Superiorità della cistatina C rispetto alla creatinina per la diagnosi precoce di danno renale acuto nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica/linfoma linfoblastico

Contatto: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe, et al

L'esatta incidenza didanno renale acuto (AKI)durante la chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta (ALL)/linfoma linfoblastico (LBL) non è noto. Inoltre, i sopravvissuti al cancro infantile sono a rischio di AKI cronicarenepatologiatransizione. Pertanto, la diagnosi precoce di AKI è cruciale. Questo studio mirava a chiarire l'incidenza di AKI nei pazienti sottoposti a chemioterapia per ALL/LBL pediatrica e confrontare l'utilità della cistatina C (CysC) sierica e della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basata sulla creatinina (Cr) come misure diagnostiche. I dati di 16 pazienti con ALL/LBL trattati con un totale di 75 cicli di chemioterapia sono stati analizzati retrospettivamente. L'eGFR basato su CysC e Cr è stato misurato prima e tre volte alla settimana durante la terapia. Per calcolare l'eGFR, è stata utilizzata un'equazione per i bambini giapponesi. L'AKI è stata diagnosticata quando l'eGFR è sceso di maggiore o uguale al 25% dal valore eGFR più alto ottenuto nelle ultime 2 settimane dall'inizio della chemioterapia. L'AKI è stato classificato in base alla scala pediatrica Rischio, Infortunio, Fallimento, Perdita, Malattia renale allo stadio terminale. Tutti i pazienti hanno sviluppato AKI durante la chemioterapia; tuttavia, oltre il 90 percento dei casi era lieve e alla fine si è ripreso. Non sono state riscontrate differenze significative nell'incidenza di AKI tra eGFR basato su CysC e Cr (p=0.104). Il tempo mediano alla diagnosi di AKI era significativamente più breve nell'eGFR basato su CysC rispetto all'eGFR basato su Cr (8 vs. 17 giorni, p <0,001). in="" questo="" studio,="" tutti="" i="" pazienti="" con="" all/lbl="" pediatrica="" potrebbero="" sviluppare="" un="" lieve="" aki="" durante="" il="" trattamento.="" l'egfr="" basato="" su="" cysc="" è="" una="" misura="" più="" efficace="" dell'egfr="" basato="" su="" cr="" per="" la="" diagnosi="" precoce="" di="">

Parole chiave: danno renale acuto;Leucemia linfoblastica acuta; chemioterapia; creatinina; cistatina C

introduzione

Danno renale acuto (AKI)è una delle gravi comorbilità associate al trattamento della leucemia poiché aumenta il tasso di mortalità. Nella leucemia adulta (leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica ad alto rischio), un terzo dei pazienti sottoposti a chemioterapia sviluppa AKI e questi pazienti mostrano un aumento di cinque volte del tasso di mortalità (Lahoti et al. 2010). Tuttavia, sia nell'adulto che nell'infanzia leucemia linfoblastica acuta (ALL), l'incidenza di AKI durante la chemioterapia è sconosciuta ad eccezione di quelli correlati alla sindrome da lisi tumorale o associati a regimi chemioterapici specifici come il metotrexato (Perazella 1999), il cisplatino (Pabla e Dong 2008) e ifosfamide (Ciarimboli et al. 2011).

L'AKI è un fattore di rischio per lo sviluppo futuro di malattie cronicherenepatologia(CKD), una condizione caratterizzata da progressiva perdita della funzione renale. Secondo i precedenti rapporti del Childhood Cancer Survivor Study, la prevalenza di CKD varia dal 2,4% al 32% tra i sopravvissuti al cancro infantile (Kooijmans et al. 2019). Pertanto, la diagnosi precoce e il trattamento dell'AKI durante la chemioterapia per LLA, che potrebbe ridurre il rischio di transizione AKI-CKD, hanno un significato clinico.

Sebbene la creatinina sierica (Cr) sia ampiamente utilizzata per la diagnosi di AKI, è influenzata da diversi fattori diversi darenalefunzione, Compresosesso, età e massa muscolare (Kellum et al. 2013). La cistatina C (CysC), che non è influenzata dai suddetti fattori (Laterza et al. 2002), potrebbe essere potenzialmente più adatta e sensibile per la valutazione della funzione renale nei bambini (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. al. 2017).

In questo studio, abbiamo mirato a chiarire l'incidenza di AKI nella ALL/linfoma linfoblastico (LBL) pediatrico durante la chemioterapia e a confrontare l'efficacia della velocità di filtrazione glomerulare stimata basata su CysC (eGFR) con l'eGFR basata su Cr nella diagnosi di AKI durante il trattamento ALL/LBL.

Cistanche per danno renale

Materiali e metodi

Approvazione etica e consenso a partecipare

Tutte le procedure eseguite in questo studio erano in conformità con gli standard etici del comitato di ricerca istituzionale presso il quale sono stati condotti gli studi (Kansai Medical University; n. 2019288) e con la dichiarazione di Helsinki del 1964 e le sue successive modifiche o standard etici comparabili. Gli autori non hanno condotto esperimenti su animali in questo studio.

Partecipanti e campionario

Sono stati inclusi quattordici pazienti ALL e due pazienti LBL di età pari a 2-18 anni trattati presso il dipartimento pediatrico del Kansai Medical University Hospital da febbraio 2016 a luglio 2020. Nessun partecipante ha mostrato Cr o CysC elevati a causa della sindrome da lisi tumorale o dell'infiltrazione di blasti alla diagnosi. I pazienti hanno ricevuto un totale di 75 cicli di chemioterapia. I livelli sierici di CysC e Cr sono stati misurati per calcolare l'eGFR (rispettivamente eGFR basato su CysC e eGFR basato su Cr) (Uemura et al. 2014a, b), prima e tre volte alla settimana durante ogni ciclo di chemioterapia. Ci sono stati 14 corsi di induzione, 12 corsi di consolidamento precoce, 25 corsi di consolidamento e 24 corsi di reinserimento (Tabella 1). Queste chemioterapie includevano ciclofosfamide, citarabina, dasatinib, daunorubicina, doxorubicina, etoposide, ifosfamide, L-asparaginasi, mercaptopurina, metotrexato, pirarubicina, vincristina e vindesina. I pazienti sono stati trattati secondo il protocollo del Japanese Pediatric Leukemia/Linfoma Study Group.

Valutazione dell'AKI

L'AKI è stata diagnosticata quando l'eGFR è sceso del 25% o più dal valore eGFR più alto ottenuto nelle ultime 2 settimane dall'inizio della chemioterapia. L'AKI è stato classificato in base alla scala pediatrica Risk, Injury, Failure, Loss, End-Stage Renal Disease (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007) come mostrato nella Tabella 2, sebbene la riduzione della produzione di urina non sia stata applicata in questo studia. L'AKI è stata diagnosticata utilizzando l'eGFR basato su CysC e Cr in modo indipendente e le diagnosi sono state confrontate per tasso di incidenza, gravità e giorni fino alla diagnosi di AKI dall'inizio di ciascun ciclo di trattamento.

Follow up a lungo termine

Per valutare gli esiti renali a lungo termine come lo sviluppo di CKD, l'eGFR basato su CysC è stato seguito fino a marzo 2021 con esami delle urine e del sangue. L'insufficienza renale cronica è stata valutata principalmente utilizzando ilRenePatologia: Definizione di miglioramento dei risultati globali (KDIGO): avente un basso eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) o proteinuria (proteina maggiore o uguale a 1 plus mediante astina di livello delle urine) (Malattie renali: Miglioramento dei risultati globali (KDIGO) Gruppo di lavoro CKD 2013)

metodi statistici

Dalle cartelle cliniche sono stati estratti dati su sesso, età, tipo di leucemia, rischio, numero di cicli, dosaggio del trattamento e durata. Per l'analisi dei dati, sono stati utilizzati il ​​test U di Mann–Whitney o il test del chi quadrato e p < 0.05="" è="" stato="" considerato="" significativo.="" per="" verificare="" i="" risultati,="" è="" stata="" eseguita="" un'analisi="" della="" potenza="" post="" hoc="" con="" il="" livello="" di="" significatività="" impostato="" su="" 0,05="" utilizzando="" g*power="" versione="" 3.1.9.4="" (università="" heinrich-heine,="" düsseldorf,="" germania)="" (faul="" et="" al.="">

Tabella 1. Caratteristiche cliniche del paziente e incidenza di acutirenelesione(AKI)

io, induzione; CE, consolidamento anticipato; C, consolidamento; R, re-induzione; TUTTI, leucemia linfoblastica acuta; Ph, cromosoma Philadelphia; AKI, acutorenelesione; BMI, indice di massa corporea; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; IQR, intervallo interquartile; LBL, linfoma linfoblastico. *Numero di episodi di AKI diagnosticati da eGFR basato su CysC; †Numero di episodi di AKI diagnosticati da eGFR basato su Cr; ‡Numero di episodi di AKI diagnosticati sia da eGFR basato su CysC che da eGFR basato su Cr.

Tabella 2. Classificazione della scala delle malattie renali allo stadio terminale (pRIFLE) di rischio pediatrico, lesione, fallimento, perdita

eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata. Adattato da "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Criteri FUCILI modificati nei bambini critici con acutirenelesione. Kidney Int., 71, 1028-1035." con il permesso della Società Internazionale di Nefrologia

Risultati

Tasso di incidenza e gravità dell'AKI

Abbiamo esaminato 16 individui sottoposti a un totale di 75 cicli di chemioterapia. Di questi, 12 erano maschi e l'età media era di 9,4 anni con un intervallo interquartile (IQR) da 7,2 a 13,1 anni. L'altezza mediana era di 132,5 cm (IQR, da 117,8 a 153,4 cm) e il peso corporeo mediano era di 28,7 kg (IQR, da 19,1 a 42,4 kg). L'indice di massa corporea era 16,3 (IQR, da 15,7 a 18,4) kg/m2. I punteggi Z mediani per altezza e peso basati sugli standard di crescita giapponesi (Isojima et al. 2{{30}}}16) erano −0.3 (IQR, −1.{{36 }} a 0.5) e −0,6 (IQR, da −1,1 a 0,3), rispettivamente (Tabella 1).

Come mostrato nella Tabella 3, tutti i 16 pazienti hanno sviluppato AKI durante la chemioterapia (100 percento di incidenza) e alla fine si sono ripresi. Durante i 75 corsi, l'AKI è stata diagnosticata in 58 cicli da eGFR basato su CysC (77 percento: "Rischio" 72 percento, "Lesione" 4.0 percento, "Fallimento" 1,3 percento, "Perdita" 0 percento) e in 49 corsi da eGFR basato su Cr (65 percento: "Rischio" 61 percento, "Infortunio" 2,7 percento, "Fallimento" 1,3 percento, "Perdita" 0 percento). L'AKI è stato diagnosticato in 42 cicli sia da eGFR basato su CysC che da eGFR basato su Cr (56%) sebbene nessuno abbia sviluppato la sindrome da lisi tumorale durante la chemioterapia.

Poiché i glucocorticoidi possono influenzare i livelli sierici di CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), l'incidenza di AKI basata sull'eGFR basata su CysC è stata confrontata con lo stato della terapia con glucocorticoidi. Non sono state riscontrate differenze significative nell'incidenza di AKI: 77,4% durante la chemioterapia con glucocorticoidi e 77,3% durante la chemioterapia senza glucocorticoidi. L'incidenza dell'AKI per tipo di ciclo chemioterapico è mostrata nella Tabella 4. L'AKI si è verificata frequentemente nei cicli di consolidamento che includevano il metotrexato. L'AKI è stato rilevato in 24 dei 25 corsi di consolidamento (96%) basati su eGFR basato su CysC e 22 su 25 corsi di consolidamento (88%) basati su eGFR basato su Cr (Tabella 4).

È stata trovata una discrepanza in 23 corsi per quanto riguarda l'incidenza di AKI diagnosticata da eGFR basato su CysC e eGFR basato su Cr: 7 corsi sono stati diagnosticati come affetti da AKI solo da eGFR basato su Cr, mentre 16 corsi sono stati diagnosticati con AKI solo da CysC- eGFR basato (Tabella 3). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di AKI indipendentemente dal fatto che per la diagnosi sia stato utilizzato eGFR basato su CysC o eGFR basato su Cr (p=0.104).

Giorni all'inizio dell'AKI

Inoltre, per i 42 cicli in cui l'AKI è stata diagnosticata da eGFR basata su CysC e Cr, abbiamo confrontato il numero di giorni dall'inizio di ciascun ciclo di trattamento alla diagnosi di AKI. Il tempo mediano alla diagnosi di AKI è stato significativamente più breve per l'eGFR basato su CysC (8 giorni [IQR, da 4 a 21 giorni]) rispetto all'eGFR basato su Cr (17 giorni [IQR, da 10 a 31 giorni], p < 0,001)="" (fig.="" 1).="" tra="" i="" 42="" corsi="" in="" cui="" si="" è="" sviluppato="" l'aki,="" ci="" sono="" stati="" cambiamenti="" seriali="" nel="" tasso="" di="" riduzione="" dell'egfr="" basato="" su="" cysc="" e="" cr="" nelle="" 2="" settimane="" dall'inizio="" della="" chemioterapia="" (fig.="" 2).="" l'egfr="" basato="" su="" cysc="" ha="" dimostrato="" un="" declino="" precedente="" rispetto="" all'egfr="" basato="" su="">

Follow up a lungo termine

Su 16 pazienti, 13 sono stati seguiti fino a marzo 2021. Tre pazienti sono stati persi al follow-up dopo essersi trasferiti in un luogo lontano. La durata del follow-up dopo la terapia di re-induzione variava da 18 a 57 mesi (mediana, 29 mesi; IQR, 18-45 mesi). Nessun paziente si è presentato con proteinuria significativa o aveva eGFR basato su CysC < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche per la funzionalità renale

Analisi di potenza post hoc

È stata condotta un'analisi di potenza post hoc utilizzando G*Power 3.1.9.4 (Università Heinrich-Heine, Düsseldorf, Germania) per valutare l'esito primario del tempo alla diagnosi di AKI (Faul et al. 200 7). La dimensione dell'effetto dei nostri dati era {{10}}.609. Quando il livello di significatività era impostato su 0,05, la potenza era 0,855, che era maggiore di 0,80. Pertanto, l'analisi ha confermato che la dimensione del campione era sufficientemente ampia per l'analisi statistica (Cohen 1992).

Tabella 3. Incidenza di acutorenelesione(AKI) durante i cicli di chemioterapia nella leucemia linfoblastica acuta/linfoma linfoblastico pediatrico (ALL/LBL)

AKI, acutorenelesione; CysC, cistatina C; Cr, creatinina; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; ESRD, malattia renale allo stadio terminale.

Tabella 4. Incidenza di acutorenelesione(AKI) per tipo di ciclo e regime chemioterapico nella leucemia linfoblastica acuta/linfoma linfoblastico pediatrico (ALL/LBL).

AKI, acutorenelesione; CysC, cistatina C; Cr, creatinina; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata; ESRD, malattia renale allo stadio terminale.

Fig. 1. Confronto dei giorni dall'inizio della chemioterapia alla diagnosi di danno renale acuto (AKI). Il numero mediano di giorni per l'AKI (minore o uguale al 25% della riduzione dell'eGFR basato su CysC) è stato di 8 giorni (intervallo interquartile, da 4 a 21 giorni), rispetto a 17 giorni (intervallo interquartile, 10 a 31 giorni) in eGFR basato su Cr (p < 0,001).="" le="" linee="" orizzontali="" nei="" riquadri="" rappresentano="" i="" valori="" mediani="" e="" le="" aree="" inferiore="" e="" superiore="" dei="" riquadri="" rappresentano="" rispettivamente="" il="" 25°="" e="" il="" 75°="" percentile.="" le="" linee="" verticali="" si="" estendono="" dal="" riquadro="" al="" 5°="" e="" 95°="" percentile.="">danno renale acuto; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata.

Discussione Il nostro studio ha rivelato che ogni paziente ha manifestato AKI almeno una volta durante il trattamento ALL/LBL e AKI è stato diagnosticato nel 77% dei cicli di chemioterapia totali utilizzando eGFR basato su CysC. Uno studio ha riportato un'incidenza del 16,2% in una coorte di 831 pazienti sottoposti a chemioterapia per la leucemia mieloide acuta pediatrica di nuova insorgenza (Fisher et al. 2010). Un altro rapporto ha dimostrato un'incidenza del 39% di AKI in uno studio su 23 bambini con tumori solidi (McMahon et al. 2018). A nostra conoscenza, nessuno studio ha valutato l'incidenza di AKI tra i pazienti pediatrici ALL/LBL. Nel presente studio, l'incidenza di AKI durante la chemioterapia potrebbe essere superiore alle aspettative degli oncologi pediatrici o ad altri tassi di incidenza riportati in precedenza nei pazienti oncologici pediatrici. Questa discrepanza nell'incidenza dell'AKI potrebbe essere spiegata da diversi motivi. In primo luogo, la frequente valutazione della funzionalità renale sotto consiglio di nefrologi pediatrici, che effettuano esami del sangue almeno 3 volte a settimana, ha portato a osservazioni più attente e siamo stati in grado di diagnosticare un AKI anche molto lieve. In secondo luogo, negli studi precedenti sono stati utilizzati criteri diversi. Per la diagnosi di AKI, alcuni studi hanno utilizzato le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o i criteri pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), mentre altri hanno utilizzato i codici della Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi di salute correlati (Ko et al. 2018). In terzo luogo, i farmaci utilizzati nei diversi protocolli potrebbero aver influenzato i risultati. In quarto luogo, l'eGFR basato su Cr è stato applicato per valutare la funzione renale nella maggior parte degli studi (McMahon et al. 2018) e l'eGFR basato su CysC è stato applicato raramente (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

I miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti oncologici pediatrici hanno portato ad un aumento del numero di sopravvissuti al cancro. Tuttavia, molti sopravvissuti al cancro infantile sviluppano problemi di salute anni dopo a causa del trattamento del cancro. Kooijmans et al. (2019) hanno esaminato studi precedenti sulla disfunzione renale nei sopravvissuti al cancro infantile. Hanno riferito che la prevalenza di CKD varia dal 2,4% al 32%. Un altro studio ha riportato che lo 0,5% degli oltre 10,{7}} sopravvissuti al cancro infantile trattati negli anni '70 e '80 aveva sviluppato insufficienza renale o necessitato di dialisi entro 18 anni dalla diagnosi iniziale del cancro. Avevano un rischio nove volte maggiore rispetto ai loro fratelli senza cancro (Oeffinger et al. 2006). L'AKI indotto dalla chemioterapia è caratterizzato da diversi stati patologici come podocitopatia, danno tubulare acuto e nefropatia cristallina (Perazella 2012). Sebbene il recupero dell'AKI, la riparazione disadattativa e le lesioni ripetitive nella maggior parte dei casi potrebbero portare a fibrosi tubulo-interstiziale e glomerulosclerosi con conseguente insufficienza renale cronica (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), i nostri risultati suggeriscono che gli oncologi potrebbero aver trascurato AKI lievi. I pazienti oncologici di solito vengono sottoposti a diversi cicli di chemioterapia, che possono portare a ripetuti danni renali e aumento del rischio di insufficienza renale cronica. Pertanto, gli oncologi insieme ai nefrologi devono rilevare attentamente l'AKI anche lieve durante la chemioterapia.

Cistanche può migliorare la funzione renale

Nel presente studio, durante i 75 corsi, l'AKI è stata diagnosticata in 58 corsi da eGFR basato su CysC (77%) e 49 corsi da eGFR basato su Cr (65%). Di questi casi, la diagnosi di AKI ha mostrato un buon accordo utilizzando le due misure di valutazione in 42 cicli. Al contrario, è stata rilevata una discrepanza nell'incidenza di AKI diagnosticata da eGFR basato su CysC ed eGFR basato su Cr in 23 cicli, sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'incidenza di AKI indipendentemente dal fatto che eGFR basato su CysC o eGFR basato su Cr è stato utilizzato per la diagnosi (p=0.104). Suggeriamo che i seguenti meccanismi contribuiscano a questa discrepanza: tra i sette cicli con diagnosi di AKI solo da eGFR a base di Cr, sei pazienti (86 percento) hanno ricevuto asparaginasi immediatamente prima dello sviluppo di AKI. Poiché l'asparaginasi può abbassare i livelli sierici di CysC sopprimendo i livelli ematici di triiodotironina, che promuovono la secrezione di CysC dalla muscolatura liscia attraverso la trasformazione del fattore di crescita-beta 1, l'AKI valutato utilizzando eGFR basato su CysC potrebbe essere trascurato a causa della diminuzione dei livelli sierici di CysC nei pazienti che ricevono asparaginasi ( Ferster ed altri 1992; Kotajima ed altri 2010). Nel frattempo, tra i 16 corsi diagnosticati con AKI utilizzando il solo eGFR basato su CysC, la maggior parte aveva un punteggio Z negativo per il peso corporeo, suggerendo che avevano una massa muscolare ridotta. Poiché i livelli sierici di Cr sono ampiamente influenzati dalla massa muscolare, ciò potrebbe aver portato a risultati falsi negativi nella diagnosi di AKI basata sull'eGFR basata su Cr. In sostanza, Rayar et al. (2013) hanno riportato che i bambini con ALL avevano una massa muscolare scheletrica inferiore (punteggio Z medio di -0,18) rispetto ai bambini sani al momento della diagnosi.

Fig. 2. Tasso di riduzione dell'eGFR basata su CysC e dell'eGFR basata su Cr durante i cicli di chemioterapia con danno renale acuto (AKI). Viene mostrato il tasso medio di riduzione dell'eGFR basato su CysC (linea continua) e dell'eGFR basato su Cr (linea tratteggiata) dall'inizio della chemioterapia tra 42 cicli con AKI. Le linee orizzontali nei riquadri rappresentano i valori mediani e le aree inferiore e superiore dei riquadri rappresentano rispettivamente il 25° e il 75° percentile. Le linee verticali si estendono dal riquadro al 5° e 95° percentile. AKI,danno renale acuto; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata.

Il siero Cr è tipicamente utilizzato nella diagnosi di AKI e nel monitoraggio della funzione renale. Tuttavia, i suoi livelli potrebbero non cambiare fino a quando circa il 50 percento della funzione renale non è stato perso (Nguyen e Devarajan 2008). CysC è una proteina a basso peso molecolare prodotta e secreta costantemente dalle cellule nucleate in tutto il corpo. È liberamente filtrato dal glomerulo ed è completamente riassorbito e metabolizzato dai tubuli renali prossimali; ha una correlazione inversa con GFR misurata utilizzando radioisotopi (Coll et al. 2000). A causa di queste caratteristiche biologiche, CysC potrebbe essere potenzialmente più adatto per la valutazione della funzione renale nei bambini (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Una recente meta-analisi ha mostrato la superiorità di CysC sul Cr nella diagnosi di AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), che presenta un'alternativa adeguata alle tradizionali misure diagnostiche in nefrologia. Tuttavia, la somministrazione di glucocorticoidi in pazienti adulti con asma e tumori solidi potrebbe aumentare i livelli sierici di CysC indipendentemente dalla funzione renale, anche se il meccanismo esatto rimane sconosciuto (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Ciò può comportare un'incidenza falsamente aumentata di AKI se valutata da eGFR basato su CysC. Al contrario, vi è controversia sul fatto che i glucocorticoidi influenzino i livelli sierici di CysC nei pazienti pediatrici (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Pertanto, nel presente studio, l'incidenza di AKI è stata confrontata separatamente in base allo stato della terapia con glucocorticoidi. I risultati non hanno mostrato differenze significative tra i due regimi in termini di AKI: il primo era del 77,4%, mentre il secondo era del 77,3% (Tabella 3). Inoltre, modifiche seriali nel tasso di riduzione dell'eGFR basata su CysC durante 42 cicli di AKI, che includevano 28 cicli con glucocorticoidi, hanno dimostrato un miglioramento della funzione renale entro 12 giorni nonostante la somministrazione continua di glucocorticoidi per 2 settimane. Presi insieme, riteniamo che i glucocorticoidi abbiano un effetto trascurabile sui livelli sierici di CysC e sull'eGFR basato su CysC e che i risultati del nostro studio suggeriscono che l'eGFR basato su CysC sia più sensibile dell'eGFR basato su Cr per valutare la funzione renale nei pazienti con ALL/ LBL. Abbiamo anche confrontato l'incidenza di AKI per tipo di corso di chemioterapia. L'AKI si è verificato spesso durante i cicli di consolidamento, probabilmente a causa dell'uso di metotrexato ad alte dosi. Sebbene non statisticamente significativo, in tutti e quattro i tipi di decorso, l'AKI è stato rilevato più spesso quando definito utilizzando eGFR basato su CysC rispetto a eGFR basato su Cr, il che dimostra l'utilità dell'eGFR basato su CysC nella diagnosi di AKI durante la chemioterapia.

Sebbene sia l'eGFR basato su CysC che quello basato su Cr presentino vantaggi e svantaggi, abbiamo riscontrato un merito preciso nell'eGFR basato su CysC rispetto all'eGFR basato su Cr per la diagnosi precoce di AKI nei pazienti pediatrici con ALL/LBL sottoposti a chemioterapia. Il rilevamento dell'AKI in una fase precoce consentirebbe adeguate misure protettive per prevenire ulteriori danni renali. Possibili opzioni terapeutiche preventive tra cui la riduzione del dosaggio del farmaco, l'idratazione, la somministrazione di diuretici (Horie et al. 2018) e altri farmaci per la protezione dei reni possono contribuire alla prevenzione della futura CKD. In questo studio, abbiamo seguito i pazienti per una mediana di 29 mesi dopo i corsi di re-induzione per confermare lo sviluppo di CKD; nessun paziente aveva una diminuzione dell'eGFR. Poiché i pazienti che soffrono di AKI sono a rischio di futura CKD, continueremo un ulteriore follow-up.

Questo studio ha alcune limitazioni che dovrebbero essere considerate. In primo luogo, poiché tutti i pazienti dello studio si sono ripresi naturalmente, non è stato implementato alcun intervento per affrontare l'AKI. Sono necessari ulteriori studi per determinare se il recupero può essere accelerato con interventi, come la riduzione della dose di agenti antitumorali, l'infusione di liquidi ad alto volume o l'alcalinizzazione. Inoltre, sono necessari futuri studi prospettici per determinare se un intervento precoce può ridurre il rischio di sviluppo di CKD. In secondo luogo, i farmaci dei precedenti cicli di trattamento possono avere un effetto residuo sui cicli successivi. Tuttavia, poiché l'eGFR mediano basato su CysC all'inizio di ogni ciclo di trattamento era 160 (IQR, da 135 a 181), riteniamo che questa possibilità sia piuttosto bassa. Terzo, la dimensione del campione era piccola. Tuttavia, la dimensione del campione era sufficiente per valutare l'esito primario del tempo alla diagnosi di AKI. La dimensione dell'effetto nel nostro studio era 0,609, che è sufficiente per dati non parametrici. La piccola dimensione del campione ha limitato ulteriori indagini dettagliate sugli effetti dei singoli protocolli di trattamento o farmaci. Sono necessari studi più dettagliati con più pazienti.

In conclusione, i risultati del nostro studio hanno evidenziato due aspetti importanti legati all'AKI nei pazienti sottoposti a chemioterapia per ALL/LBL pediatrica. In primo luogo, abbiamo mostrato la possibilità di un'elevata incidenza di AKI tra i pazienti. Sebbene la nefrotossicità sia ben nota con la chemioterapia che utilizza alcuni farmaci specifici, nessun rapporto attuale ha valutato la nefrotossicità dovuta al trattamento di ALL/LBL nei bambini. Le frequenti osservazioni ci hanno permesso di rilevare anche un lieve AKI. In secondo luogo, l'eGFR basato su CysC ha consentito una diagnosi precoce di AKI rispetto all'eGFR basato su Cr. Pertanto, considerando i pregi e i demeriti dell'eGFR basato su CysC e dell'eGFR basato su Cr nella diagnosi di AKI infantile durante la chemioterapia, proponiamo una valutazione frequente della funzione renale da entrambe le misure.

Cistanche può tonificare i reni

Ringraziamenti

Vorremmo ringraziare Editage (https://www.editage.com) per l'editing in lingua inglese.

Contributi dell'autore

SA, ST e KK hanno progettato lo studio; TY, SA e YA hanno raccolto i dati; TY, SA, YA e SY hanno analizzato i dati; TY, SA, MR e YA hanno scritto il manoscritto; e SY, TO, TK e ST hanno fornito supporto tecnico e hanno esaminato criticamente il manoscritto. KK ha supervisionato l'intero processo di studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Conflitto d'interesse

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

Riferimenti

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Criteri FUCILI modificati nei bambini gravemente malati con danno renale acuto. Rene Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Effetto differenziale dei corticosteroidi sulla cistatina C sierica nella porpora trombocitopenica e nella leucemia. Patolo. Oncol. Ris., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Gruppo di lavoro ADQI XIII (2016) Progressione dopo AKI: comprensione dei processi di riparazione disadattiva per prevedere e identificare i trattamenti terapeutici. Marmellata. soc. Nefrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Aumento indotto da desametasone mediato da promotore della produzione di cistatina C da parte delle cellule HeLa. Scanda. J.Clin. Laboratorio. Investi., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Effetto della terapia con corticosteroidi sui marcatori proteici a basso peso molecolare della funzione renale. Clin. Chimica, 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Effetto della terapia con corticosteroidi sulle concentrazioni sieriche di cistatina C e beta2-microglobulina. Clin. Chimico, 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Nuovi indizi per la nefrotossicità indotta da ifosfamide: assorbimento renale preferenziale tramite il trasportatore di cationi organici umani 2. Mol. Farm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) La cistatina C sierica, un potente inibitore delle proteinasi della cisteina, è elevata nei pazienti asmatici. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) Un power primer. Psicolo. Boll., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Cistatina sierica C come nuovo marker per la stima non invasiva della velocità di filtrazione glomerulare e come marker per insufficienza renale precoce. Sono. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: un programma flessibile di analisi della potenza statistica per le scienze sociali, comportamentali e biomediche. Comportamento ris. Metodi, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Funzione tiroidea durante la terapia con L-asparaginasi nei bambini con leucemia linfoblastica acuta: differenza tra induzione e intensificazione tardiva. Sono. J. Pediatr. Ematolo. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Fattori di rischio per insufficienza renale nei pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta: uno studio di coorte retrospettivo. Pediatr. Cancro al sangue, 55, 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Influenza dei farmaci comunemente usati sull'accuratezza della velocità di filtrazione glomerulare derivata dalla cistatina C. Pediatr. Nefrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K., et al. (2018) Linee guida per il trattamento del danno renale durante la chemioterapia oncologica 2016. Clin. esp. Nefrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Grafici standard di crescita per bambini giapponesi con valori medi e di deviazione standard (DS) basati sull'indagine nazionale dell'anno 2000. Clin. Pediatr. Endocrinolo., 25, 71-76.

Kellum, JA e Lameire, N.; Gruppo di lavoro delle linee guida KDIGO AKI (2013) Diagnosi, valutazione e gestione del danno renale acuto: un riepilogo KDIGO (Parte 1). Critico. Cura, 17, 204.

Malattia renale: miglioramento dei risultati globali (KDIGO) CKD Work Group (2013) Linee guida per la pratica clinica KDIGO 2012 per la valutazione e la gestione della malattia renale cronica. Rene Inter. Suppl., 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) La classificazione statistica internazionale delle malattie e dei relativi problemi di salute che codifica sottostima l'incidenza e la prevalenza del rene acuto lesioni e malattie renali croniche nei pazienti di medicina generale. Stagista. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Effetti renali avversi precoci e tardivi dopo un trattamento potenzialmente nefrotossico per l'infanzia cancro. Database Cochrane Syst. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Influenza degli ormoni tiroidei e fattore di crescita trasformante -beta1 sulle concentrazioni di cistatina C. J. Int. Med. Ris., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Predittori e risultato di danno renale acuto in pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica ad alto rischio. Cancro, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) La cistatina C sierica è un marker adatto per il monitoraggio di routine della funzione renale nei pazienti oncologici pediatrici, in particolare di età molto giovane. Pediatr. Cancro al sangue, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Cistatina C: uno stimatore migliorato della velocità di filtrazione glomerulare? Clin. Chimico, 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Primi effetti dell'infusione di metilprednisolone sul siero cistatina C in pazienti con oftalmopatia di Graves grave. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Follow-up renale a lungo termine di bambini trattati con cisplatino, carboplatino o ifosfamide : uno studio pilota. Pediatr. Nefrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Prevenzione dell'AKI associato alla chirurgia cardiaca implementando le linee guida KDIGO in pazienti ad alto rischio identificati da biomarcatori: lo studio controllato randomizzato PrevAKI. Terapia Intensiva Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Valutazione della funzione renale nei bambini giapponesi con neoplasie maligne utilizzando la cistatina sierica CJ Med. Investi., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M (2017) Precisione della cistatina C nella previsione del danno renale acuto nei bambini; livelli sierici o urinari: quale funziona meglio? Una revisione sistematica e una metaanalisi. BMC Nefrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarcatori per la diagnosi precoce del danno renale acuto. Pediatr. Nefrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robinson, LL; Childhood Cancer Survivor Study Group (2006) Condizioni di salute croniche negli adulti sopravvissuti al cancro infantile. N. ingl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Nefrotossicità del cisplatino: meccanismi e strategie renoprotettive. Rene int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) Insufficienza renale acuta indotta da cristalli. Sono. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onco-nefrologia: tossicità renali di agenti chemioterapici. Clin. Marmellata. soc. Nefrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarcopenia nei bambini con leucemia linfoblastica acuta. J. Pediatr. Ematolo. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Danno renale acuto nei bambini dopo bypass cardiopolmonare: fattori di rischio ed esito. Pediatra indiana, 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Confrontando cistatina C e creatinina nella diagnosi di disfunzione renale acuta pediatrica dell'allotrapianto. Pediatr. Nefrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI nei bambini ospedalizzati: confronto tra le definizioni di pRIFLE, AKIN e KDIGO. Clin. Marmellata. soc. Nefrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Equazione basata sulla creatinina per stimare la velocità di filtrazione glomerulare nei bambini e negli adolescenti giapponesi con malattia renale cronica. Clin. esp. Nefrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Equazione basata sulla cistatina C per la stima della velocità di filtrazione glomerulare nei bambini e negli adolescenti giapponesi. Clin. esp. Nefrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Recupero tubulo fallito, transizione AKI-CKD e progressione della malattia renale. Marmellata. soc. Nefrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Valore predittivo della cistatina C sierica per danno renale acuto negli adulti: una meta-analisi di studi prospettici di coorte. Sci. Rep., 7, 41012.