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Transtiretina · Amiloidosi · Sindrome cardiorenale · Sequenziamento dell'esoma · Gene TTR

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We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) nel gene TTR (precedentemente noto come Val122Ile; [rs76992529]) riportato nella popolazione europea con una frequenza di 0,004432 percento mentre nella popolazione di discendenza africana con una frequenza di 1,5 –3,5 per cento [2, 3], con una penetranza non ancora completamente definita. È interessante notare che un recente studio ha condotto il sequenziamento dell'intero esoma, cercando cause monogeniche di CKD in una coorte di 114 adulti con CKD familiare, ma non ha identificato alcuna mutazione TTR, sebbene il 35,6% dei pazienti abbia riferito di avere origini non europee [4].

L'ATTR è causato dalla deposizione extracellulare sistemica di fibrille amiloidi della transtiretina in diversi organi e può essere ereditario (hATTR), a causa di mutazioni nel gene TTR, o ATTR wild-type, a causa di anomalie del misfolding di TTR legate all'età. L'hATTR è la forma più comune di amiloidosi ereditaria ed è caratterizzata da una trasmissione autosomica dominante con presentazioni cliniche eterogenee che variano a seconda della specifica mutazione del gene TTR. A questo punto, sono state descritte più di cento mutazioni causative, che mostrano principalmente un fenotipo neurologico, cardiaco o misto prevalente. Diversi fenotipi clinici includono polineuropatia, cardiomiopatia restrittiva, coinvolgimento tenosinoviale e, più raramente, coinvolgimento renale e oculare.

Il coinvolgimento renale nell'hATTR si verifica molto meno frequentemente e potrebbe essere associato a una sindrome cardiorenale o a un deposito diretto di amiloide e, a seconda che si consideri solo il meccanismo diretto del danno o entrambi, può variare dal 4,3% [5] al 37% [ 6] di pazienti con hATTR. Nel primo caso (un meccanismo indiretto), come osservato in altre forme di sindrome cardiorenale come l'ATTR wild-type [7], il coinvolgimento renale è generalmente caratterizzato da una CKD in stadio 2-3 e proteinuria assente o lieve.

Nel secondo caso (un meccanismo diretto), esplosioni di danno renale con microalbuminuria, che progrediscono verso proteinuria conclamata e successiva insufficienza renale [8], che in un terzo dei pazienti progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale in circa 10 anni [9]. Questo fenotipo renale era associato a circa 15 diverse mutazioni del gene TTR, di cui Val30Met è la più comune [10]. A parte la malattia associata alla mutazione Val30Met, particolarmente diffusa in Portogallo, il coinvolgimento renale di hATTR non è ben caratterizzato ed è stato scarsamente studiato.

Specifically, the c.424G>Una variante (p.Val142Ile) è attualmente riconosciuta come la causa più comune di cardiopatia amiloide ereditaria in tutto il mondo [2, 3, 11]. Sebbene la mutazione Val142Ile sia stata descritta anche in associazione con un deposito di amiloide TTR renale comprovato da biopsia [12], quasi tutti i pazienti con la mutazione Val142Ile hanno mostrato una cardiomiopatia isolata ad esordio tardivo, un fenotipo ampiamente descritto nella letteratura scientifica [2, 13, 14 ], suggerendo un potenziale danno renale secondario correlato a una sindrome cardiorenale.

Apprezzeremmo se Bleyer et al. potrebbe fornire dati rilevanti per quanto riguarda il rilevamento di depositi di amiloide TTR da biopsie renali come espressione della relazione causale diretta tra mutazione del gene TTR e CKD nella loro coorte di pazienti con hATTR a causa della mutazione Val142Ile se tali dati sono disponibili.

Abbiamo studiato la frequenza, le caratteristiche e la distribuzione del fenotipo renale di hATTR nel nostro paese attraverso uno studio multicentrico, retrospettivo, osservazionale che ha coinvolto tre centri di riferimento italiani per ATTR. Questa indagine si basava su un questionario specifico sull'interessamento renale nei pazienti con hATTR, riguardante il numero di pazienti portatori di mutazioni TTR, i tipi di mutazioni osservate, le caratteristiche del danno renale (escrezione proteica urinaria nelle 24 ore, albuminuria, funzione renale, data di insorgenza della malattia), potenziali comorbilità confondenti e se è stata eseguita una biopsia renale. In assenza di una biopsia renale, tutti i pazienti che mostravano un danno renale non attribuibile ad altre malattie coesistenti (come diabete mellito, glomerulonefrite o sindrome cardio-renale senza proteinuria rilevabile) sono stati classificati come casi dubbi/possibili di hATTR renale. L'analisi proteomica basata sulla spettrometria di massa delle biopsie degli organi e/o l'analisi genetica consente la tipizzazione dell'amiloide e una diagnosi accurata dell'amiloidosi. Nel nostro studio, tutti i pazienti con una diagnosi sospetta di amiloidosi da hATTR [(1) persone con sintomi che sollevano una possibilità di amiloidosi da hATTR e/o una scansione Tc-DPD positiva; (2) persone con amiloidosi ATTR confermata da biopsia] sono state sottoposte a test genetici utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma.

Abbiamo reclutato un totale di 165 pazienti sintomatici affetti da hATTR, con 34 diverse mutazioni del gene TTR (Tabella 1). Complessivamente, 44 pazienti su 165 (27%) hanno mostrato una CKD definita come eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0,3 g/24 ore). Tra questi, 18 (11%) pazienti hanno mostrato una lesione renale non attribuibile a nessuna malattia nota e sono stati considerati come possibile coinvolgimento renale secondario alla mutazione TTR. In un caso, la biopsia renale ha mostrato la presenza di depositi di amiloide TTR; questo paziente ha presentato una mutazione Val30Met e ha sviluppato CKD a 43 anni di età. Negli altri 4 casi, la biopsia renale ha identificato diverse nefropatie (in particolare nefropatia membranosa in 2 casi).

Abbiamo identificato una coorte di 10 pazienti su 165 con hATTR dovuto alla mutazione Val142Ile, con informazioni disponibili sulla funzione renale e proteinuria. Tutti i pazienti presentavano ascendenza europea, cardiomiopatia ad esordio tardivo (associata a coinvolgimento tenosinoviale in 5 e neuropatia periferica in uno), classe NYHA maggiore o uguale a 3 nel 50% dei casi, una lunga storia pregressa di ipertensione e una media di 1,6 precedenti ricoveri per scompenso cardiaco scompensato. L'età media alla diagnosi era di 75,1 anni, con una creatinina sierica media di 1,14 mg/dL e un eGFR di 69,3 ml/min/1,73 m2. Tra questi, 6 pazienti hanno mostrato CKD (definito come eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Due studi hanno riportato una prevalenza di CKD del 15% e del 37% in pazienti con hATTR portatori di diverse mutazioni [15, 16] mentre, in un recente studio su una coorte francese, 24 su 79 (30,4%) pazienti sintomatici con hATTR hanno sviluppato CKD [17]. Gli autori hanno riferito che non tutte le mutazioni TTR erano uguali in termini di coinvolgimento renale, e il Val122Ile sembrava particolarmente a rischio di CKD (OR 57,2 [6,5-7,540]). Tuttavia, i dati sull'insufficienza renale nell'hATTR sono variabili in letteratura e ciò potrebbe essere spiegato da (1) diverse definizioni adottate di CKD, (2) prevalenza eterogenea di diverse mutazioni, (3) assenza di studi basati sulla biopsia renale e ( 4) potenziale ruolo coesistente delle varianti del gene APOL1 (soprattutto nella popolazione di discendenza africana).

I nostri dati hanno mostrato che il coinvolgimento renale nell'hATTR è raro nel nostro paese e il meccanismo eziopatogenetico sottostante è la sindrome cardiorenale senza proteinuria rilevabile nella maggior parte dei pazienti con hATTR con CKD. Tuttavia, i nostri dati (simili ad altri studi pubblicati) possono essere il risultato di una sottodiagnosi dovuta all'uso non sistematico della biopsia renale. Un'ulteriore spiegazione potrebbe essere una possibile diversa espressione clinica delle varianti del gene TTR nel nostro paese. Sebbene la biopsia renale non sia richiesta di routine, potrebbe essere raccomandata quando si determina l'indicazione per il trattamento con tafamidis, patisiran o inotersen nei pazienti con amiloidosi hATTR.

Dichiarazione di etica

Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico Locale (il numero di approvazione dello studio è 19212/oss) ed è conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki. A causa della natura retrospettiva di questo studio, il consenso informato è stato revocato per i pazienti deceduti o persi al follow-up. In caso contrario, tutti i soggetti hanno fornito un consenso informato scritto che è stato approvato dall'Institutional Review Board

Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Fonti di finanziamento

Gli autori non hanno ricevuto alcun sostegno finanziario per la ricerca, la paternità e/o la pubblicazione di questo articolo.

Contributi dell'autore

Marco Allinovi, Federico Perfetto e Franco Bergesio hanno progettato la ricerca e analizzato e interpretato i dati. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto e Franco Bergesio hanno contribuito alla raccolta dei dati e hanno svolto la ricerca. Hanno scritto il saggio Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise e Federico Perfetto. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini e Marisa Santostefano hanno rivisto criticamente il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati

Tutti i dati generati o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo. Ulteriori richieste possono essere indirizzate all'autore corrispondente.

Riferimenti

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ, et al. Le eziologie genetiche per la malattia renale cronica sono state rivelate attraverso un pannello di geni renali di nuova generazione. Sono J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J, et al. Prevalenza ed esiti della cardiomiopatia da amiloidosi TTR p.Val142Ile: una revisione sistematica. Circ Genom Precis Med. 2021 ottobre; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretina a sequenza variante (isoleucina 122) nell'amiloidosi cardiaca ad esordio tardivo nei neri americani. N Inglese J Med. 1997; 336: 466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Utilità diagnostica del sequenziamento dell'esoma per le malattie renali. N Inglese J Med. 2019;380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Polineuropatia amiloidotica familiare correlata allo stagno Transthyre. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Rene e anemia nell'amiloidosi familiare di tipo I. Rene Int. 2004 novembre; 66 (5): 2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P, et al. Amiloidosi sistemica senile: caratteristiche cliniche alla presentazione e all'esito. J Am Heart Assoc. 2013 aprile 22;2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Amiloidosi ATTR familiare: microalbuminuria come predittore di malattia sintomatica e nefropatia clinica. Trapianto di Nephrol Dial. 2003 marzo; 18(3):532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Malattia renale allo stadio terminale e dialisi nell'amiloidosi ereditaria TTR V30M: presentazione, sopravvivenza e fattori prognostici. Amiloide. 2004; 11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Transtiretina amiloidosi e rene. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Stima della prevalenza delle varianti alleliche nel gene della transtiretina analizzando i dati di sequenziamento su larga scala. Eur J Hum Genet. 2019 maggio;27(5):783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L, et al. Coinvolgimento renale nell'amiloidosi da transtiretina: la doppia presentazione della malattia da deposito di amiloidosi da transtiretina. Nefrone. 18 marzo 2022; 146 (5): 481–8.

13. Perfetto FA, Frusconi SI, Bergesio FA, Grifoni MI, Fabbri LA, Giuliani DO, et al. L'amiloidosi cardiaca da transtiretina Val142Ile: più di una variante patogena afroamericana. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS, et al. Transtiretina a sequenza variante (isoleucina 122) nell'amiloidosi cardiaca ad esordio tardivo nei neri americani. N Inglese J Med. 13 febbraio 1997; 336(7): 466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Coinvolgimento renale nell'amiloidosi ereditaria da transtiretina: un'esperienza di un singolo centro italiano. Cervello Sci. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Amiloidosi familiare: uno studio su 52 pazienti nati in Nord America esaminati durante 30 anni. Proc. Mayo Clin 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Coinvolgimento renale nell'amiloidosi ereditaria da transtiretina: uno studio di coorte su 103 pazienti. Clin Rene J. 2022; 15: 1747–54.

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