Infiammazione renale, lesioni e rigenerazione 2020

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Ilreni svolgono un ruolo fondamentale nelle funzioni fisiologiche di base del corpo.Disfunzione renalealtera queste funzioni fisiologiche e può portare a una vasta gamma di malattie. I danni alle cellule renali possono essere causati da una varietà di disturbi ischemici, tossici o immunologici che portano ainfiammazionee morte cellulare, che può portare a danni d'organo e, in definitiva, al completo fallimento. Nonostante i meccanismi sottostantidanno renale acuto(AKI) emalattia renale cronica(CKD) sono abbastanza distinti, l'evidenza clinica suggerisce che le due condizioni sono indissolubilmente interconnesse [1. AKI e CKD, indipendentemente dalla causa sottostante, hanno l'infiammazione e l'attivazione del sistema immunitario come meccanismi sottostanti comuni. L'infiammazione, un processo volto, in linea di principio, a rilevare e combattere i patogeni dannosi, è, quindi, un importante meccanismo patogeno sia per AKI che per CKD[1]. Mentre il rene ha la notevole capacità di rigenerarsi dopo una lesione acuta e può guarire completamente, a seconda del tipo di lesione renale, le opzioni per gli interventi clinici sono attualmente limitate alla gestione dei liquidi e al supporto renale extracorporeo. Tuttavia, può innescare un'infiammazione cronica persistenterenalefibrosi e malattia renale cronica. L'indagine sui meccanismi molecolari coinvolti in ogni singola lesione è attualmente insufficientemente compresa.

In questo contesto, abbiamo avviato un forum per la pubblicazione di nuovi risultati su infiammazione, danno e rigenerazione renale, nonché per rivedere e discutere gli studi esistenti in questa interessante area di ricerca. Nel 2019 abbiamo avviato la prima edizione dell'edizione speciale "Infiammazione renale, lesioni e rigenerazione" con 29 articoli [2]. Il focus di questa prima edizione era più su una sintesi dei risultati attuali (rappresentati da 17 articoli di revisione), insieme a 12 articoli originali della ricerca attuale. Nella seconda edizione speciale, presentata qui, l'attenzione è ora più concentrata sui risultati della ricerca attuale principalmente da studi in vivo. Questo numero è accompagnato da cinque articoli di revisione che riassumono i risultati attuali su varie malattie o problemi nefrologici. In questa edizione speciale sono presentati tredici articoli di ricerca originali: dodici studi in vivo su un modello murino o di ratto e uno studio in vitro [3]. Sette studi mostrano risultati da modelli AKI[4-10], cinque da modelli fibrosi (o modelli CKD)[9,11-14] e due da un modello di rigetto del trapianto [4,15](due studi utilizzati due diversi modelli in vivo).

Steines e colleghi hanno dimostrato che gli organi linfoidi terziari intrarenali sono siti di attivazione immunitaria umorale all'interno degli allotrapianti durante il rigetto cronico e che il trattamento con fattore di attivazione delle cellule B può ostacolare la formazione di organi linfoidi terziari negli alloinnesti [15]. Gli autori hanno ipotizzato che l'inibizione di tutte le risposte locali nel rigetto cronico con un anticorpo fattore di attivazione delle cellule B rappresenti un potenziale beneficio per i pazienti sottoposti a trapianto di rene. Altri hanno valutato gli effetti di una nuova proteina ricombinante di fusione umana in due modelli infiammatori renali rappresentativi: un modello di ischemia-riperfusione renale (un modello AKI) e un modello di trapianto di rene allogenico[4]. Questo studio mostra che il targeting di quella nuova proteina offre un buon profilo microambientale per proteggere il processo ischemico nel rene e prevenire il rigetto del rene.

Un altro studio che utilizza un modello di ischemia-riperfusione renale (IR) ha mostrato che il precondizionamento con cilastatina, un inibitore specifico della deidrodipeptidasi renale-1, attenua il danno renale da IR attraverso l'attivazione del principale fattore di ipossia. Gli autori hanno confermato questo effetto attraverso studi in vitro con cellule epiteliali tubulari immortali. Altri hanno utilizzato un modello IR per dimostrare che l'inibizione selettiva di NOX1- attenua le lesioni IR renali attraverso la sottoregolazione della segnalazione della chinasi mediata dallo stress ossidativo [8] o per studiare la dinamica dell'autofagia durante una lesione IR, una potenziale strategia di trattamento dovuta alla rimozione di cellule, macromolecole e organelli danneggiati [6]. L'effetto del fattore di differenziazione della crescita 15(GDF15) è stato studiato in un modello murino di glomerulonefrite anti-glomerulare della membrana basale [7]. Lo studio ha mostrato che il GDF15 è necessario per la regolazione delle chemochine chemiotattiche dei linfociti T nei reni e ha dimostrato gli effetti protettivi del GDF15. Lo studio ha rivelato un nuovo meccanismo che limita la migrazione dei linfociti al sito di infiammazione durante la glomerulonefrite [7]. I risultati di Nezic e colleghi hanno studiato il meccanismo molecolare coinvolto negli effetti reno-protettivi della simvastatina in un modello AKI indotto da endotossine [5]. Lo studio ha indicato che la simvastatina, un noto farmaco ipolipemizzante, ha effetti citoprotettivi sull'apoptosi tubulare indotta, mediata dalla sovraregolazione delle molecole di sopravvivenza cellulare e dall'inibizione delle proteine ​​​​mitocondriali. Pertanto, gli autori hanno ipotizzato che la simvastatina abbia effetti di protezione cellulare significativi nell'AKI settico.

Leong e colleghi hanno dimostrato che la ciclofilina A, un pattern molecolare associato al danno, promuoveva l'infiammazione e il danno renale acuto in un modello renale IR ma non contribuisce all'infiammazione o alla fibrosi interstiziale in un modello di fibrosi renale progressiva (ostruzione ureterale unilaterale (UUO)) [9]. Altri studi hanno mostrato gli effetti di diverse proteine/peptidi contro il danno renale, l'infiammazione e la fibrosi indotti da UUO. Il 20-peptide aminoacidico ND-13 protegge dai danni indotti da UUO ed è, quindi, un potenziale nuovo approccio terapeutico per prevenire le malattie renali[14]. Inoltre, sono stati studiati gli effetti della verteporfina sull'infiammazione tubulointerstiziale renale indotta da UUO, sulla fibrosi e sulla regolazione del fattore di crescita trasformante- 1. Lo studio ha mostrato che la verteporfina diminuisce l'aumento indotto dall'UUO del danno tubulare, dell'infiammazione e della deposizione della matrice extracellulare nei topi [12]. Figlio e colleghi hanno studiato gli effetti attenuanti del dieckol sulla nefropatia ipertensiva nei ratti spontaneamente ipertesi e hanno ipotizzato che il dieckol potrebbe essere utile per ridurre la nefropatia ipertensiva diminuendo l'EMT e la fibrosi renale [11].

Altri hanno studiato il ruolo della xantina ossidasi (XO) nella progressione della CKD associata all'ipercolesterolemia [13]. Gli autori hanno utilizzato un modello murino di uninefrectomia per indurre CKD, oltre a una dieta ricca di colesterolo con un inibitore di XO, e, inoltre, hanno valutato i risultati in un modello in vitro utilizzando cellule epiteliali tubulari immortali. Lo studio ha mostrato chiaramente che l'inibizione dell'XO esercita effetti renoprotettivi e identifica l'XO come un nuovo bersaglio terapeutico per il danno renale associato all'ipercolesterolemia [13]. Infine, uno studio in vitro su cellule epiteliali tubulari primarie danneggiate dal cisplatino si è concentrato sul ruolo decisivo del carico di ferro della lipocalina-2 per le sue funzioni pro-rigenerative[3]. Lo studio ha rilevato una correlazione positiva tra la quantità totale di ferro nelle cellule epiteliali tubulari e la proliferazione cellulare. In conclusione, è stato ipotizzato che il ferro legato alla lipocalina{10}}rilasciato dai macrofagi venga fornito alle cellule epiteliali tubulari durante il danno cellulare tossico, per cui la lesione è limitata e il recupero è favorito [3].

Inoltre, in questa edizione speciale sono stati inclusi cinque interessanti articoli di revisione che sintetizzano lo stato attuale delle conoscenze sul trattamento della nefropatia da IgA [16], il ruolo dell'endocan nelle malattie renali [17] e l'influenza dell'infiammazione sull'anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica [18]. Discute anche il meccanismo del danno renale nella preeclampsia e la suscettibilità dei podociti [19]. Infine, la rassegna riassume il ruolo dei recettori Toll-like nella patogenesi della glomerulopatia e il loro ruolo come potenziali molecole marker per lo sviluppo di malattie renali [20].

Riferimenti

1. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Câmara, infiammazione del NAS nelle malattie renali: nuovi e vecchi giocatori. Davanti. Farmaco. 2019, 10, 1192. [CrossRef] [PubMed]

2. Baer, ​​PC; Koch, B.; Geiger, H. Infiammazione renale, lesioni e rigenerazione. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [CrossRef] [PubMed]

3. Urbschat, A.; Thiemens, A.-K.; Mertens, C.; Rehwald, C.; Meier, JK; Baer, ​​PC; Jung, M. Lipocalina secreta dai macrofagi-2 promuove la rigenerazione delle cellule epiteliali tubulari renali murine primarie danneggiate. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [CrossRef] [PubMed]

4. Guiteras, J.; De Ramon, L.; Crespo, E.; Bolaños, N.; Barcello-Batllori, S.; Martinez-Valenzuela, L.; Fontova, P.; Jarque, M.; Torija, A.; Bastardo, O.; et al. Il targeting costimolatorio doppio e opposto con una nuova proteina ricombinante di fusione umana previene efficacemente la lesione renale da ischemia-riperfusione calda e il rigetto dell'allotrapianto nei modelli murini. int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [CrossRef] [PubMed]

5. Neži'c, L.; Škrbic, R.; Amidži'c, L.; Gajanin, R.; Milovanovic, Z.; Nepovimova, E.; Kuca, K.; Ja´cevi´c, V. Effetti protettivi della simvastatina sul danno renale acuto indotto da endotossina attraverso l'attivazione della sopravvivenza delle cellule epiteliali tubolari e l'ostruzione dell'apoptosi mediata dal citocromo C. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [CrossRef] [PubMed]

6. Decuypere, J.-P.; Hutchinson, S.; Monbaliu, D.; Martinetto, W.; Pirenne, J.; Jochmans, I. Dinamica e modulazione dell'autofagia in un modello di ratto di danno renale da ischemia-riperfusione. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [CrossRef] [PubMed]

7. Moschovaki-Filippidou, F.; Steiger, S.; Lorenz, G.; Schmaderer, C.; Ribeiro, A.; von Rauchhaupt, E.; Cohen, CD; Anders, H.-J.; Lindenmeyer, M.; Lech, M. Fattore di differenziazione della crescita 15 migliora la glomerulonefrite della membrana basale anti-glomerulare nei topi. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [CrossRef] [PubMed]

8. Jung, H.-Y.; Oh, S.-H.; Ah, J.-S.; Oh, E.-J.; Kim, Y.-J.; Kim, CD-D.; Parco, S.H.; Kim, Y.-L.; Cho, J.-H. L'inibizione di NOX1 attenua il danno da ischemia-riperfusione renale attraverso l'inibizione della segnalazione ERK mediata da ROS. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [CrossRef] [PubMed]

9. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Nikolic-Paterson, DJ; Ma, FY La ciclofilina A promuove l'infiammazione nel danno renale acuto ma non nella fibrosi renale. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [CrossRef] [PubMed]

10. Hong, YA; Jung, SY; Yang, KJ; Io, DS; Jeong, KH; Parco, CW; Hwang, HS Il precondizionamento della cilastatina attenua il danno da ischemia-riperfusione renale tramite l'attivazione del fattore inducibile dall'ipossia-1. int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [CrossRef] [PubMed]