Somministrazione intranasale di insulina per prevenire il recupero neurocognitivo ritardato e il disturbo neurocognitivo postoperatorio, parte 2

Evidenze cliniche

L'insulina ormonale è stata isolata dai cani per la prima volta nel 1921 dal Dr. Frederick Banting, un medico chirurgo canadese, e da Charles Best, uno studente di medicina [27] (Tabella 2). Successivamente è stato iniettato per via endovenosa o sottocutanea in modelli animali e umani. Le osservazioni cliniche hanno riportato le seguenti conclusioni: riduzione della concentrazione di glucosio nel sangue, abolizione della glicosuria, scomparsa dei corpi acetonici dalle urine e aumento dell'uso di carboidrati. L'uso dell'insulina come terapia di gestione non glicemica risale agli anni '30, quando Manyfreed Sakel la utilizzava, con somministrazione endovenosa, per trattare la dipendenza da morfina e la schizofrenia [28]. Il metodo di Sakel consisteva in un approccio in quattro fasi che portava a un coma indotto da insulina: la fase preparatoria, la fase di shock, la fase di riposo e la fase terminale. Pazienti con schizofrenia hanno riportato una riduzione o la scomparsa di ogni sorta di allucinazioni durante l'ipoglicemia indotta da insulina e la protrazione della fase lucida', dimostrando così l'evidenza clinica di un effetto psicotropo dell'insulina [28]. Inoltre, lo shock ipoglicemico indotto dall'insulina è stato utilizzato nei pazienti con demenza precoce [29]. Tutti questi approcci sono stati abbandonati dopo l'introduzione nella pratica clinica di farmaci antipsicotici (come la clorpromazina) [30].

L'insulina plasmatica arriva al liquido interstiziale del cervello e al liquido cerebrospinale (CSF) attraverso un meccanismo di transcitosi mediata da IR attraverso le cellule BBB endoteliali [31]. Inoltre, è stato dimostrato che alcune aree del cervello, come l'ipotalamo, l'ippocampo e il tronco encefalico, producono autonomamente insulina [32]. La somministrazione intranasale di insulina nell'uomo si è dimostrata fattibile, sicura, efficace e indipendente dalla BBB [33]. La somministrazione attraverso questa via utilizza i neuroni olfattivi e trigeminali che passano attraverso la piastra cribriforme e induce una rapida distribuzione al SNC (entro pochi minuti) [33]. L'ormone peptidico è rilevabile nel liquido cerebrospinale per almeno 80 minuti e meno del 3% dell'insulina somministrata raggiunge il flusso sanguigno sistemico senza causare ipoglicemia sistemica o metabolismo epatico di primo passaggio [33].

È stato dimostrato che la somministrazione intranasale di insulina ha effetti pleiotropici durante le fasi acute, subacute e croniche dopo eventi di ictus ischemico acuto [34]. Durante la fase acuta, l'insulina sopprime la risposta di trascrizione pro-infiammatoria, induce effetti vasodilatatori promuovendo l'attivazione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale, potenzia gli effetti della trombolisi e riduce il volume finale dell'infarto. Oltre alla fase acuta, gli effetti dell'insulina si estendono alle fasi subacuta e cronica attraverso un effetto anti-apoptotico, promozione della rigenerazione dei neuriti, neurotrasmissione e connettività funzionale [33,34]. Gli effetti sulle prestazioni neurocognitive e della memoria sono stati positivi secondo i risultati ottenuti in 38 individui sani, senza compromissione della memoria, valutati con un confronto in doppio cieco e tra soggetti che ha mostrato una migliore capacità di richiamo delle parole e fiducia in se stessi nei compiti cognitivi dopo {{9 }}settimana di trattamento [35]. Un'altra revisione sistematica ha mostrato che solo alte dosi di insulina intranasale (160 UI/die) rispetto a dosi più basse (maggiori o uguali a 60 UI/die) hanno indotto potenziali effetti benefici nelle persone sane, con miglioramenti maggiori nelle donne rispetto agli uomini. 36].

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Recenti evidenze cliniche supportano la somministrazione intranasale di insulina anche in pazienti con problemi di memoria come quelli con decadimento cognitivo lieve (MCI), AD, morbo di Parkinson (PD) e diagnosi di atrofia multisistemica [37-43]. Sono stati valutati gli effetti terapeutici della somministrazione intranasale di insulina in 26 individui con problemi di memoria (13 con AD precoce e 13 con MCI amnesico) e 35 controlli [37]. Il trattamento con insulina ha facilitato il richiamo della memoria verbale, con effetti più forti nei pazienti con apolipoproteina E4 (APOE) con problemi di memoria rispetto a quelli con APOE4 plus. Un'altra revisione sistematica comprendente sette studi e un totale di 293 pazienti ha mostrato che la somministrazione intranasale di insulina in pazienti con MCI o AD ha migliorato la memoria verbale e il richiamo di storie, specialmente per i pazienti APOE4- [38]. Non è chiaro se la differenza sia dovuta alla più forte associazione tra insulino-resistenza e AD nei pazienti senza rispetto a quelli con l'allele di rischio o se la somministrazione di insulina aggravi le alterazioni del metabolismo del glucosio cerebrale nei portatori del genotipo APOE4 plus [39]. Inoltre, ci sono stati risultati positivi nello stato funzionale e nell'attività quotidiana. La terapia insulinica intranasale giornaliera per 4 mesi in pazienti con MCI e AD ha migliorato la memoria ritardata e preservato il volume cerebrale riducendo la progressione dell'ipometabolismo cerebrale [40]. Il ruolo della somministrazione intranasale di insulina è stato studiato in due studi randomizzati controllati (RCT) che hanno arruolato, rispettivamente, 104 e 60 pazienti con MCI o AD [18,41]. Nel primo, l'insulina è stata somministrata per 4 mesi, mentre nel secondo, la somministrazione di insulina detemir di lunga durata è stata condotta per 21 giorni. La somministrazione di insulina ha migliorato la memoria verbale, visuospaziale e di lavoro e ha preservato la cognizione generale e le capacità funzionali, mentre i partecipanti assegnati al placebo hanno mostrato una riduzione dell'assorbimento di fluodeossiglucosio 18 nelle regioni parietotemporale, frontale, precuneus e cuneus. Uno studio pilota prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 16 pazienti arruolati (15 con malattia di Parkinson e 1 con diagnosi di atrofia multisistemica) ha riportato che la somministrazione intranasale di insulina per 4 settimane ha migliorato le prestazioni cognitive e motorie nei pazienti con MP, mentre c'era una mancanza di progressione della malattia nel caso di atrofia multisistemica, rispetto alla somministrazione di soluzione fisiologica sterile intranasale [42].

Discussione

Questa revisione narrativa ha lo scopo di riportare le prove precliniche e cliniche disponibili dell'implicazione dell'insulina intranasale nella prevenzione dei cambiamenti nel modello molecolare del cervello e/o nel danno neurocomportamentale, che influenzano DNR/NCD indotti dall'anestesia.

Le prove precliniche raccolte mostrano che la somministrazione dell'anestesia migliora lo stato di fosforilazione della proteina tau nel cervello, riduce l'espressione delle proteine ​​sinaptiche cerebrali e del BDNF e induce il declino cognitivo sia nei modelli wild-type che AD, compresi i topi adulti e anziani; effetti neurocomportamentali a lungo termine sono dimostrati anche quando l'anestesia viene somministrata nei topi neonati. Come suggerito dalle prove precliniche, l'insulina può attenuare l'apoptosi indotta da anestetico e la fosforilazione della tau a vari livelli (Figura 1). Sebbene i cambiamenti biochimici, inclusa l'iperfosforilazione della proteina tau, siano transitori, effetti cognitivi e neurocomportamentali di lunga durata sono stati segnalati e confermati da diversi studi. La somministrazione intranasale di insulina si è dimostrata efficace nel prevenire i cambiamenti biochimici, cognitivi e neurocomportamentali indotti dall'anestesia.

Gli anestetici generali contribuiscono alla DNR/pNCD promuovendo indirettamente l'apoptosi neuronale e interferendo con la sintesi proteica sinaptica. L'apoptosi neuronale è favorita dall'iperfosforilazione della proteina tau principalmente dalla chinasi GSK-3 , che è stimolata dagli anestetici. Inoltre, l'inibizione della via mTOR-eEF2 porta ad una riduzione delle proteine ​​sinaptiche specifiche e della sintesi di BDNF. È stato dimostrato che la somministrazione intranasale di insulina riduce l'attività GSK-3, attraverso l'attivazione della via di segnalazione PI3K/PDK1/AKT, e stimola la via mTOR-eEF2, contrastando così gli effetti deleteri dell'anestesia generale.

L'insulina è un ormone peptidico e la concentrazione di glucosio nel sangue è il principale regolatore della sua secrezione [13]. Gli IR si trovano in molti tessuti in diverse concentrazioni e presentano una trasduzione della fosforilazione della tirosina intracellulare che definisce due principali vie di segnalazione dell'insulina: (1) PI3K/PDK1/AKT, che promuove il trasporto intracellulare di glucosio, il glicogeno, la sintesi proteica e lipidica; stimola la crescita assonale; e ha un percorso anti-apoptotico che inibisce le proteine ​​proapoptotiche e (2) mTOR/eEF2K/eEF2, che promuove la mitosi mediante trascrizione genica, proliferazione cellulare, sopravvivenza, motilità e sintesi proteica. C'è una certa diafonia tra questi due percorsi intracellulari. I CNS-IR hanno una distribuzione caratteristica nel cervello, con la più alta concentrazione nel talamo, nel caudato-putamen, nell'ippocampo, nell'amigdala e nel giro paraippocampale; concentrazione intermedia nel cervelletto, nella corteccia cerebrale e nel nucleo caudato; e la concentrazione più bassa nella substantia nigra, nel nucleo rosso, nella sostanza bianca e nei peduncoli cerebrali. Questa distribuzione specifica e l'azione anti-apoptotica e di proliferazione cellulare della via di segnalazione intracellulare suggeriscono che la funzione CNS-IR può essere correlata alle prestazioni cognitive, alla memoria e alla neuromodulazione a causa degli effetti dell'insulina sul metabolismo neuronale, sulla funzione neuronale e sulla neurotrasmissione. L'insulina esercita una funzione trofica nel sistema nervoso centrale regolando la crescita cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza neuronale. Inoltre, l'insulina ha un ruolo neuromodulatore in quanto partecipa alla plasticità sinaptica modulando l'attività dei recettori eccitatori e inibitori.

Pillole di cistanche

L'insorgenza di DNR/pNCD è tra le complicanze avverse più gravi dopo interventi chirurgici e anestetici che causano scarsa guarigione, aumento del ricorso all'assistenza socio-economica e un più alto tasso di mortalità [7,43]. È associato a compromissione della memoria e del linguaggio e potrebbe durare mesi o addirittura anni [9]. La patogenesi non è ancora chiara, ma fattori di rischio come età avanzata, cognizione basale bassa, livello di istruzione, anamnesi di DM, disidratazione, malnutrizione, chirurgia maggiore (cardiaca e ortopedica), fluttuazione della pressione arteriosa intraoperatoria e iperglicemia, complicanze respiratorie postoperatorie, tipo e la profondità dell'anestesia, ecc., hanno dimostrato di contribuire [8]. È stato dimostrato che l'anestesia evoca una risposta sistemica e neuroinfiammatoria, accumulo di proteine ​​A, aumento della fosforilazione della proteina tau, disfunzione mitocondriale e disregolazione del calcio [44].

Per prevenire questa grave complicanza, sono state testate diverse strategie farmacologiche e non farmacologiche [8,43]. Una revisione sistematica ha testato 16 farmaci per prevenire DNR/pNCD e solo 3 di essi hanno dimostrato di essere associati a benefici: lidocaina, solfato di magnesio e ketamina [43]. Negli studi originali, la lidocaina e il solfato di magnesio sono stati somministrati durante e dopo l'intervento, mentre la ketamina è stata testata come dose singola durante l'induzione dell'anestesia generale [45-48]. L'approccio testato non farmacologico include adattamenti ambientali (come la normale funzione circadiana e una buona qualità del sonno), interventi comportamentali, monitoraggio della profondità dell'anestesia intraoperatoria con l'indice bispettrale (BIS) o ossimetria cerebrale, riabilitazione postoperatoria, supporti psicologici e sociali e complementari e medicina alternativa [8].

L'uso clinico dell'insulina come terapia di gestione non glicemica somministrata per via endovenosa è stato descritto per la prima volta per il trattamento della dipendenza da morfina, l'attenuazione dei sintomi della schizofrenia e la demenza precoce. È stato dimostrato che lo shock ipoglicemico indotto dall'insulina ha un effetto psicotropo in questi pazienti. Questo approccio consisteva in quattro fasi (fase preparatoria, fase di shock, fase di riposo e fase terminale) ed è stato abbandonato dopo l'introduzione dei farmaci antipsicotici. Successivamente, la somministrazione di insulina intranasale è risultata sicura e ha effetti positivi sulle prestazioni neurocognitive, sulle prestazioni della memoria, sull'attività quotidiana e sul volume cerebrale durante le fasi acute, subacute e croniche dopo eventi di ictus ischemico, sia in individui sani che in pazienti con compromissione della memoria come MCI, AD, PD e atrofia multisistemica. Diversi approcci sono stati testati per prevenire DNR/pNCD, e questi includono la pre-riabilitazione e il miglioramento del recupero. Non esistono terapie farmacologiche efficaci che abbiano raggiunto un livello di evidenza adeguato per giustificare l'uso clinico e l'insulina intranasale potrebbe rappresentare un approccio innovativo [13,49,50]. È interessante notare che, quando somministrata per via intranasale, l'insulina aggira il BBB e raggiunge il cervello lungo gli spazi perineurali dei nervi olfattivo e trigemino [33,49]. Successivamente, si distribuisce lungo gli spazi perivascolari cerebrali senza aumentare i livelli di insulina periferica o abbassare la glicemia. Questo potrebbe spiegare l'assenza di effetti associati sulla glicemia sistemica, rendendo così questa terapia adatta all'uso perioperatorio senza effetti rilevanti sulla concentrazione di glucosio nel sangue.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 mesi dopo l'intervento e il ruolo della somministrazione intranasale di insulina nella prevenzione dell'insorgenza di DNR/NCD. Un'altra limitazione è la mancanza di indicazioni definitive sull'utilità e l'adeguatezza dei sistemi di somministrazione nasale per la somministrazione di insulina. Un recente studio clinico su pazienti con AD non ha riportato differenze nell'uso di due diversi strumenti per la somministrazione intranasale di insulina [19]. Questo studio potrebbe essere utilizzato per progettare studi clinici in futuro.

Integratori di cistanche

Prospettive future

Il ruolo promettente dei potenziali effetti della somministrazione intranasale di insulina nel mitigare o possibilmente evitare l'insorgenza di DNR/pNCD e compromissione comportamentale dopo l'anestesia generale dovrebbe stimolare i ricercatori a progettare studi clinici volti a confermare o escludere questi risultati nei pazienti umani. Poiché gli effetti terapeutici della somministrazione intranasale di insulina sono stati riportati in diversi contesti clinici, inclusi individui sani, pazienti con ictus ischemico acuto e pazienti con compromissione della memoria con diversa eziologia e gravità, c'è spazio per testarne gli effetti anche in un contesto perioperatorio. Idealmente, diversi sottogruppi di popolazione dovrebbero essere testati in RCT appositamente progettati, inclusi pazienti sani e individui con precedenti deficit cognitivi ricoverati per intervento chirurgico programmato e randomizzati a ricevere insulina intranasale o soluzione fisiologica. Tra gli esiti rilevanti da indagare c'è lo stato cognitivo prima e dopo l'intervento chirurgico, possibilmente con follow-up a lungo termine.

Conclusioni

DNR/pNCD sono complicanze maggiori che possono verificarsi dopo l'intervento chirurgico e l'anestesia. Diverse strategie farmacologiche e non farmacologiche sono state testate per prevenirne l'insorgenza, ma poche si sono rivelate efficaci. L'uso di insulina intranasale, considerando gli studi preclinici disponibili e le limitate evidenze cliniche, ha il potenziale per contribuire efficacemente alla prevenzione di DNR/NCD. Questo effetto terapeutico può essere spiegato attraverso l'azione sui recettori cerebrali dell'insulina e l'interferenza con i meccanismi molecolari del declino cognitivo indotto dall'anestesia. Inoltre, la possibilità che la somministrazione intranasale di insulina possa rappresentare un trattamento preventivo apre questioni molto importanti che devono essere esplorate. Un'ulteriore conferma delle basi molecolari di questo effetto di risparmio cognitivo correlato all'insulina potrebbe rafforzare le prove finora raccolte e rappresentare un solido obiettivo terapeutico. I futuri studi clinici dovrebbero essere progettati in modo appropriato, con popolazioni di pazienti selezionate, screening preoperatorio e follow-up postoperatorio a lungo termine, per confermare ulteriormente le prove disponibili sull'uso della somministrazione intranasale di insulina nel perioperatorio per ridurre o prevenire l'incidenza di DNR/pNCD dopo l'anestesia .

Cistanche secco

In che modo l'estratto di Cistanche previene il recupero neurocognitivo ritardato e il deterioramento neurocognitivo postoperatorio?

L'estratto di cistanche è un'erba medicinale ampiamente studiata e popolare utilizzata da anni nella medicina dell'Asia orientale per le sue apparenti proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive. Recenti ricerche hanno dimostrato che Cistanche può svolgere un ruolo nella protezione contro il deterioramento neurocognitivo postoperatorio e nella promozione del recupero neurocognitivo ritardato.

La disfunzione cognitiva postoperatoria, spesso indicata come delirio postoperatorio o disturbo neurocognitivo postoperatorio, è una complicanza comune delle procedure chirurgiche, specialmente tra i pazienti anziani. È caratterizzato da disturbi cognitivi come confusione, disorientamento e perdita di memoria, che possono portare a degenze ospedaliere prolungate, diminuzione della qualità della vita e aumento dei costi sanitari.

Gli studi dimostrano che gli estratti di Cistanche possono ridurre il danno cerebrale indotto dall'infiammazione, tra cui lesioni neuronali e deterioramento cognitivo, rendendolo un'opzione terapeutica efficace per le persone che ricevono un intervento chirurgico. Cistanche può essere in grado di migliorare il processo di recupero dopo l'intervento chirurgico fornendo nutrienti essenziali per supportare una funzione neurologica ottimale.

I ricercatori affermano che, a differenza di molti altri farmaci, l'integrazione di Cistanche ha effetti collaterali trascurabili ed è considerata sicura per la maggior parte delle persone se assunta nelle dosi prescritte. Tuttavia, si raccomanda la somministrazione sotto controllo medico per garantire un uso terapeutico appropriato.

In conclusione, l'estratto di Cistanche ha dimostrato il potenziale come agente neuroprotettivo e può migliorare la funzione cognitiva negli anziani. Sebbene la ricerca in questo senso sia ancora in corso, i risultati finora suggeriscono che potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella prevenzione del declino cognitivo postoperatorio e nel migliorare il processo di recupero dopo interventi chirurgici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per stabilire il dosaggio ottimale, valutandone l'efficacia in base all'età, allo stato di salute, al sesso e all'etnia per consentire ai medici di fornire una consulenza esperta.

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Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2 , Nekane Romero-García 1 e Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Dipartimento di Anestesiologia, Terapia Intensiva e Medicina del Dolore, Sapienza Università di Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)