Da: 'Interazioni tra Citochine, Anomalie Congenite diReneeUrinarioTrattoeCronicoRenePatologia' di Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Immunologia clinica e dello sviluppo