Interazioni tra l'amigdala e la corteccia prefrontale mediale come regolatori a monte dell'ippocampo per riconsolidare e migliorare la memoria di evitamento inibitorio recuperata

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Riconsolidamento della memoriaè pensato per mantenere o migliorare unmemoria originaleo aggiungere nuove informazioni alla memoria. Recuperatomemoria di evitamento inibitorio (IA).è potenziato attraverso il riconsolidamento della memoria attivando l'espressione genica nell'amigdala, nella corteccia prefrontale mediale (mPFC) e nell'ippocampo. Tuttavia, non è chiaro come queste regioni interagiscono per riconsolidare/migliorare la memoria IA Qui abbiamo trovato le interazioni tra l'amigdala e l'mPFC a monte regolatori dell'ippocampo per IAmemoriariconsolidamento, inattivazione farmacologica dell'amigdala, dell'mPFC o dell'ippocampo immediatamente dopo il recupero della memoria IA ha bloccato il miglioramento della memoria IA, ancora più importante, l'inattivazione dell'amigdala o dell'mPFC ha bloccato l'induzione di c-Fos nell'amigdala, nell'mPFC e nell'ippocampo, mentre il blocco dell'ippocampo ha inibito solo nell'ippocampo. Queste osservazioni suggeriscono interazioni tra l'amigdala e l'mPFC ed entrambi funzionano come regolatori a monte dell'ippocampo per riconsolidare l'IAmemoria.I nostri risultati suggeriscono meccanismi circuitali alla base del miglioramento della memoria IA attraverso il riconsolidamento tra l'amigdala, l'mPFC e l'ippocampo.

Parole chiave:Riconsolidamento della memoria, Amigdala, Corteccia prefrontale mediale, Ippocampo,Recupero della memoria, Miglioramento della memoria

Memoriail recupero non è un processo passivo, ma apre i processi di memoria per modificare e/o aggiornare la memoria. La memoria recuperata diventa labile e viene ristabilita attraverso il riconsolidamento della memoria, che richiede l'attivazione dell'espressione genica [1–9]. Si ritiene che il riconsolidamento della memoria mantenga o migliori una memoria originale o aggiunga nuove informazioni alla memoria [6, 8, 10–12]. In precedenza, abbiamo dimostrato che la memoria di evitamento inibitorio (IA) recuperata è migliorata attraverso il riconsolidamento della memoria, che richiede l'espressione genica nell'amigdala, nella corteccia prefrontale mediale (mPFC) e nell'ippocampo [9]. È importante sottolineare che l'inibizione della sintesi proteica nell'amigdala interrompe la memoria IA recuperata, mentre questa inibizione nell'mPFC o nell'ippocampo blocca il miglioramento della memoria IA senza interruzione, suggerendo che l'amigdala è necessaria per il riconsolidamento/miglioramento della memoria IA, mentre l'mPFC e l'ippocampo sono necessaria per la sua valorizzazione. Questi risultati suggeriscono che le reti neurali tra l'amigdala, l'mPFC e l'ippocampo sono necessarie per il riconsolidamento/miglioramento della memoria dell'IA, ma l'amigdala svolge ruoli distinti dall'mPFC e dall'ippocampo. Tuttavia, non è noto come queste regioni del cervello interagiscano per riconsolidare/migliorare la memoria IA. In questo studio, abbiamo esaminato i meccanismi alla base del riconsolidamento/miglioramento della memoria dell'IA esaminando le interazioni tra l'amigdala, l'mPFC e l'ippocampo dopo il recupero della memoria dell'IA.

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Inizialmente abbiamo esaminato gli effetti dell'inattivazione dell'amigdala, dell'mPFC (regioni infralimbiche e prelimbiche) o dell'ippocampo sul riconsolidamento/miglioramento della memoria IA utilizzando la micro-infusione della lidocaina (LIDO) bloccante dei canali del sodio in queste regioni (Fig. lac). Nel compito IA [9], i topi sono stati collocati nel compartimento luminoso. A 5 s dopo essere entrati nel compartimento buio dal compartimento chiaro, è stata erogata una scossa elettrica (Allenamento). I topi sono stati riesposti al compartimento luminoso a 24 ore dopo l'allenamento (riattivazione) ed è stata valutata la loro latenza di crossover per entrare nel compartimento scuro. I topi sono stati riportati nelle loro gabbie di casa subito dopo essere entrati nel compartimento buio senza ricevere una scossa. Immediatamente dopo la riattivazione, i topi hanno ricevuto una microinfusione di LIDO o veicolo (VEH) nell'amigdala, mPFC o ippocampo. Dopo 48 ore, la latenza del crossover è stata valutata due volte con un intervallo di 48 ore (PR-LTM-1 e{10}}). L'analisi ripetuta della varianza a due vie (ANOVA) ha identificato gli effetti significativi di Drug and Drug vs. Time (Fig. lac; file aggiuntivo 1). Coerentemente con il nostro studio precedente [9], l'analisi Bonferroni post hoc ha rivelato che i gruppi VEH hanno mostrato una latenza di crossover significativamente aumentata a PR-LTM-1 rispetto alla riattivazione, indicando che il recupero della memoria IA nel compartimento luminoso ha migliorato la memoria (Fig. .lac). Al contrario, i gruppi LIDO hanno mostrato una latenza di crossover comparabile e significativamente inferiore a PR-LTM-1 rispetto ai gruppi di riattivazione e VEH, rispettivamente, indicando che l'inattivazione dell'amigdala, dell'mPFC o dell'ippocampo immediatamente dopo la riattivazione blocca il miglioramento della memoria IA (Fig. lac). È importante sottolineare che i gruppi LIDO hanno mostrato una latenza di crossover significativamente maggiore e comparabile a PR-LTM-2 rispetto a PR-LTM-1 e i gruppi VEH a PR-LTM-1, rispettivamente, suggerendo che il I gruppi LIDO hanno mostrato un miglioramento della memoria IA al PR-LTM-2 in assenza di microinfusione LIDO al PR-LTM-1. Nel complesso, le nostre osservazioni hanno indicato che l'inattivazione di queste regioni da parte di LIDO ha bloccato il miglioramento della memoria IA indotto dal recupero.

Successivamente abbiamo esaminato gli effetti dell'inattivazione dell'amigdala, del mPFC o dell'ippocampo mediante microinfusione di LIDO sull'induzione dell'espressione di c-Fos nelle altre regioni dopo la riattivazione mediante immunoistochimica [9]. Abbiamo eseguito un esperimento simile a quello in Fig. lac, tranne per il fatto che l'espressione di c-Fos è stata valutata a 90 minuti dopo la riattivazione [gruppi di riattivazione (reazione)]. I gruppi no-reactivation (No-react) sono stati addestrati, ma non riesposti al compartimento luminoso. Il numero di cellule c-Fos-positive è stato contato nell'amigdala, nella mPFC e nell'ippocampo [9]. È importante sottolineare che l'inattivazione dell'amigdala o mPFC nei gruppi React ha inibito l'induzione dell'espressione di c-Fos nelle altre regioni del cervello, sebbene questa inattivazione nei gruppi No-react non abbia influenzato l'espressione di c-Fos nelle altre regioni del cervello (Fig. LG, h). L'ANOVA a due vie ha identificato una significativa interazione tra farmaco e riattivazione (riesposizione o non riesposizione) nell'ippocampo (CA1 e CA3), nell'amigdala (regioni laterali e basolaterali) e nell'mPFC (regioni pre-limbiche e infralimbiche)( Fascicolo aggiuntivo 1). I gruppi React infusi con VEH nell'amigdala o mPFC hanno mostrato una significativa induzione di c-Fos nell'amigdala, mPFC e ippocampo rispetto ai gruppi No-react. Al contrario, i gruppi React infusi con LIDO nell'amigdala o mPFC hanno mostrato livelli significativamente più bassi di espressione di c-Fos nelle regioni del cervello rispetto ai gruppi React-VEH. Queste osservazioni indicano che l'inattivazione dell'mPFC o dell'amigdala inibisce l'induzione di c-Fos nell'amigdala, nell'mPFC e nell'ippocampo.

Fig. 1 Effetti dell'inattivazione dell'amigdala, del mPFC o dell'ippocampo sull'induzione dell'espressione di c-Fos. a–c Microinfusione di LIDO nell'amigdala (a VEH, n=8, LIDO, n=11), mPFC (b VEH, n=9, LIDO, n{{6 }}) o ippocampo (c VEH, n=10, LIDO, n=9). *p<0.05; two-way="" repeated=""  anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" d–f="" experimental="" time-course="" and="" representative="" immunohistochemical="" staining="" of="" c-fos-positive="" cells="" in="" the="" ba="" and="" il="" from="" the="" indicated="" group.="" scale="" bar,="" 100="" μm.="" g–i="" c-fos="" expression="" in="" the="" pl="" and="" il="" of="" the="" mpfc,="" ca1,="" ca3,="" and="" dg="" regions="" of="" the="" hippocampus,="" and="" la,="" ba,="" and="" cea="" regions="" of="" the="" amygdala="" 90="" min="" after="" the="" micro-infusion="" of="" lido="" or="" veh="" into="" the="" amygdala="" (g),="" mpfc="" (h)=""  or="" hippocampus="" (i).="" n="7–15" for="" each="" group.=""><0.05; two-way="" anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" anova="" analysis="" of="" variance,="" ba="" basolateral,="" cea="" central,="" dg="" dentate="" gyrus,="" il="" infralimbic,="" la="" lateral,="" lido="" lidocaine,="" no-react="" no="" reactivation,="" pr-ltm-1="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-1,="" pr-ltm-2="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-2,="" pl="" prelimbic,="" react="" reactivation,="" veh="" vehicle.="" error="" bars,="" standard="" error="" of="" the="" mean.="" the="" results="" of="" the="" statistical="" analyses="" are="" presented="" in="" additional="" file="">

Al contrario, l'inattivazione dell'ippocampo ha inibito l'induzione di c-Fos solo nelle regioni CA1 e CA3 dell'ippocampo, senza influenzare l'espressione di c-Fos nell'amigdala e nell'mPFC (Fig. li). L'ANOVA a due vie ha identificato una significativa interazione tra farmaco e riattivazione nell'ippocampo (CAL e CA3), ma non nell'amigdala e nel mPFC (file aggiuntivo 1). Il gruppo Te React infuso con VEH nell'ippocampo ha mostrato una significativa induzione di c-Fos nell'amigdala, nel mPFC e nell'ippocampo rispetto ai gruppi No-react. Al contrario, il gruppo React-LIDO ha mostrato livelli significativamente più bassi di espressione di c-Fos nell'ippocampo, ma ha mostrato un'espressione comparabile nell'amigdala e nell'mPFC, rispetto al gruppo React-VEH. Queste osservazioni indicano che l'inattivazione dell'ippocampo non è riuscita a influenzare l'espressione di c-Fos nelle altre due regioni. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono che l'amigdala e l'mPFC interagiscono tra loro e funzionano come regolatori a monte dell'ippocampo.

In precedenza abbiamo dimostrato che l'amigdala è necessaria per il riconsolidamento della memoria dell'IA, mentre l'mPFC e l'ippocampo sono necessari per il suo potenziamento, ma non per il riconsolidamento [9], suggerendo che l'amigdala svolge un ruolo centrale nel riconsolidamento/miglioramento della memoria dell'IA dopo il recupero. Tuttavia, il presente studio ha mostrato che l'amigdala e l'mPFC contribuiscono in egual modo al riconsolidamento/miglioramento della memoria dell'IA interagendo tra loro.

Le nostre osservazioni suggeriscono che l'ippocampo contribuisce al miglioramento della memoria dell'IA dopo il recupero come regolatore a valle dell'amigdala e dell'mPFC. Sebbene l'ippocampo riceva input diretti dall'amigdala [13], non è noto come l'mPFC regoli l'ippocampo, poiché l'ippocampo non riceve input diretti dall'mPFC. L'ippocampo può essere regolato indirettamente dal mPFC tramite l'amigdala. È importante identificare i circuiti neurali che mediano l'input dall'mPFC all'ippocampo.

In sintesi, le nostre osservazioni suggeriscono che l'amigdala e l'mPFC interagiscono tra loro e funzionano come regolatori a monte dell'ippocampo per riconsolidare/migliorare la memoria IA recuperata e che le reti neurali tra queste regioni regolano il riconsolidamento/miglioramento della memoria IA.