Malattia renale nel trapianto di organi solidi non renali

Astratto

Malattia renale dopo trapianto di organi solidi non renali(NKSOT) è una complicanza post-trapianto comune associata a esiti deleteri. La malattia renale, sia il danno renale acuto che la malattia renale cronica (CKD), deriva da eventi multifattoriali e sommativi pre, peri e post-trapianto. Diversi fattori che portano alla malattia renale sono condivisi tra i trapianti di organi solidi oltre a meccanismi distinti unici per i singoli tipi di trapianto. Lo scopo di questa revisione è riassumere la letteratura attuale che descrive la malattia renale in NKSOT. Abbiamo condotto una revisione narrativa degli studi pertinenti sull'argomento, limitando la nostra ricerca agli studi full-text in lingua inglese. La malattia renale dopo NKSOT è prevalente, in particolare nei trapianti intestinali e polmonari. Le strategie di gestione nei periodi perioperatori e post-trapianto, tra cui la gestione della proteinuria, gli approcci di minimizzazione/risparmio degli inibitori della calcineurina e l’invio al nefrologo, possono contrastare la progressione della malattia renale cronica e/o aiutare il successivo trapianto di rene dopo il trapianto di organo solido. La malattia renale dopo NKSOT è una considerazione importante nelle pratiche di allocazione degli organi e nell’etica del trapianto. La malattia renale dopo SOT è una condizione incipiente che richiede ulteriori indagini. Sebbene siano state rivelate alcune verità su questa malattia cronica, come abbiamo voluto descrivere in questa recensione, sono più che mai necessari continui sforzi multidisciplinari per combattere questa minaccia alla sopravvivenza del paziente e dell’allotrapianto.

Parole chiave:Danno renale acuto; Malattia renale cronica; Trapianto di organi solidi; Reni nativi; Tossicità degli inibitori della calcineurina; Terapia sostitutiva renale; Rene dopo trapianto di organo solido

CLICCA QUI PER OTTENERE CISTANCHE PER LESIONI RENALI ACUTE

Suggerimento fondamentale: la malattia renale nella popolazione sottoposta a trapianto di organi solidi non renali si verifica a un tasso significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale. La morbilità pre-trapianto così come gli eventi peri/post-trapianto contribuiscono a questa prevalenza. Sono allo studio strategie di gestione durante tutto il percorso del trapianto di organi solidi non renali, compreso il trapianto dopo insufficienza renale nativa, per contribuire a compensare la morbilità/mortalità della malattia renale cronica e massimizzare il beneficio del trapianto di organi solidi non renali.

INTRODUZIONE

La malattia renale cronica (CKD), più comunemente definita come una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 o marcatori di danno renale persistenti per almeno 90 giorni secondo i criteri KDIGO (Kney Disease Improving Global Outcomes), è una complicanza post-trapianto frequentemente osservata nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi non renali (NKSOT) ed è associata a esiti avversi[1- 3]. Sebbene quantificare la prevalenza della malattia renale cronica in qualsiasi popolazione sia scoraggiante, diversi studi hanno notato un'incidenza della malattia renale cronica in NKSOT compresa tra il 6%-21%[2,3]. In particolare, questo valore deriva dalla definizione di CKD come GFR < 30 mL/min/1,73 m2. In uno studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di fegato, circa il 57% aveva una GFR compresa tra 30-59 mL/min/1,73 m2 [2,3]. Questo valore viene confrontato con il tasso stimato di insufficienza renale cronica del 15% nella popolazione generale[1].

Intuitivamente, il trapianto obbligato da una malattia d’organo spesso porta a una compromissione della funzionalità renale, derivante da danno renale acuto ricorrente (AKI) e successiva insufficienza renale cronica. Inoltre, l'ambiente post-trapianto fa presagire un'insufficienza renale cronica attraverso insulti dannosi transitori e persistenti, che portano al ben descritto carico sproporzionatamente elevato di malattia renale nei pazienti sottoposti a SOT[2-4]. L'obiettivo di questa revisione è condensare la letteratura attuale in questo campo per: (1) Illustrare la portata del problema; (2) Esaminare i meccanismi che portano alla malattia renale cronica in questa popolazione; e (3) identificare i fattori di rischio potenzialmente modificabili e discutere la gestione/trattamento della malattia renale cronica dopo NKSOT. Nelle sezioni seguenti discuteremo i fattori comuni che guidano l’AKI e la CKD e poi descriveremo la malattia renale dopo NKSOT nei seguenti contesti distinti: trapianto di pancreas, fegato, cuore, polmone e intestino.

CISTANCHE DI ALTA QUALITÀ CON 25% 50% Echinacoside PER MALATTIE RENALI

DEFINIZIONI CHIAVE AKI

Sebbene esistano diverse definizioni, utilizzeremo quelle approvate dal gruppo di lavoro KDIGO in cui l'AKI è definito come un aumento di almeno {{0}},3 mg/dl della creatinina entro 48 ore o almeno 1.{{4 }} Aumento della creatinina pari a 9 volte il basale entro 1 settimana o diminuzione della produzione di urina di almeno 0,5 ml/kg/ora per almeno 6 ore[1].

CKD Come per l'AKI, KDIGO ha definito CKD, che è identificata da marcatori di danno renale, GFR stimato (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 e grado di albuminuria data la relazione ben descritta tra malattia renale proteinurica e progressione della CKD [1]. Salvo diversa indicazione, utilizzeremo questi criteri per definire la CKD

AMBITO DI CKD DOPO NKSOT

Quanto è comune la malattia renale cronica dopo NKSOT? Questa è una domanda importante a cui molti hanno cercato di rispondere dato l’impatto deleterio ben documentato della malattia renale cronica sugli esiti cardiovascolari e sulla sopravvivenza[2]. Come descritto da Bloom et al[3] nella loro fondamentale revisione, le definizioni storicamente diverse di CKD nonché il ricorso alle equazioni di stima basate sulla creatinina sierica (SCr), di cui i loro distinti punti di forza/debolezza/limitazioni hanno reso la valutazione della prevalenza della CKD enigmatico nella migliore delle ipotesi. Uno studio chiave spesso citato di Ojo et al[2] rileva i seguenti tassi di insufficienza renale cronica post-trapianto a 5-anno: 21,3% tra i riceventi di trapianto intestinale (IT), 18,1% tra i riceventi di trapianto di fegato, 15,8% tra quelli di polmone riceventi di trapianto, 10,9% tra i riceventi di trapianto di cuore e 6,9% tra i riceventi di trapianto cuore-polmone. Sebbene questo studio offra un punto di riferimento, è stata utilizzata una definizione rigorosa di CKD [GFR < 30 ml/min per 1,73 m2, tramite Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) a quattro variabili.

equazione]. Sebbene tali criteri conservativi portino a sottostimare la prevalenza di insufficienza renale cronica (poiché la maggior parte dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica rientra nell'intervallo eGFR 30-60 mL/min/1,73 m2), le caratteristiche condivise dei pazienti quali bassa massa muscolare/malnutrizione accentuano la già errata stima della creatinina- equazioni basate. Inoltre, la scarsità delle misurazioni della proteinuria eseguite clinicamente e/o analizzate negli studi contribuisce in modo determinante alla sottostima della malattia renale cronica nei pazienti trattati con NKSOT.

CISTANCHE DI ALTA QUALITÀ CON 25% 50% Echinacoside PER MALATTIE RENALI

Diversi studi hanno contribuito a migliorare la nostra comprensione della prevalenza della malattia renale cronica nei pazienti che hanno ricevuto NKSOT, come verrà evidenziato di seguito. Nel loro recente studio, Shaffi et al[5] hanno confrontato 26 equazioni eGFR in riceventi NKSOT [n=3622, inclusi riceventi di rene (53%), fegato (35%) e altri o più organi (12%) ] al GFR misurato (mGFR) tramite la clearance urinaria dello iotalamato o la clearance plasmatica dello ioexolo. Hanno scoperto che la proporzione dell’errore percentuale assoluto < 30% (P30) e dell’errore medio assoluto per l’equazione della CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) e le equazioni dello studio MDRD erano del 78,9% [99,6 %, intervallo di confidenza (IC) al 95%: 76,9%-80,8%] per entrambi e 10,6 (99,6%, IC 95%: 1{{90} }.1-11.1) rispetto a 11.0 (99,6%, IC 95%: 10,5-11,5) mL/min/1,73 m2 . Rispetto alle altre 24 equazioni di stima dell'eGFR esaminate dagli autori, le equazioni CKD-EPI e MDRD erano significativamente più accurate (P < 0,001). Nel loro studio che ha esaminato 1.135 riceventi di solo trapianto di pancreas (PTA) nel Registro scientifico dei destinatari di trapianto (SRTR), Kim et al[6] hanno osservato che circa il 25% della coorte aveva un eGFR inferiore a 61,3 mL/min/1,73 m2. Gonwa et al[7], attraverso uno studio prospettico che ha misurato in serie la clearance dello iotalamato in 1.447 pazienti sottoposti a trapianto di fegato, hanno osservato quanto segue: A 3 mesi, 1 anno e 5 anni dopo il trapianto, il mGFR medio era 59,5 ± 27,1 ml/min, 62,7 ± 27,8 ml/min e 55,3 ± 26,1 ml/min. È interessante notare che il mGFR medio al momento della valutazione iniziale era 90,7 ± 40,5 ml/min. Nella loro analisi dei fattori di rischio per la CKD dopo trapianto cardiaco, Hamour et al[8] hanno osservato che la CKD post-trapianto cardiaco è comune, notando che le probabilità di eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 erano le seguenti: 45% all'anno 1, 71% all'anno 5 e 83% all'anno 10. Nella loro revisione che includeva 186 pazienti sottoposti a trapianto di polmone, Ishani et al[9] hanno dimostrato che la CKD era comunemente osservata a 1 anno post-trapianto e da allora in poi progrediva: da una media pre-trapianto SCr da 0,88 ± 0,19 mg/dL a 1,22 ± 0,82 mg/dL a un mese, 1,67 ± 0,88 mg/dL a 12 mesi e a 1,98 ± 1,1 mg/dL a tre anni dopo il trapianto. La malattia renale dopo NSKOT sembra essere comune e progressiva ed è probabilmente sostanzialmente sottostimata a causa di fattori legati al paziente e di un'albuminuria sottostimata.

MECCANISMI CHE PORTANO ALLA CKD NELLA SOT NON RENALE

Nell’NSKOT, sia i fattori condivisi che quelli organo-specifici danno origine all’insorgenza e alla progressione della CKD. Comorbidità direttamente correlate all'insufficienza primaria degli organi terminali, ad esempio diabete mellito, insufficienza epatica, insufficienza cardiaca, insufficienza polmonare oltre alle comuni caratteristiche demografiche di base (età avanzata, sesso femminile, diabete mellito, ipertensione, infezione da virus dell'epatite C, nefrotossicità indotta da farmaci). ) nonché fattori specifici del trapianto, in particolare l'AKI perioperatorio, nonché l'uso di inibitori della calcineurina (CNI), contribuiscono tutti allo sviluppo della malattia renale cronica[2-4].

L’impostazione perioperatoria è un fattore di rischio condiviso cruciale che incide sulla funzionalità renale sia a breve che a lungo termine. Ipotensione, ipoperfusione, spostamenti di liquidi, agenti nefrotossici, sepsi nel periodo perioperatorio sono tutti fattori che stimolano l'AKI[3,10]. In modo simile alla disfunzione d'organo pre-trapianto che porta a danno renale, la funzione marginale dell'allotrapianto genera scompenso renale e viceversa[3,10]. L'uso del CNI e il suo impatto sulla funzione renale dopo NKSOT è un argomento controverso. Sebbene l'uso della CNI sia una causa spesso citata per la malattia renale post-SOT, non racconta l'intera storia[10]. In uno studio recente, Ojo et al[10] hanno notato che l'uso di CNI costituisce la maggior parte delle lesioni istologiche osservate sulla biopsia renale, che vanno dal 46% al -60% dei casi. Anche la patologia non correlata alla CNI, come illustrato nella descrizione dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e fegato ortotopici nelle figure citate, gioca un ruolo importante ed è stata osservata nel 27%-40% delle biopsie renali. È importante sottolineare che i risultati istologici devono essere interpretati con cautela poiché queste biopsie erano soggette ad avere più modelli istologici concorrenti.

Kubal et al[11] hanno spiegato questo, conducendo il proprio studio istologico su 62 soggetti sottoposti a SOT non renale con biopsie renali, dove hanno dimostrato che solo il 35,5% (n=22) di quelli sottoposti a biopsia aveva caratteristiche predominanti coerenti con la tossicità cronica da CNI . La nefropatia ipertensiva [43,5% (n=27)], non priva di controversie, è stata la diagnosi più comune. Quasi il 20% (n=12) della coorte aveva biopsie che mostravano patologie alternative tra cui necrosi tubulare acuta (n=5), glomerulonefrite mesangioproliferativa (n=2), nefropatia diabetica (n {{12 }}), glomerulonefrite post-infettiva (n=1) e nefropatia membranosa (n=1)[11].

In una recente revisione, Wiseman[12], adattato da Schwarz et al[13], descrive le caratteristiche cliniche e l'istologia della malattia renale confermata dalla biopsia dopo trapianto di fegato, polmone e cuore. Da notare che la glomerulonefrite primaria è stata del 26% nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e che il danno tubulare acuto è stato il modello istologico più comunemente osservato nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e polmone. Oltre ai meccanismi condivisi che portano alla malattia renale cronica, esistono fattori distinti inerenti ai vari sottotipi di trapianto di organi. Questi sono stati opportunamente definiti in letteratura e verranno discussi nei paragrafi successivi[10]. Sebbene i soggetti sottoposti a SOT possano riprendersi da queste precoci perturbazioni renali post-trapianto, spesso l'AKI, indipendentemente dalla terapia sostitutiva renale (RRT), necessita di un ambiente "pro-nefrotossico" con insulti continui (diabete post-trapianto, ipertensione, iperlipidemia, Uso CNI, trapianto d'organo

MALATTIA RENALE DOPO TRAPIANTO DI PANCREAS

La PTA è una nuova opzione di trapianto per i pazienti diabetici non uremici. È interessante notare che vi sono prove che la PTA possa avere un effetto renoprotettivo attraverso la riduzione della proteinuria e l'inversione delle lesioni renali diabetiche[16,17]. Nonostante ciò, la malattia renale spesso progredisce nei soggetti che ricevono PTA. I seguenti studi descrivono in dettaglio alcuni dei fattori che contribuiscono alla malattia renale.

Kim et al[6], in their study examining 1135 adult PTA recipients, showed that kidney function prior to transplantation is a strong predictor of end-stage kidney disease (ESKD): PTA recipients with pre-transplant eGFR < 60 and 60-89.9 mL/min/1.73 m2 were 7.74 (95%CI: 4.37-13.74) and 3.25 (95%CI: 1.77- 5.97) times more likely to develop ESKD than patients with eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 . Smail et al[18] also found that a pre-transplant eGFR < 60mL/min/1.73 m2 was associated with an end-stage renal disease (ESRD) incidence at 1, 3, 5 years of 0%, 28.6% and 61.9% compared to those with an eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 (P = 0.006). Younger age, female sex, and duration of diabetes predicted the development of ESRD (all P < 0.05). However, there was no difference in patient survival based on pre-transplant eGFR (P = 0.73). Gruessner et al[19] examined 513 PTAs transplanted from 1966 to 2006. They observed a 5 year post-transplant ESKD rate of 13% and found that SCr > 1.5 mg/dL at time of transplant and age < 30 predicted kidney failure. Odorico et al[20] performed a retrospective analysis comparing PTA recipients (n = 27) and pancreas after kidney transplant (PSK) recipients (n = 61) to assess changes in kidney function. They observed that pre-transplant eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 was associated with CKD progression. Fascinatingly, 67% PTA patients showed an increase (>10%) nella loro SCr dal basale rispetto al 34% dei pazienti PAK (P=0.035). Il trapianto di PTA è stato considerato leggermente protettivo in termini di progressione della malattia renale cronica, sebbene questo risultato non fosse significativo [hazard ratio (HR)=0.29, IC 95%: 0.04-2.37 , P {{10}}.182). Chatzizacharias et al[21] nella loro analisi del rischio di progressione verso l'insufficienza renale dopo il trapianto di pancreas hanno scoperto che livelli di tacrolimus > 12 mg/dL a 6 mesi dopo il trapianto erano associati a un declino della funzionalità renale (HR=14.3, 95 %CI: 1.{{2{{40}}}}, P=0.03). Sorprendentemente, proteinuria pre-trapianto (rapporto proteine-creatinina nelle urine > 100 mg/mmol) ed eGFR basso, che hanno definito come inferiore o uguale a 45 e inferiore o uguale a 4{{ 60}} mL/min/1,73 m2, non erano significativamente associati al peggioramento della CKD. Marchetti et al[22] nella loro indagine su 28 riceventi PTA hanno osservato una funzione renale nativa stabile confrontando il pre-trapianto con il post-trapianto (0.95 ± 0,2 vs 0,96 ± 0,22, P > 0,05). Tuttavia, questo follow-up è stato effettuato solo 3 mesi dopo il trapianto. Cappelli et al[17] hanno dimostrato che a 1 anno di follow-up, 32 riceventi PTA non avevano valori di creatinina significativamente diversi prima e dopo il trapianto (0,95 ± 0,25 mg/dL vs 1,00 ± 0,19 mg/dL , P > 0,05). Hanno osservato un miglioramento dei livelli lipidici, della pressione sanguigna e dell’albuminuria. Genzini et al [23] nella loro revisione retrospettiva in un unico centro hanno seguito 45 destinatari di PTA. Dopo stratificazione in base alla clearance della creatinina (CrCl) nelle 24 ore post-PTA [gruppo 1=CrCl inferiore o uguale a 70 mL/min; (n=20); gruppo 2=CrCl > 70; (n=25)], hanno osservato diminuzioni significative della funzione renale nativa a 1 anno in entrambi i gruppi (gruppo 1 CrCl pre- vs post-trapianto=57.3 ± 9 vs 34,8 ± 32 mL/min , P=0.003); (gruppo 2 CrCl pre- vs post-trapianto=107.1 ± 25 vs 81,0 ± 23 mL/min, P=0.008). Nel gruppo 1, 10/20 pazienti (50%) hanno terminato con una CrCl < 30 ml/min, 5/20 (25%) hanno iniziato l'emodialisi e 3/20 (15%) sono stati sottoposti a trapianto di rene dopo il trapianto di pancreas. Nessun paziente nel gruppo 2 ha avuto una funzionalità renale significativamente ridotta. Scalea et al[24] hanno esaminato retrospettivamente i riceventi PTA nell'arco di 14 anni e hanno osservato che l'88% dei pazienti presentava una diminuzione dell'eGFR con un decremento medio di 32,1 mg/min/1,73 m2. L’eGFR medio pre-trapianto era 88,9 vs 55,6 post-trapianto (P < 0,0001) con un follow-up medio di 3,68 anni. I dati demografici dei donatori, l'immunosoppressione e la mancata corrispondenza dell'antigene leucocitario umano non erano significativamente associati alla progressione della malattia renale cronica nella loro analisi.

Gli studi sulla funzionalità renale dopo PTA sono limitati in termini di dimensione del campione e durata del follow-up. Tuttavia, sembrerebbe che la presenza di CKD pre-trapianto con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 tenda ad essere associata a CKD cumulativa. Sebbene siano necessari studi più approfonditi per caratterizzare meglio la funzione renale in questa popolazione, sembrerebbe che la funzione renale nativa pre-trapianto sia un importante predittore di insufficienza renale cronica progressiva per i riceventi di trapianto di pancreas e dovrebbe informare le pratiche di allocazione degli organi nonché la valutazione del rene dopo trapianto di pancreas. Questi risultati sono riassunti nella Tabella 1.