La lesione renale provoca l'accumulo di sodio renale che modula la dinamica linfatica renale

Astratto

I vasi linfatici sono altamente sensibili ai cambiamenti nell'ambiente interstiziale. In precedenza, abbiamo dimostrato che i vasi linfatici renali esprimono il cotrasportatore Na-K-2Cl. Poiché la ritenzione di sodio interstiziale è un segno distintivo del danno proteinurico, abbiamo esaminato se il sodio renale influenzi l'espressione di NKCC1 e la funzione di pompaggio dinamica dei vasi linfatici renali. I ratti iniettati con puromicina aminonucleoside (PAN) sono serviti come modello di danno renale proteinurico. Il sodio 23Na/1H-MRI è stato utilizzato per misurare il contenuto renale di sodio e acqua negli animali vivi. È stata raccolta la linfa renale, che riflette la composizione interstiziale, ed è stato analizzato il sodio. La dinamica contrattile dei vasi linfatici renali isolati è stata studiata in una camera di perfusione. Le cellule endoteliali linfatiche in coltura (LEC) sono state utilizzate per valutare gli effetti diretti del sodio su NKCC1. La risonanza magnetica ha mostrato un aumento del sodio renale e dell'acqua in PAN. Inoltre, la linfa renale conteneva più sodio, sebbene il sodio plasmatico non mostrasse differenze tra PAN e controlli. L'alto contenuto di sodio ha diminuito la contrattilità dei vasi linfatici collettori renali. Nei LEC, l'alto contenuto di sodio ha ridotto NKCC1 e SPAK fosforilati, una chinasi attivante a monte di NKCC1 e eNOS, un effettore a valle della contrattilità linfatica. L'inibitore NKCC1 furosemide ha mostrato un effetto più debole sulla frazione di eiezione nei linfatici renali isolati di PAN rispetto ai controlli. L'alto contenuto di sodio nell'interstizio renale in seguito a danno proteinurico è associato a pompaggio linfatico renale compromesso che può, in parte, coinvolgere la via SPAK-NKCC1-eNOS, che può contribuire alla ritenzione di sodio e ridurre la risposta linfatica alla furosemide. Proponiamo che questa disfunzione del vaso linfatico sia un nuovo meccanismo di ridotta clearance interstiziale ed edema nella malattia renale proteinurica.

Parole chiave

rene; linfatici; sodio; Trasportatore NKCC1.

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introduzione

La ritenzione di sodio è una conseguenza ben documentata di molte condizioni fisiopatologiche, in particolare la malattia renale, che è clinicamente riconosciuta come un accumulo di edema [1]. Precedenti studi hanno scoperto che la ritenzione di sodio nella pelle e nei muscoli è collegata alla regolazione della pressione sanguigna che coinvolge il rimodellamento linfatico [2-4]. Ricerche recenti indicano che il sodio, insieme all'acqua, si accumula a livello sistemico, inclusi polmoni, fegato, muscoli e miocardio [5,6]. Mentre i reni hanno un ruolo centrale nella regolazione dell'omeostasi del sodio, pochi studi hanno quantificato il contenuto renale di sodio o acqua, anche in condizioni di formazione di edema. Tali studi sono stati principalmente limitati dalla mancanza di metodologia per la quantificazione del sodio in vivo. I recenti sviluppi nell'imaging del sodio non invasivo mediante 23Na-MRI forniscono uno strumento interessante per quantificare il contenuto di sodio renale in vivo. Inoltre, sebbene la malattia renale sia regolarmente accompagnata da iperplasia dei vasi linfatici [7-14], non è noto se la linfangiogenesi indotta dalla malattia sia accompagnata da un'interruzione della dinamica dei vasi linfatici renali. I vasi linfatici sono importanti perché a differenza del flusso sanguigno, che si basa sul cuore come pompa centrale, il flusso linfatico è spinto dalle forze nei tessuti circostanti e da contrazioni ritmiche attive intrinseche ai vasi linfatici stessi. Questi meccanismi intrinseci costituiscono una forza importante nel flusso linfatico e sono squisitamente sensibili al microambiente, ad esempio pressione idraulica, stress di taglio, temperatura tissutale locale e sodio [15]. Uno studio recente fornisce la prova che la linfangiogenesi che accompagna l'artrite nei topi transgenici del TNF riflette la disfunzione intrinseca nei vasi linfatici poplitei che sono collegati a NOSdipendente e compromissione indipendente nella dinamica dei vasi linfatici che possono guidare il danno artritico dell'articolazione [16]. Non è stato riportato se il sodio intrarenale modula le contrazioni linfatiche renali.

La contrattilità dei vasi linfatici è guidata dai potenziali d'azione che attivano l'afflusso di Ca plus plus generato dai canali ionici e dai trasportatori. Recentemente abbiamo mostrato che il cotrasportatore Na-K-2Cl NKCC1, ma non NKCC2, è espresso nei vasi linfatici renali [17]. Mentre NKCC2 è meglio conosciuto per le sue azioni sulle cellule epiteliali tubulari responsabili del mantenimento dell'omeostasi del sodio, NKCC1 è sempre più riconosciuto come modulatore di varie funzioni biologiche impreviste, inclusa la regolazione del tono vascolare [18]. In effetti, l'inibizione di NKCC1 e delle sue chinasi attivanti è diventata una nuova strategia antipertensiva che coinvolge la dilatazione vascolare diretta (non diuretica). Tuttavia, a differenza dei vasi sanguigni, si sa poco sull'espressione, l'attività o la funzione del trasportatore NKCC nella rete vascolare linfatica e su come il microambiente o la malattia alterano questi parametri. Ciò è particolarmente rilevante poiché la prima linea di intervento nel trattamento dell'edema e della sottostante compromissione della clearance interstiziale è l'inibizione dell'NKCC da parte della furosemide.

Qui abbiamo valutato se la lesione renale influisce sul contenuto renale di sodio, in che modo un ambiente ad alto contenuto di sodio altera le dinamiche di pompaggio dei vasi linfatici di raccolta renale e il ruolo di NKCC1 in questa risposta.

Cistanche tubulosa

Discussione

Un ambiente ad alto contenuto di sodio è un modulatore critico dei vasi linfatici. Sebbene i reni siano centrali nell'omeostasi del Na plus, si sa poco sugli effetti del Na plus sui vasi linfatici renali. Gli studi attuali forniscono nuove informazioni sulla regolazione della rete linfatica renale mostrando (1) la lesione renale proteinurica aumenta il Na plus renale mediante risonanza magnetica 23Na/1H e il campionamento diretto del fluido linfatico renale mostra una concentrazione elevata di Na plus mentre il Na plus plasmatico è invariato ( 2) l'elevata inibizione di Na plus e furosemide di NKCC1 riduce l'ampiezza della contrazione dei vasi linfatici e la frazione di eiezione nei vasi linfatici renali isolati, (3) un ambiente ad alto Na plus riduce l'NKCC1 fosforilato, la SPAK fosforilata, una chinasi a monte e la eNOS fosforilata, una chinasi a valle fattore vasoattivo e (4) un ambiente ad alto contenuto di Na plus insieme al danno renale contribuiscono a una risposta linfatica attenuata nei reni danneggiati da PAN.

L'imaging non invasivo mediante risonanza magnetica 23Na/1H ha mostrato che il danno renale proteinurico porta all'accumulo di sodio e acqua nei reni in vivo. Questa nuova osservazione riflette i progressi nella tecnologia di imaging multinucleare che sfrutta il 23Na endogeno, il secondo nucleo magnetico più abbondante nei sistemi viventi [25]. I metodi di imaging sono vantaggiosi per la misurazione longitudinale del sodio tissutale prima e dopo l'intervento, la localizzazione del sodio tissutale nei sottocompartimenti renali e il confronto dei dati multimodali, strategie esplorate in questo studio. I risultati di questo studio dimostrano la quantificazione 23Na-MRI del sodio renale come potenziale biomarcatore della malattia renale che coinvolge la disfunzione della clearance linfatica. I risultati di imaging, supportati dai dati, suggeriscono che la linfa che esce dai reni proteinurici ha una concertazione di sodio significativamente più alta rispetto alla linfa renale dei ratti di controllo normali e illesi. I livelli di sodio nel sangue di questi animali proteinurici non erano diversi dai ratti normali. Ad oggi, ci sono solo dati scarsi sulla composizione della linfa renale, specialmente in contesti patologici, sebbene più di 50 anni fa, due studi che descrivono l'occlusione parziale della vena cava inferiore modello di insufficienza cardiaca destra hanno rilevato l'aumento del flusso linfatico renale e del sodio contenuto [26,27]. Più recentemente, è stato dimostrato che l'accumulo di sodio nella pelle di ratti ipertesi sensibili al sale è accompagnato da un aumento della concentrazione di sodio nella linfa raccolta dai vasi linfatici dermici, mentre non è stato osservato alcun cambiamento nel livello circolante di sodio [4]. Questi risultati rafforzano il concetto che la linfa riflette la composizione del compartimento interstiziale dell'organo drenante. I nostri dati fanno l'osservazione originale che la lesione renale porta all'accumulo renale di sodio, sebbene lo studio non abbia localizzato il sodio in alcuno specifico compartimento interstiziale [1]. L'accumulo di sodio nell'interstizio è stato collegato alla modulazione dei vasi linfatici, in particolare la linfangiogenesi. Questo è stato ampiamente studiato nella pelle di animali ipertesi e nell'uomo e coinvolge la secrezione macrofagica indotta dal fattore di trascrizione tonicity-responsive enhancer protein (TonEBP) del fattore di crescita endoteliale vascolare-C (VEGF-C) [4]. Sebbene il danno renale causi linfangiogenesi renale e moduli il riassorbimento e l'escrezione di sodio, non sono stati condotti studi sui possibili effetti dell'accumulo di sodio interstiziale sulla funzione linfatica renale. Mostriamo ora che l'esposizione diretta dei vasi linfatici renali a un ambiente ad alto contenuto di sodio aumenta la frequenza di contrazione nei vasi linfatici di raccolta renali e riduce l'ampiezza della contrazione e, in misura minore, la frazione di eiezione. Questi risultati completano le scoperte secondo cui una dieta ricca di sale, o un trattamento con DOCA che aumenta il sodio nella pelle e nei muscoli, aumenta la frequenza delle contrazioni riducendo l'ampiezza delle contrazioni [19]. Queste osservazioni sono opportune, poiché le strategie per migliorare la clearance interstiziale attualmente mirano alla crescita della rete linfatica, sebbene l'efficacia sembri dipendere dal contesto. Pertanto, l'attivazione del pathway VEGF-C–VEGFR-3 per promuovere la linfangiogenesi può ridurre la fibrosi renale e diminuire la malattia renale cistica nei topi e nei ratti [9]. Inoltre, la sovraespressione specifica del rene di VEGF-D prima della lesione ha aumentato la densità linfatica e ha amplificato il recupero dal danno da ischemia-riperfusione [28]. Al contrario, l'inibizione del VEGFR-3 riduce la linfangiogenesi renale, la glomerulosclerosi e la fibrosi tubulointerstiziale in un modello murino di malattia renale diabetica, nonché la fibrosi dopo UUO e ischemia-riperfusione [10]. I nostri dati suggeriscono che l'alto sodio interstiziale attenua la dinamica linfatica e può essere un fattore critico che contribuisce all'efficacia dell'intervento terapeutico.

Supplemento cistanche

Attualmente, la terapia di prima linea per ridurre il sovraccarico di sodio in una varietà di malattie, inclusa la malattia renale, è l'inibizione del cotrasportatore NKCC con furosemide. La colorazione immunoistochimica ha dimostrato l'NKCC1 nelle cellule endoteliali dei vasi linfatici di raccolta renale e la quantificazione dell'mRNA ha mostrato un aumento dell'espressione genica nei vasi PAN rispetto ai vasi di raccolta dei reni non danneggiati. Tuttavia, un ambiente ad alto contenuto di sodio ha ridotto significativamente la fosforilazione di NKCC1 nei LEC. Inoltre, un ambiente ad alto contenuto di sodio ha anche ridotto la fosforilazione di SPAK, la chinasi a monte di NKCC1, suggerendo che il sodio smorza la contrattilità linfatica. Precedenti studi hanno mostrato un'elevata fosforilazione e ubiquitinazione di WNK sottoregolata dal sale [29], che ha ridotto l'espressione di SPAK e NKCC1. Zenia et al. ha mostrato la soppressione della fosforilazione di NKCC1 nelle aorte di topo alimentate con una dieta ad alto contenuto di sale e ha stimolato la fosforilazione di NKCC1 nei topi con una dieta a basso contenuto di sale [22]. Analogamente ai nostri risultati con l'esposizione diretta al sodio, una dieta ricca di sale ha causato un effetto divergente sull'espressione genica e proteica delle chinasi a monte. Insieme, questi dati si adattano bene alle prove che, oltre a mantenere il volume del fluido extracellulare, il sodio agisce come molecola di segnalazione.

L'attività di NKCC1 può contribuire sia alla vasocostrizione che alla vasodilatazione. I vasocostrittori come noradrenalina, endotelina e angiotensina II attivano direttamente l'attività NKCC1 nelle cellule muscolari lisce vascolari, causando costrizione, mentre NO e nitroprussiato di sodio inibiscono NKCC1, con conseguente vasodilatazione [30,31]. Gli ambienti ad alto contenuto di sodio riducono l'eNOS fosforilata, che predice una ridotta vasodilatazione ma una maggiore contrattilità. Infatti, l'inibizione della segnalazione NO con L-NAME ha ridotto il diametro del vaso diastolico e sistolico, l'ampiezza della contrazione, la frazione di eiezione calcolata e l'aumento della frequenza di contrazione nei vasi linfatici renali. È interessante notare che studi precedenti confermano che una dieta ricca di sale e/o l'esposizione diretta dei vasi linfatici a un ambiente ad alto contenuto di sodio aumenta la frequenza di contrazione nei vasi linfatici cutanei e muscolari e nei vasi linfatici inguinali di topi e ratti [19,32,33].

I nostri dati mostrano chiaramente che un ambiente ad alto contenuto di sodio attenua direttamente la dinamica linfatica. Poiché i vasi linfatici sono squisitamente sensibili agli stimoli ambientali, anche altre molecole all'interno del compartimento interstiziale renale, comprese le sostanze vasoattive, ad esempio l'angiotensina II, possono svolgere un ruolo nelle funzioni dinamiche linfatiche. Tuttavia, il confronto con vasi di reni danneggiati da PAN esposti a un ambiente ad alto contenuto di sodio ha rivelato che il danno renale è un contributo aggiuntivo alla disfunzione linfatica. Pertanto, i vasi danneggiati esposti ad alti livelli di sodio hanno mostrato una diminuzione della loro capacità di rispondere a un cambiamento patologico nel loro ambiente. Questa costellazione di risultati prevede un drenaggio compromesso dell'interstizio renale in contesti in cui può prevalere un ambiente ad alto contenuto di sodio interstiziale, come nell'insufficienza cardiaca congestizia, nella cirrosi e nella malattia renale acuta e cronica. Inoltre, queste sono proprio le condizioni che mostrano una relativa resistenza agli interventi che promuovono l'escrezione di sodio mediante l'inibizione di NKCC1. In particolare, la frazione di eiezione nei vasi con lesioni PAN è meno influenzata dall'aumento delle concentrazioni di furosemide. Attualmente, la resistenza terapeutica a questi agenti è incentrata sulla ridotta erogazione del medicinale al relativo segmento tubulare. Tuttavia, sulla base dei nostri dati, proponiamo che la disfunzione dei vasi linfatici renali sia correlata ad anomalie elettrolitiche nel microambiente del rene.

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Conclusioni

Sulla base dei nostri dati, proponiamo che la disfunzione dei vasi linfatici renali sia correlata ad anomalie elettrolitiche. Inoltre, sebbene la linfangiogenesi sia stata fermamente stabilita per accompagnare queste condizioni, i nostri dati suggeriscono che la disfunzione linfatica indotta dal sodio aggrava il problema della compromissione della clearance dei fluidi nel contesto della lesione renale. L'accumulo di sodio sopprime la funzione di pompaggio dei vasi linfatici renali inibendo la cascata SPAK-NKCC1. Questi risultati implicano che il sistema linfatico dovrebbe essere visto come un potenziale bersaglio nelle malattie caratterizzate da accumulo di sodio, come varie malattie renali o insufficienza cardiaca.

Riferimenti

1. Ellison, DH; Welling, P. Approfondimenti sulla manipolazione del sale e sulla pressione sanguigna. N. inglese J.Med. 2021, 385, 1981–1993. [CrossRef] [PubMed]

2. Mullins, L.; Edera, J.; Ward, M.; Tenstad, O.; Wiig, H.; Kitada, K.; Manning, J.; Rakova, N.; Muller, D.; Mullins, J. La gestione anormale del sodio neonatale nella pelle precede l'ipertensione nello STESSO ratto. Arco di Pfluger 2021, 473, 897–910. [CrossRef] [PubMed]

3. Rabelink, TJ; Rotmans, JI Salt ci sta entrando sotto la pelle. Nefrolo. Comporre. Trapianto. 2009, 24, 3282–3283. [CrossRef] [PubMed]

4. Wiig, H.; Schroder, A.; Neuhofer, W.; Jantsch, J.; Kopp, C.; Karlsen, televisione; Boschman, M.; Goss, J.; Bry, M.; Rakova, N.; et al. Le cellule immunitarie controllano l'omeostasi degli elettroliti linfatici della pelle e la pressione sanguigna. J.Clin. Indagare. 2013, 123, 2803–2815. [CrossRef] [PubMed]

5. Matteo, MA; Zemans, RL; Zimmermann, GA; Arabi, YM; Beitler, Jr.; Mercat, A.; Herridge, M.; Randolph AG; Calfee, Sindrome da distress respiratorio acuto CS. Nat. Rev.Dis. Primer 2019, 5, 18. [CrossRef]

6. Rossitto, G.; Maria, S.; Chen, JY; Boder, P.; Mastica, KS; Neve, KB; Alves, RL; Montezano, CA; Gallese, P.; Petri, MC; et al. L'eccesso di sodio nei tessuti non è ipertonico e riflette l'espansione del volume extracellulare. Nat. Comune. 2020, 11, 4222. [CrossRef]

7. Abouelkheir, GR; Upchurch, BD; Rutkowski, JM Linfangiogenesi: carburante, fumo o estintore del fuoco dell'infiammazione? Esp. Biol. Med. (Maywood) 2017, 242, 884–895. [CrossRef]

8.Donnan, MD; Kenig-Kozlovskij, Y.; Quaggin, SE I linfatici nella salute e nella malattia dei reni. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 655–675. [CrossRef]

9. Hasegawa, S.; Nakano, T.; Torisu, K.; Tsuchimoto, A.; Eriguchi, M.; Haruyama, N.; Masutani, K.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Vascular Endothelial Growth Factor-C migliora la fibrosi interstiziale renale attraverso la linfangiogenesi nell'ostruzione ureterale unilaterale del topo. Laboratorio. Indagare. 2017, 97, 1439–1452. [CrossRef]

10. Hwang, SD; Canzone, JH; Kim, Y.; Lim, JH; Kim, MIO; Kim, IT; Hong, YA; Chung, S.; Choi, BS; Kim, YS; et al. L'inibizione della proliferazione linfatica da parte dell'inibitore selettivo VEGFR-3 SAR131675 migliora la nefropatia diabetica nei topi db/db. Morte cellulare Dis. 2019, 10, 219. [CrossRef]

11. Kerjaschki, D.; Huttary, N.; Raab, I.; Regele, H.; Bojarski-Nagy, K.; Bartel, G.; Krober, SM; Greinix, H.; Rosenmaier, A.; Karlhofer, F.; et al. Le cellule progenitrici endoteliali linfatiche contribuiscono alla linfangiogenesi de novo nei trapianti renali umani. Nat. Med. 2006, 12, 230–234. [CrossRef] [PubMed]

12. Pei, G.; Yao, Y.; Yang, D.; Wang, M.; Vanga, Y.; Wu, J.; Vanga, P.; Li, Y.; Zhu, F.; Yang, J.; et al. La linfangiogenesi nei reni e nei linfonodi media l'infiammazione e la fibrosi renali. Sci. Avv. 2019, 5, eaaw5075. [CrossRef] [PubMed]

13. Yazdani, S.; Poosti, F.; Kramer, AB; Mirkovic, K.; Kwakernaak, AJ; Hovingh, M.; Slagman, MC; Sjollema, KA; de Borst, MH; Navis, G.; et al. La proteinuria innesca la linfangiogenesi renale prima dello sviluppo della fibrosi interstiziale. PLoS ONE 2012, 7, e50209. [CrossRef] [PubMed]

14. Zarjou, A.; Nero, ML; Bolisetty, S.; Traylor, AM; Bowhay, SA; Zhang, MZ; Harris, RC; Agarwal, A. Firma dinamica della linfangiogenesi durante lesione renale acuta e malattia renale cronica. Laboratorio. Indagare. 2019, 99, 1376–1388. [CrossRef]

15. Solari, E.; Marcozzi, C.; Negrini, D.; Moriondo, A. Vasi linfatici e dintorni: come i fattori fisici locali influenzano il flusso linfatico. Biologia 2020, 9, 463. [CrossRef] [PubMed]

16.Scallan, JP; Bouta, Giappone; Rahimi, H.; Kenney, HM; Ritchlin, CT; Davis, CT; Schwarz, EM Ex vivo Dimostrazione di carenze funzionali nei vasi linfatici poplitei da topi transgenici TNF con artrite infiammatoria. Davanti. Physiol 2021, 12, 745096. [CrossRef]

17. Shelton, EL; Yang, HC; Zhong, J.; Salzmann, MM; Kon, V. dinamica dei vasi linfatici renali. Sono. J. Physiolo. Renale. Fisiolo. 2020, 319, F1027–F1036. [CrossRef]

18. Dormans, TP; Raccoglitori, P.; Russel, FG; Smits, P. Effetti vascolari dei diuretici dell'ansa. Cardiovascolare. Ris. 1996, 32, 988–997. [CrossRef]

19. Karlsen, televisione; Nikpey, E.; Han, J.; Reikvam, T.; Rakova, N.; Castorena-González, JA; Davis, MJ; Titze, JM; Tenstad, O.; Wiig, H. La dieta ad alto contenuto di sale provoca l'espansione della rete linfatica e l'aumento del flusso linfatico nella pelle e nei muscoli dei ratti. Arter. Trombo. Vasc. Biol. 2018, 38, 2054–2064. [CrossRef]

20. Balasubramanian, D.; Baranwal, G.; Clark, MC; Goodlett, BL; Mitchell, BM; Rutkowski, JM La linfangiogenesi specifica del rene aumenta l'escrezione di sodio e abbassa la pressione sanguigna nei topi. J. Hypertens. 2020, 38, 874–885. [CrossRef]

21. Delpire, E.; Gagnon, KB Na( plus )-K( plus )-2cl(−) Funzione fisiologica del cotrasportatore (Nkcc) nelle cellule non polarizzate e negli epiteli di trasporto. compr. Fisiolo. 2018, 8, 871–901. [CrossRef]

22. Zenia, M.; Sohara, E.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Susa, K.; Mori, T.; Oi, K.; Chiga, M.; Takahashi, D.; Yang, SS; et al. L'assunzione di sale nella dieta regola la cascata di fosforilazione WNK3-SPAK-NKCC1 nell'aorta di topo attraverso l'angiotensina II. Ipertensione 2013, 62, 872–878. [CrossRef] [PubMed]

23. Baldovino, SN; Sandow, SL; Mondejar-Parreño, G.; Stott, JB; Greenwood, Espressione e funzione del canale IA K (V) 7 all'interno delle cellule endoteliali mesenteriche del ratto. Davanti. Fisiolo. 2020, 11, 598779. [CrossRef] [PubMed]

24. Li, Y.; Wu, X.; Mao, Y.; Liu, C.; Wu, Y.; Tang, J.; Zhao, K.; Li, P. L'ossido nitrico ha alleviato l'apoptosi dei cardiomiociti indotta da sale alto e l'autofagia indipendente dalla pressione sanguigna nei ratti. Davanti. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 646575. [CrossRef] [PubMed]

25. Madelin, G.; Lee, JS; Regata, RR; Jerschow, A. Sodium MRI: metodi e applicazioni. progr. Nucl. Magn. Risonanza. Spettrosc. 2014, 79, 14–47. [CrossRef] [PubMed]

26. Katz, YJ; Cockett, A.; Moor, Elevazione RS della pressione della vena cava inferiore e del flusso linfatico e urinario toracico. Circ. Ris. 1959, 7, 118–122. [CrossRef]

27. Lebrie, SI; Mayerson, HS Influenza della pressione venosa elevata sul flusso e sulla composizione della linfa renale. Sono. J. Physiolo. 1960, 198, 1037-1040. [CrossRef]

28. Baranwal, G.; Credo, HA; Nero, ML; Coclea, A.; Quach, AM; Vegiraju, R.; Eckenrode, HE; Agarval, A.; Rutkowski, JM I vasi linfatici renali espansi migliorano il recupero dopo un danno renale. Fisiolo. Rep. 2021, 9, e15094. [CrossRef]

29.Zhao, X.; Lai, G.; Tu, J.; Liu, S.; Zhao, Y. Il crosstalk tra fosforilazione e ubiquitinazione è coinvolto nell'espressione WNK4 indotta dal sale. Esp. Là. Med. 2021, 21, 133. [CrossRef]

30. Akar, F.; Jiang, G.; Paolo, RJ; O'Neill, WC Regolazione contrattile del cotrasportatore Na( plus )-K( plus )-2cl(-) nella muscolatura liscia vascolare. Sono. J. Physiolo. Fisiolo cellulare. 2001, 281, C579–C584. [CrossRef]

31. Akar, F.; Skinner, E.; Klein, JD; Jena, M.; Paolo, RJ; O'Neill, WC Vasocostrittori e nitrovasodilatatori regolano reciprocamente il cotrasportatore Na plus -K plus -2 cl- nell'aorta di ratto. Sono. J. Physiolo. 1999, 276, C1383–C1390. [CrossRef] [PubMed]

32. Kwon, S.; Agollah, GD; Sevick-Muraca, EM; Chan, W. Funzione linfatica alterata e architettura nell'ipertensione indotta dal sale valutata mediante imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso. J.Biomed. Optare. 2012, 17, 080504. [CrossRef]

33. Mizuno, R.; Isshiki, M.; Ono, N.; Nishimoto, M.; Fujita, T. Una dieta ad alto contenuto di sale modula in modo differenziale l'attività meccanica dei linfatici di raccolta afferenti ed efferenti nei linfonodi iliaci murini. Linfatico. Ris. Biol. 2015, 13, 85–92. [CrossRef] [PubMed]

34. Hueper, K.; Gutberlet, M.; Brasen, JH; Jang, MS; Thorenz, A.; Chen, R.; Hertel, B.; Barrmeyer, A.; Schmidbauer, M.; Meier, M.; et al. Risonanza magnetica funzionale multiparametrica: imaging non invasivo dell'infiammazione e della formazione di edema dopo il trapianto di rene nei topi. PLoS ONE 2016, 11, e0162705. [CrossRef] [PubMed]

35. Schley, G.; Giordania, J.; Elmann, S.; Rosen, S.; Eckardt, KU; Uder, M.; William, C.; Bauerle, T. Imaging a risonanza magnetica multiparametrica della malattia renale cronica sperimentale: uno studio di correlazione quantitativa con l'istologia. PLoS ONE 2018, 13, e0200259. [CrossRef]

36.Scallan, JP; Zawieja, SD; Castorena-González, JA; Davis, pompaggio linfatico di MJ: meccanica, meccanismi e malfunzionamento. J. Physiolo. 2016, 594, 5749–5768. [CrossRef]

Jing Liu 1,2, Elaine L. Shelton 2,3, Rachelle Crescenzi 4, Daniel C. Colvin 4, Annet Kirabo 5, Jianyong Zhong 2,6, Eric J. Delpire 7, Hai-Chun Yang 2,6 e Valentina Kon 2

1 Department of Nephrology, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200070, China; liujing961226@163.com

2 Dipartimento di Pediatria, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA

3 Dipartimento di Farmacologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; elaine.l.shelton@vumc.org

4 Dipartimento di Radiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; rachelle.crescenzi@vumc.org (RC); daniel.colvin@vumc.org (CDC)

5 Dipartimento di Medicina, Divisione di Farmacologia Clinica e Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Biofisica, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; annet.kirabo@vanderbilt.edu (AK); jianyong.zhong@vumc.org (JZ)

6 Dipartimento di Patologia, Microbiologia e Immunologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; eric.delpire@vanderbilt.edu

7 Dipartimento di Anestesiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA