Interleuchine, chemochine e ligandi della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale nella patogenesi dell'infezione da virus del Nilo occidentale

Astratto: Il virus del Nilo occidentale (WNV) è un patogeno trasmesso dalle zanzare che può causare encefalite e morte negli ospiti sensibili. Le citochine svolgono un ruolo fondamentale nell'infiammazione e nell'immunità in risposta all'infezione da WNV. I modelli murini forniscono la prova che alcune citochine offrono protezione contro l’infezione acuta da WNV e aiutano con l’eliminazione virale, mentre altre svolgono un ruolo multiforme nella neuropatogenesi del WNV e nel danno tissutale immunomediato. Questo articolo mira a fornire una revisione aggiornata dei modelli di espressione delle citochine nei modelli animali umani e sperimentali di infezioni da WNV. Qui, descriviamo le interleuchine, le chemochine e i ligandi della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale associati all’infezione e alla patogenesi del WNV e descriviamo i ruoli complessi che svolgono nel mediare sia la protezione che la patologia del sistema nervoso centrale durante o dopo l’eliminazione del virus. Comprendendo il ruolo di queste citochine durante l’infezione neuroinvasiva da WNV, possiamo sviluppare opzioni di trattamento volte a modulare queste molecole immunitarie per ridurre la neuroinfiammazione e migliorare i risultati dei pazienti.

Parole chiave: virus del Nilo occidentale; citochine; interleuchine; chemochine; ligandi della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale; modello di infezione

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1. Introduzione

Il virus del Nilo occidentale (WNV) è un virus a RNA a filamento singolo, con senso positivo, appartenente al sierocomplesso dell'encefalite giapponese, genere Flavivirus, famiglia Flaviviridae [1]. Il suo ciclo vitale coinvolge principalmente uccelli e zanzare, mentre gli esseri umani, i cavalli e altri vertebrati sono considerati ospiti occasionali [2]. Il genoma del WNV viene tradotto in un singolo polipeptide e processato co- e post-traduzionalmente in dieci proteine: tre strutturali (capside C, precursore della membrana prM e involucro E), che formano il virione; sette proteine ​​​​non strutturali (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B e NS5) coinvolte nel ciclo di replicazione virale, nell'evasione dell'immunità innata dell'ospite e nella patogenesi del WNV [3]; e un peptide 2K, che svolge un ruolo nel riarrangiamento delle membrane citoplasmatiche e nel traffico del Golgi della proteina NS4A [4]. La suscettibilità al WNV è molto variabile tra i suoi ospiti [5]. La maggior parte delle infezioni da WNV nell’uomo sono asintomatiche o lievi e si presentano con mal di testa, debolezza e/o febbre [6]. Tuttavia, una piccola percentuale di pazienti infetti da WNV (meno dell’1% [7]) svilupperà malattie neuroinvasive, tra cui meningite, encefalite o paralisi flaccida acuta, per le quali la morte avviene nel 10-30% dei casi [8,9] . Sequele fisiche e neurocognitive a lungo termine, tra cui debolezza, affaticamento, mialgia, perdita di memoria o udito, depressione e disfunzione motoria, possono verificarsi anche nel 30-60% dei pazienti che sviluppano la malattia clinica [9-11]. Sebbene attualmente sia considerata una malattia zoonotica di massima priorità per la popolazione statunitense [12], non esistono linee guida standard per il trattamento al di fuori delle cure di supporto, né è disponibile un farmaco o un vaccino approvato dalla FDA per il trattamento o la prevenzione della malattia neuroinvasiva del WNV, rispettivamente [8]. La patogenesi del WNV è caratterizzata da tre fasi: (1) una fase precoce di infezione cutanea e diffusione ai linfonodi drenanti locali in seguito alla puntura di una zanzara infetta, (2) disseminazione virale agli organi periferici e (3) invasione degli organi centrali. sistema nervoso (SNC) [13]. Per combattere l'invasione del WNV, l'ospite mammifero mobilita tre linee di difesa: la pelle e l'immunità innata nella fase iniziale seguite dall'immunità adattativa (umorale e cellulare) nelle fasi successive [13,14]. Le citochine segnalano proteine ​​espresse da molte cellule di mammiferi immunitarie e non immunitarie (Figura 1). La loro induzione e regolazione sono strettamente legate alla replicazione del WNV durante la fase iniziale dell’infezione [15-20]. Sebbene siano coinvolti in tutte e tre le linee di difesa contro il WNV, contribuiscono anche al danno tissutale immunomediato nel cervello. Tra queste citochine, le interleuchine (IL), le chemochine e i ligandi della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (TNFSF) sono i principali attori nell'immunità contro il WNV, come evidenziato dal profilo trascrittomico di cellule e tessuti infetti da WNV utilizzando microarray di DNA o sequenziamento di RNA [21]. Numerose revisioni hanno fatto luce sul loro ruolo nelle infezioni flavivirali in generale [22–24] e in malattie flavivirali specifiche, inclusi i virus dengue [25,26] e Zika [27]. Flavivirus strettamente correlati suscitano diversi profili di immunomodulazione nei loro ospiti [28-30] e antagonizzano in modo differenziale le vie antivirali [31]; tuttavia, la patogenesi del WNV sembra avere aspetti unici rispetto ad altri virus neurotropi [28,32], che saranno discussi in questa recensione. Pertanto, è importante affrontare il ruolo delle citochine nel contesto specifico dell’infezione da WNV.

Figura 1. Bersagli cellulari del virus del Nilo occidentale e corrispondente risposta alle citochine nei mammiferi. L'illustrazione è stata creata in Biorender.com. Abbreviazioni: BAFF: fattore di attivazione delle cellule B; FasL: ligando Fas; TNF-: fattore di necrosi tumorale -, TRAIL: ligando che induce l'apoptosi correlato al TNF.

Esistono prove crescenti che la risposta immunitaria dell’ospite, guidata dalle citochine, svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi del WNV e nell’esito della malattia. In primo luogo, i dati clinici supportano che diversi profili di citochine, a seconda del sesso [33], delle condizioni di salute [34] e dei polimorfismi umani in questi geni codificanti il ​​sistema immunitario [35-37] sono correlati a diversi esiti dell’infezione, incitando così all’uso di biomarcatori correlati per prevedere la gravità della malattia da WNV in un contesto clinico [33]. In secondo luogo, l’uso delle citochine come agonisti o il blocco dei loro effetti tramite mezzi farmaceutici o genetici in modelli murini ha dimostrato la loro capacità di alterare completamente i fenotipi delle malattie associate al WNV [16,38–49]. Pertanto, una migliore comprensione della partecipazione delle citochine nella patogenesi del WNV potrebbe non solo aiutare a ottimizzare la diagnosi e la prognosi, ma anche guidare la ricerca sulle strategie immunomodulatorie per trattare la malattia neurologica indotta dal WNV. In questa recensione, riassumiamo i risultati degli studi clinici e degli esperimenti condotti negli ultimi due decenni utilizzando modelli di infezione da WNV in vitro e in vivo per ricapitolare IL, chemochine e ligandi del TNFSF che partecipano all'infezione da WNV, indicando quelli di nota rilevanza in patogenesi del WNV e identificare i candidati che necessitano di ulteriori ricerche per scoprirne la pertinenza come bersagli terapeutici.

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2. Interleuchine (IL) nell'infezione da WNV

Gli IL sono proteine ​​che modulano la crescita, la differenziazione e l'attivazione cellulare durante la risposta antivirale [50]. Il WNV induce il rilascio di almeno 22 IL negli ospiti dei mammiferi (Tabella S1). Ad oggi, IL-1 , IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 e IL{{ 9}} sono stati studiati direttamente (Tabella 1), mentre sono disponibili poche informazioni sui restanti IL coinvolti nella risposta immunitaria all'infezione da WNV. Tabella 1. Riepilogo delle interleuchine, delle chemochine, dei recettori delle chemochine e dei ligandi del fattore di necrosi tumorale attivati ​​in seguito all'infezione da virus del Nilo occidentale (WNV), la cui patogenesi è stata studiata in modelli murini in vivo.

2.1. Famiglia delle interleuchine-1

Attualmente, 11 citochine sono considerate membri della famiglia IL-1: IL-1 , IL-1 , l'antagonista del recettore IL-1 [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, e IL-38 [113.114]. Tra questi, IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] e IL-33 [118] sono noti per essere rilasciati in risposta all'infezione da WNV.

IL-1 è una citochina infiammatoria estremamente potente, innescata in risposta all'infezione da WNV sia in vitro che in vivo, nella periferia e nel sistema nervoso centrale (Tabella S1). Il ruolo di IL-1 nell'infezione da WNV è stato studiato principalmente attraverso modelli murini carenti di IL-1R1 e incapaci di rispondere a IL-1 , IL-1 o IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. La segnalazione di IL-1R1 ha conferito protezione ai topi contro la malattia e la mortalità da WNV [16]. Durante l'encefalite precoce da WNV, IL-1R1 controllava la replicazione virale e la successiva apoptosi all'interno dei neuroni [16,115]. Inoltre, IL-1 controllava l'infiltrazione dei leucociti nonché le risposte delle cellule T nel sistema nervoso centrale [54,66,115] e frenava l'infiammazione sottoregolando le citochine proinfiammatorie, come TNF e IL-6 [16] e chemochine, come CCL2 e CCL5 [16,51,54]. L'iniezione intracranica di WNV in topi C57BL/6 wild-type ha portato a risultati paradossali riguardanti l'effetto diretto di IL-1 sulla replicazione virale nel cervello. Mentre in alcuni studi IL-1 non ha avuto un impatto diretto sulla replicazione virale all’interno del sistema nervoso centrale [51,53,115], in un altro studio [16] è stato riscontrato che IL-1 media la restrizione virale intrinseca al sistema nervoso centrale. Le disparità tra questi studi nonostante l’uso dello stesso modello di infezione potrebbero essere in parte spiegate dalle differenze nei ceppi virali utilizzati per infettare i topi. I modelli e i ruoli di espressione delle citochine proinfiammatorie IL-1 e antinfiammatorie IL-1ra durante l'infezione da WNV non sono ancora chiari. Nei sieri umani, l'espressione di IL-1ra era variabile nei donatori presintomatici e asintomatici con infezione da WNV [29], ma risultava sovraregolata durante l'infezione acuta da WNV [16,34]. Sebbene nessuno studio sull'uomo abbia ancora riportato la regolazione dell'IL-1 durante l'infezione naturale da WNV, la modulazione dell'IL-1 durante l'infezione da WNV varia tra gli studi che utilizzano modelli sperimentali (Tabella S1). IL-1 svolge un ruolo chiave nella patogenesi precoce, acuta e grave del WNV. Infatti, IL-1 è una delle prime citochine rilevate a seguito di una puntura di zanzara infetta in modelli murini [22,62,119]. Inoltre, questa migrazione delle cellule dendritiche epidermiche (DC) e delle cellule di Langerhans mediata da citochine dall’epidermide ai linfonodi drenanti locali [22,62,119]. Nel cervello dei topi, l'IL-1 veniva secreta durante la fase acuta, principalmente dai macrofagi infiltrati/residenti [54,63], e anche successivamente durante il recupero, principalmente dagli astrociti [63]. Le prove attuali dimostrano che l'IL-1 svolge un duplice ruolo durante la malattia indotta dal WNV, essendo protettivo durante la fase acuta e determinando sequele neurologiche a lungo termine. I topi sono carenti sia nella segnalazione di IL-1 che nella proteina simile a un granello associata all'apoptosi contenente il dominio di reclutamento della caspasi (ASC) C-terminale, che induce l'attivazione dell'inflammasoma caspasi-1-dipendente e IL{{76} }, si è scoperto che aumentano i titoli virali del WNV e la gravità della malattia specificamente nel sistema nervoso centrale [16,51]. Inoltre, negli esseri umani con una storia di infezione asintomatica o grave da WNV, la ridotta induzione di IL-1 nelle cellule mononucleari e nei macrofagi del sangue periferico era un segno distintivo di malattia grave [94]. Nei donatori di sangue risultati positivi all'RNA del WNV dopo lo screening del sangue di routine, l'IL-1 risultava sovraregolata nel plasma per sei mesi dopo la donazione di sangue iniziale ed era correlata inversamente ai carichi di RNA del WNV [16]. Nei topi, una tale sovraespressione prolungata di IL-1, indotta specificamente dalla scissione dell'inflammasoma delle proteine ​​3 contenenti pirina contenenti recettori NOD-like (NLRP3) negli astrociti dopo il periodo di recupero dell'encefalite da WNV [16,22,63,119], ha provocato un apprendimento spaziale e un recupero sinaptico difettosi [53,63]. Pertanto, l’attivazione impropria dell’inflammasoma NLRP3 e la secrezione di IL-1 nel cervello sono attualmente considerate un meccanismo plausibile per lo sviluppo di sequele neurologiche a lungo termine dopo l’infezione da WNV [120]. IL-18 è anche una citochina proinfiammatoria prodotta in seguito all'attivazione dell'inflammasoma [121,122]. L'infezione da WNV di DC umane primarie derivate da monociti o di linee cellulari di neuroblastoma umano trasformato (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) non ha aumentato la produzione di IL-18 [52,117]. Tuttavia, IL-18 risultava sovraregolato nei tessuti della milza e dei polmoni dei topi infetti da WNV [76]. Si suggerisce che IL-18 favorisca l'immunopatogenesi del DENV [123], ma non sono state ancora condotte indagini per testarlo durante l'infezione da WNV. Un altro membro della famiglia IL-1, IL-33, era sovraregolato nei macrofagi splenici di topi infetti da WNV [118]. La segnalazione di IL-33 attraverso il recettore ST2 può innescare risposte proinfiammatorie e antinfiammatorie [124,125]. Generalmente, nelle infezioni virali, IL-33 è considerato un agente protettivo poiché migliora le risposte delle cellule T CD8+ [126] e attenua l'encefalite virale sottoregolando l'espressione di iNOS nel sistema nervoso centrale [127].

Pertanto, con questa comprensione, promuovere l’attività o la produzione di questa citochina durante l’infezione da WNV potrebbe presentare vantaggi terapeutici. È necessario ulteriore lavoro per studiare le funzioni di questa citochina nel contesto dell'infezione da WNV.

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2.2. Famiglia dell'interleuchina 6

IL-6 è una citochina pleiotropica coinvolta in molti processi biologici, tra cui le risposte immunitarie, l'ematopoiesi, il metabolismo osseo e lo sviluppo embrionale [128]. È una delle citochine più importanti durante l'infezione virale [129] e studi che utilizzano diversi modelli sperimentali descrivono i cambiamenti di IL-6 durante l'infezione da WNV (Tabella S1). Gli studi sulle citochine umane successive all'infezione da WNV suggeriscono fortemente un ruolo importante per IL-6. L’infezione acuta nell’uomo potrebbe indurre un’elevata sintesi di IL-6 nel liquido cerebrospinale [130] e nel siero [130,131] di pazienti con febbre da WNV e malattia neuroinvasiva da WNV. Inoltre, in un altro studio, i livelli di IL-6 nel siero erano più bassi negli individui sani viremici rispetto agli individui non infetti prima e dopo la sieroconversione IgM [124]. L'espressione prolungata di IL-6 è stata segnalata nel siero di individui che soffrono di grave affaticamento a lungo termine in seguito a un'infezione sintomatica da WNV [132]; tuttavia, non sono stati ancora condotti studi per supportare la relazione causale tra i livelli di IL-6 e la gravità della malattia associata al WNV negli esseri umani. Un singolo studio in vivo ha studiato il coinvolgimento di IL-6 nell'infezione da WNV [67] e ha descritto che, quando infettati da WNV, i topi con deficienza di IL-6- mostravano tassi di mortalità simili a quelli dei topi selvatici [67] . Sono necessari ulteriori lavori per chiarire se ciò sia dovuto ad un ruolo minore di questa citochina nell'infezione da WNV o alle specifiche condizioni sperimentali utilizzate in questo studio

2.3. Famiglia dell'interleuchina 17

Attualmente, 6 citochine infiammatorie rappresentano la famiglia IL-17, vale a dire IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E e IL-17F [133]. Tra questi, IL-17A, una citochina proinfiammatoria, è sovraregolata in vitro [43] e in vivo [43,76,85] in seguito all'infezione da WNV (Tabella S1). Negli esseri umani, in assenza di sintomi, sono stati riscontrati livelli aumentati di IL-17 negli individui con infezione da WNV rispetto ai livelli di donatori di sangue non infetti [29]. Al contrario, livelli sierici molto bassi di IL-17A, così come la completa assenza di espressione di IL-17A nel liquido cerebrospinale [130], sono stati riscontrati sia nei pazienti febbrili che in quelli con malattie neuroinvasive. In quattro pazienti con WNV confermati sierologicamente con sintomi post-infettivi persistenti, non è stato rilevato alcun aumento di IL-17 [125]. Questi risultati, che suggeriscono un legame tra l'espressione di IL-17A e un esito favorevole dell'infezione umana da WNV, sono supportati da uno studio in vivo sui topi, in cui hanno scoperto che IL-17A facilita l'eliminazione del WNV inducendo espressione di geni mediatori citotossici e promozione della citotossicità delle cellule T CD8+ [43].

2.4. Famiglia dell'interleuchina 12

La famiglia IL-12 comprende quattro membri: IL-12, IL-23, IL-27 e IL-35 [134], tra cui IL{{6 }} e IL-23 sono sovraregolati in vivo a seguito dell'infezione da WNV (Tabella S1). IL-12 è composta da due subunità legate covalentemente, p40 e p35, che si formano quando combinate con la IL-12p70 bioattiva [134]. IL-23 comprende anche due subunità, p19 e p40, e quest'ultima è condivisa con IL-12 [134]. Attualmente, nessuno studio sull'uomo ha evidenziato cambiamenti nell'IL-23 in seguito all'infezione da WNV, ma è stato riportato che l'IL-12 è altamente espressa nei donatori di sangue presintomatici e asintomatici infetti da WNV [29] e invariata nei donatori sintomatici infetti da WNV. donatori di sangue durante la fase iniziale dell’infezione [34]. Le analisi delle citochine in soggetti infetti da WNV hanno confermato che IL-12p70 potrebbe essere sovraespressa nel siero per mesi [132] e persino anni [135] dopo l'infezione. Topi carenti di subunità individuali di IL-12 (p35) IL-23 (p19) o della subunità condivisa p40 sono stati utilizzati per determinare il ruolo specifico di ciascuna citochina. Gli animali carenti di IL-12p40 o IL-23p19, ma non di IL-12p35, presentavano una diminuzione del ritorno dei leucociti al cervello e un aumento della mortalità, a sostegno dell'importanza dell'IL-23 nell’infiltrazione protettiva delle cellule immunitarie e nell’homing durante la fase acuta dell’infezione [82].

Sono necessarie ulteriori ricerche per far luce sulla partecipazione di queste citochine durante la fase di recupero dall’infezione da WNV.

2.5. Famiglia dell'interleuchina 10

La famiglia di citochine IL-10 contiene IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 e IL-29 [114], tra cui l'espressione di IL-10 e IL-22 sono sovraregolate nei modelli di infezione da WNV (Tabella S1). Livelli aumentati di IL-10 sono stati rilevati nel plasma di donatori di sangue acuti, viremici [124] e asintomatici con diagnosi di WNV [29]. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'IL-10 nei campioni di siero [130,131] e di liquido cerebrospinale [130] di pazienti con febbre da WNV e malattia neuroinvasiva da WNV [130]. Il blocco genetico o farmacologico della segnalazione di IL-10 ha contribuito ad aumentare la sopravvivenza dopo l'esposizione letale al WNV nei topi [79] e ulteriori studi confermano un ruolo patogeno di IL-10 nell'infezione acuta da WNV. In primo luogo, la precedente sensibilizzazione alle proteine ​​salivari rilasciate da morsi multipli di A. a Egypti ha comportato un aumento dell’espressione di IL-10 associata ad un aggravamento della malattia [136]. In secondo luogo, nei topi infettati con un ceppo di WNV derivato da criceto, una diminuzione della produzione di IL-10 era correlata con una frequenza inferiore di persistenza del virus nella milza rispetto a quella dei topi infetti da WNV NY99- [78]. L'unico studio che ha analizzato l'IL-22 ha descritto un effetto minimo nella periferia, ma i topi carenti di IL-22 erano più resistenti all'infezione letale da WNV e l'IL-22 ha promosso l'ingresso precoce del virus -trasportare i neutrofili nel sistema nervoso centrale regolando la chemiotassi (principalmente tramite la segnalazione Cxcr2) a livello della barriera emato-encefalica (BBB) ​​[42].

3. Chemochine nell'infezione da WNV

Le chemochine sono citochine chemiotattiche che si legano ai recettori accoppiati alle proteine ​​G per dirigere il movimento cellulare durante l’omeostasi e l’infiammazione [114]. Queste proteine ​​sono divise in quattro sottofamiglie: chemochina C, chemochina CC, chemochina CXC e chemochina CX3C, in base al numero e al posizionamento dei residui conservati di cisteina N-terminale [114]. Sono stati osservati cambiamenti nell'espressione delle chemochine e dei loro recettori in risposta all'infezione da WNV nei modelli di mammiferi (Tabella S2). Gli studi incentrati sui recettori delle chemochine, inclusi Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 e Cx3cr1 in modelli infetti da WNV, hanno contribuito a definire l'importanza delle chemochine in modo specifico per tempo e organo (Tabella 1). Tuttavia, ciascuno di questi recettori può essere legato a diverse chemochine e ad oggi esistono pochi rapporti riguardanti la partecipazione delle chemochine all'infezione da WNV, inclusi CCL2, CCL7 e CXCL10 (Tabella 1). Pertanto, l’importanza precisa delle singole chemochine durante l’infezione da WNV richiede ulteriori ricerche.

3.1. Chemochine CC

3.1.1. CCL2, CCL7 e CCL12 (agonisti Ccr2)

Ccr2 e i suoi ligandi svolgono un ruolo importante nella mobilitazione dei monociti in condizioni infiammatorie [137] e possono essere indotti a seguito di infezioni sperimentali da WNV (Tabella S2). L'agonista Ccr2 CCL2 è altamente espresso durante le infezioni umane da WNV. L’espressione del gene CCL2 è sovraregolata nei tessuti cerebrali dei pazienti che soccombono all’encefalomielite da WNV [56]. Di conseguenza, la produzione di CCL2 era significativamente elevata nel siero dei pazienti con infezione da WNV [124], con i donatori di sangue di sesso maschile che presentavano livelli più elevati di CCL2 rispetto ai donatori di sangue di sesso femminile nella fase post-IgM [33]. Inoltre, l’aumento di CCL2 nella fase di sieroconversione post-IgM è stato associato a un miglioramento dei risultati dei sintomi a seguito dell’infezione da WNV [33,34]. Durante l’infezione da WNV, l’attivazione di Ccr2 ha indotto una monocitosi dipendente da CCL2 e CCL7, ma non da CCL12, e ha protetto i topi dalla sfida letale principalmente regolando i livelli di monociti nel sangue [44]. CCL2-mediava la migrazione dei monociti al derma infetto e al linfonodo drenante, così come il loro ritorno dal sangue al midollo osseo e la loro differenziazione in DC durante la fase iniziale nei topi infetti da WNV [89]. CCL2 mediava anche l’accumulo di monociti infiammatori nel cervello e la loro differenziazione in microglia diminuiva la sopravvivenza, svolgendo così un ruolo patogeno nell’encefalite da WNV [90]. Tuttavia, in un altro studio utilizzando modelli murini, CCL2 è stato coinvolto solo parzialmente nel reclutamento dei monociti e non ha svolto un ruolo fondamentale nella sopravvivenza dopo un test letale [45]. Al contrario, il deficit di CCL7 ha comportato un aumento della carica virale nel cervello, un aumento della mortalità e una migrazione ritardata dei neutrofili e delle cellule T CD8+ nel sistema nervoso centrale [45]. CCL7 era significativamente diminuito negli esseri umani con un esito peggiore rispetto a quelli con un esito migliore nella fase post-IgM [34]. Mentre il ruolo di CCL2 nella patogenesi del WNV rimane irrisolto, CCL7 sembra avere effetti favorevoli, migliorando l’esito dell’infezione da WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 e CCL5 (agonisti Ccr5)

CCR5 e la sua interazione con i ligandi delle chemochine mediano l’attività chemiotattica nei leucociti e sono coinvolti nell’ematopoiesi e nella risposta immunitaria [138]. Le chemochine CCL3, 4 e 5 che si legano al recettore delle chemochine Ccr5 non sono state rilevate nei sieri umani durante le fasi precoce e tardiva dell'infezione [34,124] ma sono state fortemente indotte nel sistema nervoso centrale dei topi dopo l'infezione sperimentale da WNV (Tabella S2). Negli esseri umani, il deficit di Ccr5 non predispone all’infezione da WNV, ma una volta infettati, i pazienti potrebbero essere particolarmente suscettibili a presentare manifestazioni cliniche precoci e tardive se la loro funzione Ccr5 fosse mancante o bloccata [35,36,139]. In linea con questi risultati, studi sui topi descrivono che la carenza di Ccr5 ha portato ad un aumento della malattia sintomatica e della mortalità dopo infezione sottocutanea con WNV, sebbene Ccr5 non fosse richiesto per l’immunità cellulo-mediata nella periferia [32,93]. I topi Ccr5-/- infetti da WNV avevano una capacità significativamente ridotta di reclutare cellule mononucleate antivirali specificamente nel cervello infetto da WNV, una maggiore permeabilità della BBB e livelli elevati di ligandi Ccr5 [32,93]. I ruoli individuali dei ligandi Ccr5 rimangono poco chiari, poiché non sono stati applicati modelli in vivo per valutare il loro contributo alla patogenesi del WNV. Uno studio in vitro ha descritto che l’induzione di CCL5 in risposta all’infezione da WNV non era sufficiente per promuovere la trasmigrazione dei leucociti attraverso lo strato endoteliale in un modello di BBB contenente sia cellule endoteliali che astrociti [140].

3.1.3. CCL19 e CCL21 (agonisti Ccr7)

Le interazioni tra Ccr7 e i suoi ligandi affini sono coinvolte nell'induzione delle risposte infiammatorie e delle cellule T [141]. L'infezione da WNV nei modelli murini supporta il fatto che Ccr7 e i ligandi CCL19 e CCL21 potrebbero essere sovraregolati a livello genetico [64,76,110] e contribuire alla resistenza dell'ospite contro il WNV. Il recettore Ccr7 delle chemochine era essenziale per la sopravvivenza a seguito di un attacco letale al WNV nei topi [46]. Inoltre, Ccr7 era necessario per l’infiltrazione delle cellule mieloidi nei linfonodi e limitava il loro ingresso nel cervello, favorendo l’eliminazione virale e diminuendo gli effetti patologici dell’eccessiva produzione di citochine [46].

3.2. Chemochine CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Agonisti Cxcr2)

Cxcr2 svolge un ruolo non ridondante nel mediare il traffico di neutrofili, che si ritiene possano essere portatori di WNV nel sangue [49]. I topi carenti di Cxcr2 avevano un tasso di mortalità simile a quello dei topi selvatici, sebbene il loro tempo prima della morte fosse ritardato [49]. Cxcr2 si lega a CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 e CXCL8 [114], che sono tutti modulati dall'infezione da WNV (Tabella S2). CXCL8 è sovraregolato nelle colture umane primarie infette da WNV [88] e nelle linee cellulari [18,52,57,75,88,98] così come nei campioni di cervello e midollo spinale di scimmie Rhesus infette sperimentalmente (Macaca mulatta) [77]. I geni associati alla produzione e alla sovraregolazione di CXCL8 sono stati indotti nei conigli bianchi della Nuova Zelanda (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 viene rilevato ad alti livelli anche negli individui infetti da WNV [131,135]. Inoltre, i pazienti con sintomi più gravi durante la fase iniziale dell’infezione avevano un’espressione di CXCL8 significativamente più elevata nel siero rispetto ai controlli WNV-negativi [34]. Questi risultati suggeriscono un ruolo importante di questa citochina nella patogenesi delle infezioni naturali nell'uomo. Tuttavia, ad oggi, nessuno studio in vivo ha indagato questa osservazione. Ciò può essere spiegato dalla mancanza di veri omologhi CXCL8 nei topi [142], che sono attualmente i modelli animali più utilizzati per studiare la patogenesi del WNV.

Per aggirare questo problema sarà necessario utilizzare modelli alternativi di infezione WNV che hanno un gene ortologo CXCL8, come conigli [70,143-146] e primati non umani, [77,147].

Cosa fa la Cistanche: Anti-infiammatorio

3.2.2. CXCL9 e CXCL10 (ligandi Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 mesi) dopo infezione sintomatica da WNV [132]. Pertanto, la transizione di CXCL10 da risposte immunitarie protettive a risposte deleterie necessita di ulteriori ricerche come possibile bersaglio terapeutico.

3.2.3. CXCL12 (ligando Cxcr4)

Cxcr4 è il recettore delle chemochine più ampiamente espresso ed è coinvolto nella migrazione cellulare, nell’ematopoiesi e nell’homing cellulare [148]. I cambiamenti nell'espressione di Cxcr4 e dei suoi ligandi canonici CXCL12 possono essere indotti a seguito di un'infezione sperimentale da WNV (Tabella S2), mentre i loro modelli di espressione nei pazienti con infezione da WNV non sono ancora chiari. Le prove attuali derivanti da infezioni sperimentali suggeriscono che CXCL12 favorisce la neurospatogenesi del WNV. L'espressione di CXCL12, che è stata mediata da IL-1 nella microcircolazione del sistema nervoso centrale [54], ha limitato l'ingresso delle cellule T nella BEE e ha impedito alle cellule T CD8+ virus specifiche di eliminare il WNV all'interno del parenchima del sistema nervoso centrale, con conseguente aumento della mortalità in un modello murino di infezione [100].

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3.3. Chemochine CX3C

La chemochina CX3CL1 e il suo recettore CX3CR1 possono esercitare risposte proinfiammatorie o antinfiammatorie [149]. I loro geni codificanti sono stati sovraregolati in vivo in seguito all'infezione da WNV nei topi B6129PF2 e C57BL6/J [32] e nelle scimmie Rhesus [77] (Tabella S2). L'indagine in un modello murino non ha supportato il loro ruolo di aiuto nella sopravvivenza contro l'infezione da WNV [32].

4. Ligandi della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale

Le interazioni tra i ligandi del TNFSF e i loro recettori affini controllano la sopravvivenza, la proliferazione, la differenziazione e le funzioni delle cellule immunitarie [111]. Tra i ligandi del TNFSF, TNF- [72,99,103–105], ligando Fas (FasL) [39,76,110], ligando che induce l'apoptosi correlato al TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) [112], il debole induttore dell'apoptosi correlato al TNF (TWEAK) [85], OX40L [117] e il membro 14 della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (LIGHT) [76,150] sono implicati nella patogenesi del WNV (Tabella S3).

4.1. Fattore di necrosi tumorale

Il TNF-, una citochina con proprietà pro- e antinfiammatorie [151], ha modelli di espressione incoerenti a seguito dell'infezione da WNV nell'uomo. L'analisi del siero umano durante la febbre da WNV e la malattia neuroinvasiva da WNV non ha mostrato alcun cambiamento rilevabile nell'espressione del TNF [131], ma altri descrivono una significativa sovraregolazione del TNF nei pazienti con infezione da WNV durante la fase acuta [124,130] e anche molto tempo dopo che il virus si era presumibilmente diffuso. stato eliminato dal sistema immunitario [125]. Il TNF- era significativamente più alto negli individui con una storia di infezione da WNV e successivo sviluppo di malattia renale cronica rispetto agli individui sani [135]. Secondo questi ultimi rapporti sull'uomo, quasi tutti gli studi che utilizzano modelli sperimentali descrivono un aumento del TNF durante l'infezione da WNV (Tabella S3). Gli studi che indagano l’importanza del TNF- nella patogenesi dell’infezione da WNV indicano che questa citochina ha un ruolo limitato nel controllo dell’infezione da WNV negli organi periferici [38,104], senza consenso riguardo alla cascata di segnali e al contributo al controllo del WNV nel sistema nervoso centrale (Tabella S3 ). Ad esempio, la segnalazione del recettore 1 del TNF (TNF-R1) è stata suggerita a valle del recettore Toll-like (TLR)-3, poiché la carenza di TLR3 ha portato a una ridotta produzione di TNF durante l'infezione da WNV nella microglia [67], ma il segnale la stessa osservazione non si è verificata nelle DC derivate dal midollo osseo [152]. Mentre in uno studio, i topi carenti di TNF-R1 avevano un tasso di mortalità significativamente maggiore di quello dei topi selvatici dopo l’esposizione al WNV [104], il fenomeno opposto è stato osservato in un altro studio utilizzando lo stesso modello [67]. Il primo studio ha suggerito che l’interazione del TNF con TNF-R1 proteggeva i topi dall’infezione da WNV regolando la migrazione delle cellule infiammatorie nel cervello durante l’infezione acuta [104], mentre il secondo suggeriva che il TNF potrebbe essere responsabile della neuroinvasione precoce del WNV a causa della aumento della permeabilità della BEE [67]. L’immunizzazione di topi con componenti delle ghiandole salivari ha portato alla produzione precoce di TNF- in seguito all’infezione da WNV, che si allineava con un ritardo nell’infezione del sistema nervoso centrale e titoli cerebrali di WNV significativamente più bassi rispetto ai topi immunizzati simulatamente [153], suggerendo un ruolo protettivo durante l’encefalite da WNV. Tuttavia, un altro studio ha descritto livelli di TNF- più elevati che hanno confermato una maggiore patogenicità delle varianti neuroinvasive del WNV rispetto alle varianti non neuroinvasive nei topi, [73] e il TNF- è stato coinvolto nella neurotossicità indotta dal WNV [52]. Sono necessarie ulteriori ricerche

4.2. TRAIL e FasL

TRAIL e FasL attivano l'apoptosi attraverso i recettori della morte sulla superficie cellulare [111]. Queste citochine sono sovraregolate a livello genetico utilizzando modelli in vivo, inclusi i topi (Tabella S3). Nei modelli murini, TRAIL contribuisce alla risoluzione della malattia [38], mentre il ruolo di FasL rimane sfuggente [28,39]. Nei topi, il deficit genetico di TRAIL ha aumentato la suscettibilità all'esposizione letale al WNV e le cellule T CD8+ hanno incontrato difficoltà nell'eliminare il WNV dai neuroni [38]. Espressione di Fas indotta da WNV nei neuroni, FasL funzionale era necessario per proteggere i topi C57BL/6 carenti di IFN dall'infezione letale da WNV e le cellule T CD8+ utilizzavano FasL per limitare l'infezione da WNV nei neuroni [39]. Tuttavia, un altro studio condotto sugli stessi topi carenti di Fas o FasL non ha riscontrato differenze nella mortalità o nella carica virale nel cervello [28]. I risultati incoerenti di questi studi potrebbero essere attribuiti alle differenze nei ceppi virali (ceppo WNV 3000.0259 [39] rispetto al ceppo WNV Sarafend [28]) nonché alla via di infezione animale (footpad [39] rispetto alla via endovenosa [28]). .

4.3. CD40L

CD40L è un modulatore di un’ampia gamma di risposte immunitarie umorali e cellulari [111] ed è regolato dall’infezione da WNV nel cervello del topo [64]. Nei topi, le interazioni CD40-CD40L erano necessarie per la protezione dalla sfida letale del WNV, per un'efficiente produzione di anticorpi da parte delle cellule B e per la migrazione delle cellule T attraverso la BBB [40]. Sebbene esistano prove che suggeriscono un ruolo del CD40L nell’infezione da WNV, sono necessarie ulteriori ricerche.

4.4. BAFF

BAFF è necessario per la sopravvivenza e l’omeostasi delle cellule B periferiche ed è sovraregolato nei neutrofili e nelle DC dei topi dopo la sfida del WNV [112]. La segnalazione BAFF era essenziale per la sopravvivenza contro l’infezione letale da WNV nei topi [41]. Il BAFF proveniente dalle DC, non dai neutrofili, ha contribuito a sostenere o promuovere le risposte umorali delle cellule B al WNV poiché le risposte anticorpali specifiche del WNV erano diminuite nei topi privi di espressione di BAFF sulle DC [112]. Inoltre, i topi carenti del recettore BAFF erano suscettibili all’infezione da WNV ma potevano sviluppare un’immunità protettiva prolungata quando trattati con sieri immunitari di un topo selvatico con anticorpi contro WNV [41].

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5. Conclusioni

La caratterizzazione delle citochine rappresenta un importante progresso nella nostra comprensione della regolazione complessiva delle risposte immunitarie guidate dal WNV. La segnalazione delle citochine di IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L e BAFF protegge dall'infezione acuta da WNV nei topi; IL-10 e IL-22 contribuiscono alla patogenicità del WNV; IL-6 e IL-12 non hanno avuto effetti evidenti durante l'infezione; e i ruoli di CCL2, TNF- e FasL rimangono sfuggenti. Determinare l’esatta funzione di una particolare citochina può essere impegnativo e sottolinea i messaggi più importanti di questa revisione: in primo luogo, il contesto biologico, come la fonte cellulare, il bersaglio, la fase della risposta immunitaria e la presenza o assenza di altre citochine. le citochine influenzano il loro modello di espressione e la loro funzione. Le condizioni sperimentali, che variano nel corso degli studi, come i ceppi o i passaggi virali, le tecniche di indagine di laboratorio e i tempi di raccolta dei campioni, potrebbero anche spiegare risultati incoerenti, a volte paradossali, riguardo al ruolo delle citochine durante l’infezione da WNV. In secondo luogo, gli esiti dell’infezione da WNV dipendono non solo dalla clearance virale ma anche dall’entità della risposta infiammatoria guidata dalle citochine. Le infezioni da WNV nell'uomo e negli animali da laboratorio forniscono la prova che le citochine proinfiammatorie, come IL-1, TNF-, IL-12p70, CXCL10 e IL-6, possono essere cronicamente elevate dopo WNV è stato cancellato. Ciò indica che un trattamento efficace contro la malattia neuroinvasiva del WNV dovrebbe includere farmaci antinfiammatori per trattare la risposta infiammatoria esacerbata durante la fase acuta e per prevenire sequele neurologiche a lungo termine, poiché queste citochine sono collegate al danno neuronale in diverse malattie neurodegenerative [154] . Gli studi futuri sono fondamentali per comprendere come la regolazione di queste citochine possa migliorare il decorso della malattia. Ciò può essere ottenuto studiando i farmaci esistenti o le piccole molecole contro le citochine sopra menzionate, nonché lo sviluppo di nuove terapie che interferiscono con queste vie delle citochine. Infine, questa revisione evidenzia la necessità di ulteriori ricerche su queste citochine, considerando l’importanza biologica che mantengono, che aiuterà a identificare bersagli terapeutici immunomodulatori contro la malattia neuroinvasiva del WNV. Ad esempio, dovrebbero essere sviluppati modelli di infezione alternativi per lo studio di CXCL8, finora ostacolato dalla mancanza di veri omologhi nei ratti e nei topi. Sono necessari ulteriori lavori volti ad analizzare i ruoli di importanti citochine descritte da studi clinici sull'uomo, come IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 e CCL20 per comprendere il loro contributo all'immunopatogenesi dell'infezione da WNV.

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