Intrecciati e finemente bilanciati: morfologia, dinamica, funzione e malattie del reticolo endoplasmatico, parte 1

Astratto:

Il reticolo endoplasmatico (ER) è un organello responsabile di molti processi subcellulari essenziali. Tubuli stretti interconnessi alla periferia e regioni lamellari più spesse nella regione perinucleare sono collegati all'involucro nucleare.

Il reticolo endoplasmatico è un importante organello nelle cellule. È principalmente coinvolto nella sintesi cellulare, nell'elaborazione, nella secrezione e in altri processi. Sebbene il reticolo endoplasmatico e la memoria non sembrino direttamente correlati, in alcuni aspetti lo sono strettamente.

Innanzitutto, il reticolo endoplasmatico è coinvolto nella sintesi e nella funzione delle cellule cerebrali. Pertanto, il reticolo endoplasmatico svolge un ruolo indispensabile nel normale sviluppo e funzione delle cellule cerebrali. Lo sviluppo e il funzionamento delle cellule cerebrali sono strettamente correlati alla memoria umana, il che significa che esiste anche una connessione tra il reticolo endoplasmatico e la memoria.

In secondo luogo, nel cervello, il reticolo endoplasmatico è associato alla plasticità sinaptica. La formazione e il mantenimento della memoria sono strettamente legati alla plasticità sinaptica. Il reticolo endoplasmatico è anche coinvolto nella generazione e nel rilascio di molti neurotrasmettitori durante la sintesi, l'elaborazione e la secrezione delle proteine ​​all'interno delle cellule. Questi neurotrasmettitori sono legati alla plasticità sinaptica. Pertanto, il reticolo endoplasmatico può influenzare anche la memoria.

Inoltre, il reticolo endoplasmatico partecipa anche al processo metabolico delle cellule cerebrali e mantiene i normali livelli metabolici delle cellule. Anomalie nel reticolo endoplasmatico possono influenzare le funzioni fisiologiche delle cellule cerebrali, che possono anche influenzare funzioni cognitive avanzate come la memoria. Pertanto, il mantenimento della normale funzione del reticolo endoplasmatico svolge un ruolo importante nel mantenimento e nel miglioramento della salute del cervello e della funzione cognitiva.

Riassumendo, esiste infatti una connessione tra il reticolo endoplasmatico e la memoria, e questa connessione non è negativa. Pertanto, nella vita quotidiana, per mantenere la salute del cervello e migliorare la memoria, dovremmo prestare attenzione alla normale funzione e al livello metabolico del reticolo endoplasmatico, in modo da poter mantenere meglio la nostra salute e le nostre funzioni cognitive. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Sta diventando evidente che la complessa morfologia e dinamica del RE sono legate alla sua funzione. Le mutazioni nelle proteine ​​coinvolte nella regolazione della struttura e del movimento dell'ER sono implicate in molte malattie, comprese le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Anche l'ER viene sfruttato dagli agenti patogeni per favorirne la replicazione. Batteri come Legionella pneumophila e Chlamydia trachomatis, così come il virus Zika, si legano alla morfologia dell'ER e alle proteine ​​che regolano la dinamica per sfruttare le funzioni dell'ER a proprio vantaggio.

Questa recensione copre la nostra comprensione della morfologia dell'ER, compresi i sottodomini funzionali e i siti di contatto della membrana formati dagli organelli. Ci concentreremo anche sulle dinamiche dell'ER e sugli sforzi attuali per quantificare il movimento dell'ER e discutere le malattie legate alla morfologia e alla dinamica dell'ER.
Parole chiave:

reticolo endoplasmatico (RE); morfologia; dinamica; diffusione anomala; sito di contatto con la membrana (MCS); dineina; chinesina; microtubulo.

1. Introduzione

Il reticolo endoplasmatico (ER) è un organello subcellulare responsabile di una varietà di funzioni cellulari essenziali. Nel RE, le proteine ​​vengono sintetizzate e subiscono modifiche post-traduzionali, gli ioni calcio vengono immagazzinati e rilasciati come indicato dalla segnalazione cellulare e i lipidi vengono biosintesi.

Il RE è l'organello più grande della cellula e si estende come un'entità continua legata alla membrana dall'involucro nucleare alla periferia della cellula in una complessa rete di tubuli e regioni simili a fogli. La rapida dinamica e riorganizzazione, insieme al fatto che il RE comprende circa il 35% del volume citoplasmatico, fanno sì che il RE esplori il volume del citoplasma più rapidamente di qualsiasi altro organello [1].

Si sa ancora poco sulla funzione della dinamica dell'ER o sui suoi effetti nelle malattie correlate all'ER. La struttura complessa dell'ER è mantenuta da una varietà di proteine ​​tra cui reticoli, REEP e atlastina [2–4]. Queste proteine ​​che regolano la morfologia promuovono la curvatura della membrana [2,3], guidano la fusione dei tubuli [4–8], stabilizzano le giunzioni [9–11], regolano la spaziatura dei fogli [12–14] e legano il RE ai microtubuli [15–17].

La cooperazione tra queste proteine ​​è essenziale per la normale morfologia, con la sovraespressione di alcuni tipi che porta a proporzioni anormali di fogli e tubuli nella rete [6,9,18]. Anche le proteine ​​microtubulemotorie chinesina-1 e dineina citoplasmatica (qui denominata dineina) si legano al reticolo endoplasmatico per guidare la formazione di nuovi tubuli e rimodellare in modo continuo e dinamico la rete (ad esempio, [19,20]).

Anche le interazioni tra l'ER e altri organelli nei siti di contatto della membrana (MCS) contribuiscono alla dinamica dell'organello (Sezione 3.1.2). Le dinamiche ER sono un argomento di ricerca emergente.

Storicamente, le velocità di estensione dei tubuli sono state misurate [20-23], ma la quantificazione di altri aspetti della dinamica del RE è stata impegnativa a causa delle limitazioni della microscopia e del calcolo. Recentemente è stato pubblicato un software progettato per analizzare il movimento del RE nelle cellule vive [24-27] e ulteriori sviluppi in quest'area sono probabili a breve.

Sebbene la relazione tra la dinamica e la funzione del RE non sia ancora compresa, le dinamiche anomale del RE sono state recentemente collegate a diverse malattie [8,28,29], indicando che è probabile che le dinamiche siano molto importanti. Al contrario, le mutazioni correlate alla malattia nelle proteine ​​che regolano la morfologia sono meglio comprese e sono stati stabiliti collegamenti tra morfologia e funzione [30,31].

Questa revisione descriverà in dettaglio l'attuale comprensione della morfologia, della dinamica e della funzione dell'ER e dell'interazione tra di loro, nonché delle malattie legate ad anomalie nella morfologia e nella dinamica, concentrandosi principalmente sull'ER nelle cellule dei vertebrati. La sezione 2 descriverà la morfologia del RE, le proteine ​​coinvolte nel mantenimento della normale struttura del RE e i collegamenti tra morfologia e funzione che sono stati chiariti.

La sezione 3 descriverà la dinamica del RE, i fattori che causano il movimento degli organelli, gli sforzi attuali per quantificare la dinamica e i recenti sviluppi nell'analisi computazionale e nella modellazione.

Infine, la Sezione 4 descriverà in dettaglio i collegamenti noti tra la struttura/movimento dell'ER e le malattie, nonché le proteine ​​coinvolte in queste malattie. Una discussione dell’organizzazione dei sottodomini del ER specificatamente nelle cellule neuronali è presentata in un altro articolo di questo numero speciale [32].

2. Morfologia

Un doppio strato lipidico delimita il lume del pronto soccorso. Questo doppio strato è formato in fogli e tubuli di circa 80–100 nm di diametro [25,33,34], con un intervallo di ~50–100 nm [33], che sono collegati alle giunzioni per formare una rete reticolare.

I tubuli hanno una lunghezza media di circa 1 µm e si collegano alle giunzioni, solitamente unendo 3 tubuli [27,35]. I fogli sono piatti, con una separazione a doppio strato di 30-50 nm [33], e spesso si presentano in una configurazione impilata con rampe elicoidali che collegano gli strati [36].

La densità del foglio è solitamente maggiore più vicino al centro della cellula (p. es., [33,37,38]), dove il reticolo endoplasmatico comprende anche l'involucro nucleare; tuttavia, regioni simili a fogli si verificano anche nell'ER periferico.

La microscopia ottica a super risoluzione ha rivelato che alcune strutture periferiche originariamente ritenute essere fogli sono costituite da matrici dense di tubuli [33,34,38], mentre altre comprendono fogli fenestrati con minuscoli fori (nanofori: [33]).

La ricerca sulle proteine ​​coinvolte nella formazione della membrana del RE è ampia ed è stata recentemente rivista [30,31,39]. La complessa morfologia dell'ER è stata recentemente collegata alla sua funzione (rivista in [40]) e può essere modificata in risposta a requisiti metabolici alterati o fasi del ciclo cellulare, come descritto più avanti.

2.1. Proteine ​​che regolano la morfologia

Numerose proteine ​​sono coinvolte nella regolazione della morfologia dell’ER. Queste proteine ​​stabilizzano le regioni ad alta curvatura della membrana, promuovono la fusione della membrana, mantengono le giunzioni a tre vie, regolano lo spessore e la planarità del foglio e ancorano l'ER ai microtubuli (Figura 1).

Il RE, i tubuli e i bordi del foglio sono regioni ad elevata curvatura della membrana. Le famiglie di proteine ​​REEP a forma di forcina e reticolone promuovono la curvatura della superficie del RE per stabilizzare i tubuli e i bordi del foglio [2,3].

Il reticolo 4 si accumula anche ai bordi dei nanofori, che sono assenti nelle cellule knockout Rtn4 [33]. Si pensa che queste proteine ​​si trovino con l'estremità più larga della "forcina" sul bordo esterno della membrana per promuovere la curvatura tramite incuneamento idrofobico, come mostrato nella Figura 1C. La fusione della membrana è essenziale anche per mantenere la corretta morfologia dell'ER. L'atlastina, una GTPasi residente nel ER, è necessaria per il mantenimento della rete ER e la fusione della membrana [4–6].

I nuovi tubuli estratti dalla struttura membranosa esistente devono essere fusi nella rete per preservare la normale morfologia del RE. Bian et al. hanno proposto che l'atlastina risieda nella membrana di entrambi i bordi di unione e che tra le due proteine ​​si formi un dimero [41] (vedi Figura 1F). Questa dimerizzazione causerebbe un cambiamento conformazionale in cui le proteine, e quindi la membrana dell'ER, verrebbero avvicinate, causando infine la fusione della membrana.

Anche due RabGTPasi, Rab10 [7] e Rab18 [8] sono state implicate nella fusione del tubulo ER. L'esaurimento di una di queste proteine ​​ha causato un aumento degli strati e una diminuzione dei tubuli.

Rab10 si localizza anche sulle punte in crescita dei tubuli ER che sono arricchiti di due enzimi di sintesi dei lipidi: fosfoinositolsintasi (PIS) e CEPT1 [7]. È interessante notare che è stato dimostrato che la proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1), una proteina richiesta per la fissione mitocondriale, promuove la formazione del tubulo ER indipendentemente da Rtn4 [42].

Le giunzioni a tre vie della rete ER nelle cellule dei mammiferi sono stabilizzate dalla Lnp1 dei mammiferi, un membro della famiglia Lunapark [9–11]. mLnp1 si localizza in giunzioni a tre vie nelle cellule Cos-7 e le giunzioni prive di mLnp1 erano molto più dinamiche e di breve durata rispetto alle loro controparti arricchite con mLnp1- [10].

Le giunzioni prive di Lunapark spesso scomparivano con la chiusura dell'anello, in cui le giunzioni scivolano lungo un tubulo vicino fino a fondersi con un'altra giunzione, mentre la chiusura dell'anello era meno comune nelle giunzioni Lnp1 [10].

Pertanto, Lunapark stabilizza le giunzioni a tre vie nella rete. La cooperazione di queste proteine ​​è cruciale nella regolazione della morfologia dell'ER. Per mantenere la normale morfologia del RE, era necessario un equilibrio tra l'espressione del reticolo 4a e dell'atlastina [6]. Tubuli lunghi e non ramificati sono stati osservati in cellule con scarsa funzione di atlastina e in cellule che sovraesprimono il reticolo 4a.

Sia l'espressione dell'atlastina che quella del reticolo 4a nelle cellule knockout del Lunapark hanno ripristinato la normale morfologia della rete alla periferia della cellula. Nel lievito, per la tipica formazione della rete poligonale è richiesto un equilibrio tra Lunapark Lnp1p e l'omologo dell'atlastina Sey1p [9]. Lunapark e atlastina si coordinano anche per formare e mantenere giunzioni a tre vie nelle cellule dei mammiferi, con Lunapark incapace di localizzare le giunzioni quando le atlastina vengono eliminate [18].

Utilizzando un approccio diverso ma complementare, Shemesh et al. hanno modellato la rete ER, concentrandosi su due classi di proteine ​​che regolano la morfologia [43], proponendo Lunapark come una proteina che induce curvatura negativa e reticoli che migliorano i bordi diritti. L'alterazione del livello di espressione delle cellule Lunapark inCos-7 ha dato origine a diverse morfologie ER e varie proprietà della rete, come la lunghezza totale e la forma preferita delle giunzioni, sono state replicate modificando le concentrazioni proteiche nelle simulazioni.

Le concentrazioni relative delle proteine ​​che regolano la morfologia del RE sono di grande importanza per la normale struttura del RE. CLIMP-63, una proteina integrale di membrana, è stata suggerita come meccanismo per controllare la separazione del lume tra le due membrane dei fogli del RE [12– 14]. Come mostrato nella Figura 1A, il suo grande dominio a spirale si trova all'interno del lume del RE ed è stato ipotizzato che si leghi ai domini a spirale di altre proteine ​​CLIMP-63 per regolare lo spessore del foglio [12]. La sovraespressione di CLIMP-63 induce la formazione di fogli contenenti nanofori [33].

Il secondo fattore che influenza lo spessore del foglio potrebbe essere costituito da gruppi di ribosomi, chiamati anche poliribosomi, legati alla faccia citosolica dell'ER [44] (vedere Figura 1G). La rimozione dei ribosomi dalla superficie dell'ER ha convertito i fogli in totubuli, supportando l'ipotesi che i poliribosomi stabilizzino i fogli dell'ER [45]. p180 e cinectina, due proteine ​​simili per conformazione a CLIMP-63, potrebbero svolgere un ruolo nell'appiattimento della superficie dei fogli [13], sebbene ci siano poche prove conclusive a sostegno di questa idea. Entrambe le proteine ​​sono potenziali recettori per la chinesina motrice dei microtubuli-1 (vedi Sezione 3.1.1).

I microtubuli e il citoscheletro di actina svolgono un ruolo importante nella regolazione della posizione e della morfologia dell'ER, sia tramite collegamenti dinamici che statici (Figura 1D, E), come discusso nella Sezione 3. Insieme, le proteine ​​coinvolte nel legame e nella motilità del citoscheletro, nella stabilizzazione della curvatura della membrana, nella fusione dei tubuli, la manutenzione delle giunzioni e la regolazione dello spessore della lamiera sono essenziali per il mantenimento della normale struttura ER.

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