Coinvolgimento renale in pazienti con leucemia mielomonocitica cronica o neoplasie mieloproliferative negative per BCR-ABL

Introduzione: L'identificazione di firme molecolari specifiche e lo sviluppo di nuovi farmaci mirati hanno cambiato il paradigma della co-nefrologia, consentendo ora un approccio multiscala al coinvolgimento renale correlato a neoplasie ematologiche basato su valutazioni ematologiche e molecolari combinate. In questo studio, abbiamo mirato a perfezionare lo spettro dei disturbi renali associati a leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) o neoplasie mieloproliferative BCR-ABL-negative (MPN), 2 condizioni molto rare e poco descritte. Metodi: Serie di casi. Sono stati inclusi retrospettivamente i pazienti con neoplasie mieloidi che sono stati indirizzati all'Unità di nefrologia dell'ospedale universitario di Tolosa e ai quali è stata diagnosticata una lesione renale acuta (AKI), una malattia renale cronica (CKD) o anomalie delle urine. Risultati: Diciotto pazienti (maschi n¼13, LMML n¼8, trombocitosi essenziale [ET] n¼7, policitemia vera [PV] n¼1 e mielofibrosi n¼2) hanno sviluppato una malattia renale 7.7 2 anni dopo la diagnosi del tumore maligno. Dodici pazienti avevano AKI alla presentazione. Otto pazienti avevano una presentazione glomerulare (proteinuria ad alto range 33%, ematuria microscopica 56%). La biopsia renale (n¼14) ha mostrato vari pattern, tra cui glomerulosclerosi pauci-immune (n¼5), ematopoiesi extramidollare (n¼6) o atrofia tubulare e fibrosi interstiziale con infiammazione polimorfica (n¼8). L'immunocolorazione di CD61 ha confermato l'infiltrazione di megacariociti all'interno dei glomeruli o dell'interstizio in 5 su 8 pazienti. Altri quadri di glomerulopatia sono stati identificati in 3 pazienti (nefropatia IgA n¼2, amiloidosi AA n¼1). In 1 paziente è stata identificata una massiccia infiltrazione renale da CMML. Dopo un follow-up medio di 24- 6 mesi, la malignità è stata considerata stabile in 11 pazienti (61 percento), ma il 22 percento dei pazienti era progredito verso l'insufficienza renale allo stadio terminale. I restanti avevano una funzione renale persistentemente ridotta. Non è stata identificata alcuna correlazione tra la malignità e la presentazione e gli esiti renali. Conclusioni: le complicanze renali di CMML/MPN sono eterogenee e la biopsia renale può aiutare a identificare nuovi bersagli molecolari per prevenire lo sviluppo della fibrosi renale.

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Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7 , Suzanne Tavitian5 e Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Tolosa, Francia; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Tolosa, Francia; 3 Université Paul Sabatier, Tolosa, Francia; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Tolosa, Francia; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Tolosa, Francia; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Tolosa, Francia; e 7 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Tolosa, France

Lo spettro dei disturbi renali nei pazienti con neoplasie ematologiche è altamente eterogeneo. Mentre le complicanze renali delle neoplasie maligne correlate alle cellule B e alle plasmacellule sono state ampiamente studiate, quelle associate alle neoplasie mieloidi sono scarsamente descritte.

Le neoplasie mieloidi includono leucemia mieloide, sindromi mielodisplastiche e MPN1 e rappresentano il 30% di tutte le neoplasie ematologiche di nuova diagnosi.2 MPN BCR-ABL-negativo condivide comuni processi fisiopatologici che promuovono la proliferazione di un clone anormale di cellule staminali ematopoietiche (a causa di mutazioni del driver e cambiamenti microambientali).3,4 Pertanto, le mutazioni nel gene JAK2 sono identificate nella maggior parte dei pazienti con PV e, in misura minore, ET e mielofibrosi primaria (PMF). La CMML è un'altra rara neoplasia mieloide negativa per BCR-ABL con un diverso meccanismo molecolare. Oltre alle complicanze ematologiche (citopenia, trombosi, splenomegalia e progressione verso la leucemia mieloide acuta), l'MPN BCR-ABL-negativo può anche portare a disturbi sistemici caratterizzati da prognosi sfavorevole.5,6

Tra l'altro, le complicanze renali hanno un impatto diretto sulla prognosi globale e l'insufficienza renale riduce significativamente la sopravvivenza libera da progressione.7 In uno studio retrospettivo coreano su 136 pazienti affetti da MPN, la prevalenza di CKD era dell'11%.8 Tuttavia, il panorama dei disturbi renali correlati all'MPN e CMML rimane sfuggente precludendo una gestione su misura. Studi su singoli casi hanno riportato vari disturbi renali, tra cui lesioni renali croniche e/o acute risultanti da meccanismi diretti (p. es., infiltrazione di neoplasie mieloidi, lisozima urinario, trombosi venosa renale) e indiretti (p. es., vasculite, infarto, sindrome da lisi tumorale). Raramente è stata riportata ematopoiesi extramidollare nel tratto urinario.9 Sono state descritte lesioni glomerulari, ma i dati patologici sono molto rari. La serie più ampia, pubblicata nel 2011, includeva solo 11 pazienti (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, leucemia mieloide cronica n¼1). In questa serie e casi clinici aneddotici, la glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) era il principale reperto patologico.10-12 Le patologie renali nei pazienti con LMMC cronica o ET sono molto meno descritte.12 Inoltre, nella maggior parte dei casi non sono stati riportati né lo stato di mutazione né gli esiti ematologici. casi pubblicati. Gli obiettivi del presente studio erano descrivere in modo approfondito il decorso clinico di pazienti con MPN o LMML documentata e disturbi renali e valutarne gli esiti ematologici e renali.

Metodi

In questo studio retrospettivo monocentrico, abbiamo incluso tutti i pazienti con MPN o CMML che sono stati indirizzati al Dipartimento di Nefrologia e Trapianti di Organi dell'Ospedale Universitario di Tolosa (Francia) tra gennaio 2010 e dicembre 2020.

Definizione di malattia ematologica

I criteri di diagnosi per le neoplasie mieloidi si basavano sui criteri dell'OMS rivisti nel 2016.1 Le neoplasie mielodisplastiche e mieloproliferative includono la LMMC e altre 4 malattie. Le MPN sono un sottogruppo contenente 8 malattie: leucemia mieloide cronica, BCR-ABL1 (LMC); fotovoltaico; PMF a 2 stadi: PMF collaudata e PMF precoce (o PMF profibrotica); ET; leucemia neutrofila cronica; leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata; mastocitosi sistemica; e MPN non classificati. L'analisi citogenetica è stata determinata utilizzando procedure standard e le analisi molecolari sono state eseguite come descritto in precedenza.13

Definizione di malattie renali

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >rispettivamente da 90 e da 60 a 89 ml/min per 1,73 m2. Gli stadi da 3 a 5 dell'insufficienza renale cronica sono definiti esclusivamente sulla base dell'eGFR: gli stadi 3, 4 e 5 sono caratterizzati da eGFR compresi tra 30 e 59, da 15 a 29 e<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsie renali

L'elaborazione delle biopsie renali includeva la microscopia ottica e l'immunofluorescenza. Per la microscopia ottica, tutti i casi sono stati colorati con ematossilina ed eosina, acido periodico-Schiff, tricromo Masson e argento metenamina Jones. Per l'immunofluorescenza, 0.{2}}sezioni criostatiche mm sono state colorate con anticorpi policlonali contro IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogeno e albumina-FITC (coniglio, policlonale; Agilent, Santa Chiara, CA). Sono stati condotti studi sull'immunoperossidasi su sezioni di paraffina utilizzando anticorpi diretti contro CD61 (clone antiumano di topo 2F2; Roche, Basilea, Svizzera), mieloperossidasi (policlonale antiumano di coniglio; Roche), glicoforina C (clone antiumano di topo Ret40f; Agilent) e lisozima (policlonale di coniglio ; Roche).

Dati clinici

I dati clinici includevano profili demografici e risultati clinici e di laboratorio di routine ottenuti dalle cartelle cliniche.

Statistiche

Le variabili continue sono espresse come media ed errore standard della media e confrontate con il test U di Mann-Whitney. Le variabili discontinue sono espresse come numeri e percentuali e confrontate con il test esatto di Fisher.

Etica

Questo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki, rivista nel 2004, e ha soddisfatto le raccomandazioni della legge francese in merito agli studi osservazionali retrospettivi. Secondo le raccomandazioni dell'Institutional Review Board dell'Ospedale Universitario di Tolosa, il consenso informato scritto è stato revocato.

Risultato

Caratteristiche dei pazienti

In 11 anni, 18 pazienti consecutivi (genere maschile n¼13; età media 70 5 anni) hanno soddisfatto i criteri di inclusione.

Profilo ematologico

Come illustrato nella Tabella 1, le neoplasie ematologiche erano eterogenee: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, mielofibrosi secondaria n¼1. Anomalie del cariotipo e stato di mutazione erano disponibili in 16 pazienti.

Tra gli 8 pazienti con LMMC, i sottotipi di malattia erano i seguenti: tipo 1 in 4 pazienti, tipo 0 in 3 pazienti e tipo 2 in 1 paziente. Le anomalie cromosomiche e molecolari osservate sono state le seguenti: delezione nel braccio lungo del cromosoma 7 (del(7q); n¼1), mutazione puntiforme di c-KIT (mutazione D816; n¼1), JAK2 (mutazione V617F; n¼1), NRA (n¼1). ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) e anomalia del cromosoma X (n¼1). La conta media dei globuli bianchi al ricovero in unità renale era di 25 8 G/L. La conta media dei monociti era 4,9 ± 2 G/L. Non è stata notata alcuna trombocitosi, anche nel paziente con mutazione JAK2. Una biopsia del midollo osseo è stata eseguita solo in 2 pazienti e non ha rivelato mielofibrosi. Una kappa di IgG monoclonale circolante è stata rilevabile in 3 pazienti e una kappa di IgM in 1 paziente con LMML, portando alla diagnosi di gammopatia monoclonale di significato sconosciuto. Tra i 10 pazienti con MPN, 5 dei 10 pazienti testati presentavano la mutazione ricorrente V617F del gene JAK2 (frequenza allelica 10% -88%). Le mutazioni sono state identificate anche in DNMT3A e MPL (n¼1) o CALR (n¼1). Nessun picco M è stato identificato nei pazienti con MPN.

Coinvolgimenti renali e sistemici

Il ritardo tra la diagnosi delle neoplasie mieloidi e l'esordio della malattia renale è stato di 7,7 2 anni. I dati sulla storia clinica sono disponibili nella tabella supplementare S1. In 5 pazienti sono state identificate malattie renali ed ematologiche nello stesso periodo. Al ricovero nell'unità di noleggio, 11 pazienti erano in trattamento con idrossiurea, associata a terapia mirata in 1 caso. Nessun paziente ha ricevuto farmaci nefrotossici. Dodici pazienti si sono presentati con AKI (stadio 1 su 5, stadio 2 su 3 e stadio 3 su 5). Due pazienti hanno richiesto la dialisi alla diagnosi. Nei 6 pazienti che non hanno sviluppato AKI, la media GFR basale era 59 2 ml/min per 1,73 m2. L'ipertensione è stata notata in 13 pazienti (72%) ed edema periferico in 8 (50%). L'autoimmunità è stata identificata in 8 dei 16 pazienti testati (anticorpi antinucleari n¼8, anticorpi anti-RNA polimerasi III n¼1 e anticorpi anti-centromero n¼1). Cinque di loro avevano CMML. Quattro pazienti avevano crioglobulinemia di tipo 2 (n¼3) o di tipo 3 (n¼1) rilevabile, ma nessuno aveva livelli sierici bassi di complemento C3 o C4. I profili renali erano eterogenei, tra cui proteinuria ad alto range (rapporto proteine ​​urinarie/creatinina $ 3 g/g) in 4 pazienti (22 percento), sindrome nefrosica completa in 4 pazienti (22 percento) ed ematuria microscopica in 10 pazienti ( 56 percento) (Tabella 1). In 1 paziente, l'AKI è risultato da un'ostruzione ureterale correlata sia alla litiasi dell'acido urico che alla massiccia ematopoiesi extramidollare (la Figura 1a mostra i risultati della scansione tomografica computerizzata). Inoltre, le dimensioni del rene erano aumentate e la biopsia renale ha confermato l'infiltrazione specifica. Da notare, 2 pazienti avevano una storia di litiasi da acido urico. Tre pazienti presentavano segni extra-renali come manifestazioni vasculitiche tra cui porpora, artralgia o eruzione cutanea.

Reperti istopatologici

Una biopsia renale era disponibile in 14 pazienti. Come descritto nella Tabella 1, non è stato possibile stabilire una correlazione franca tra i sottotipi di neoplasie mieloidi e i risultati patologici renali. Il danno tubulo-interstiziale è stato il reperto più frequente (n¼8; 57%) con lesioni croniche (n¼4; 29%) o acute (n¼4; 29%). Le caratteristiche principali erano l'atrofia tubulare e la fibrosi infiammatoria con infiltrazione linfocitica polimorfa (Figura 2a). L'area della fibrosi interstiziale variava dal 10% al 50%. Il grado di ipertrofia e proliferazione mesangiale è riassunto nella colonna "sclerosi mesangiale" nella Tabella Supplementare S1

Le lesioni glomerulari erano eterogenee, essendo la FSGS la più frequente (n¼5; 36 percento), di cui 2 con deposizione tipica di IgM, C3 e C1q. Non è stata riportata microangiopatia trombotica. La mancanza di microscopia elettronica precludeva una caratterizzazione precisa delle lesioni glomerulari. L'immunocolorazione glomerulare è risultata negativa in 7 pazienti. Due pazienti avevano sclerosi mesangiale (Figura 2b) con depositi mesangiale di IgA (IgA policlonale n¼1; IgA monoclonale lambda n¼1). Un paziente presentava depositi di SAA all'interno dei glomeruli che portavano alla diagnosi di amiloidosi AA.

La presenza di megacariociti (marcatore CD61 positivo) è stata identificata in 5 degli 8 pazienti testati (CMML n¼5; ET primario n¼2, mielofibrosi secondaria n¼1) con danno tubulointerstiziale acuto, FSGS o entrambi. I megacariociti sono stati identificati nei compartimenti glomerulari e interstiziali (Figura 2c). Ematopoiesi extramidollare è stata osservata su una biopsia renale di 5 pazienti (36 per cento), tutti positivi alla colorazione CD61. La colorazione del lisozima è risultata positiva in 4 delle 8 biopsie testate (ET n¼3 e mielofibrosi secondaria n¼1; Figura 3). Come previsto, 17 colorazioni erano limitate ai tubuli prossimali. In 2 pazienti, il lisozima è stato rilevato anche nelle urine (dettagli nella Tabella Supplementare S1). Un paziente con CMML aveva una massiccia ematopoiesi extramidollare che precludeva l'analisi glomerulare (Figura 1b), come confermato da CD61 (megacariociti; Figura 1c), glicoforina C (cellule precursori eritroidi; Figura 1d) e mieloperossidasi (globuli bianchi mieloidi; Figura 1e).

Risultati

I risultati sono riassunti nella Tabella 2. Dopo l'identificazione della malattia renale associata a neoplasia mieloide, il trattamento è stato iniziato o modificato in 11 pazienti (61%) e consisteva nell'introduzione o nel passaggio da idrossiurea ad anagrelide (n¼1), azacitidina (n¼4) , decitabina (n¼1) o ruxolitinib (n¼1). Quattro pazienti hanno ricevuto steroidi per via orale. Dopo un follow-up medio di 24- 6 mesi, 2 pazienti con ET sono progrediti verso la mielofibrosi secondaria. Una diagnosi di mastocitosi atipica è stata infine stabilita in una leucemia mieloide cronica precedentemente diagnosticata. L'unico paziente con PV ha sviluppato la leucemia mieloide acuta dopo 26 anni di follow-up. La malignità ematologica è stata considerata stabile in 11 pazienti (61 per cento), ma solo 8 pazienti erano vivi all'ultimo follow-up (tasso di sopravvivenza del 44 per cento). In tutti i pazienti tranne uno, la funzione renale è peggiorata nel tempo, con un declino medio di –{17}} ml/min per 1,73 m2. La perdita di eGFR non era diversa tra i gruppi CMML ed ET (–21 vs –18 ml/min per 1,73 m2, P > 0,05).

Discussione

Grazie allo sviluppo di nuove terapie mirate con le loro tossicità, l'onconefrologia è emersa come un importante campo di ricerca in nefrologia.18 Ad esempio, l'accurata caratterizzazione delle malattie renali associate a neoplasie ematologiche ha consentito l'individualizzazione dei trattamenti nei pazienti con gammapatia monoclonale di importanza renale e altre malattie renali correlate alle cellule B.19,20 Al contrario, le descrizioni dei disturbi renali associati a neoplasie mieloidi sono molto scarse, specialmente nei pazienti con LMMC, precludendo strategie di trattamento individualizzate.21-23 Sebbene lo sviluppo della malattia renale sia stato per lo più ritardato ( 7,7 anni nella nostra serie e 7,2 anni nella coorte riportata da Said et al.12), 5 pazienti avevano un coinvolgimento renale concomitante alla diagnosi di neoplasia ematologica, suggerendo che la patologia renale derivava da meccanismi diversi. I cloni di neoplasie mieloidi possono sviluppare ulteriori anomalie genetiche che portano alla produzione di molecole che guidano la fibrosi renale. È interessante notare che diversi studi hanno dimostrato che le cellule MPN possono secernere grandi quantità della forma solubile del recettore attivatore del plasminogeno dell'urochinasi (suPAR).24

suPAR è una glicoproteina di segnalazione coinvolta nella patogenesi delle malattie renali. Livelli elevati di suPAR circolante sono associati alla progressione dell'insufficienza renale cronica e possono impedire il recupero renale nei pazienti con AKI.25,26 Altri studi hanno anche riportato che i megacariociti possono guidare la fibrosi del midollo osseo e della milza attraverso la secrezione del fattore di crescita trasformante-b27. Utilizzando l'immunocolorazione CD61 su biopsie renali, potremmo dimostrare che i megacariociti possono infiltrarsi nei reni di un sottogruppo di pazienti con malattie renali correlate a neoplasie mieloidi, suggerendo così che le lesioni si sono sviluppate quando i megacariociti di neoplasie mieloidi acquisiscono il potenziale per migrare all'interno dei reni. Lo sviluppo di nuovi inibitori del TGF-bb nella mielofibrosi e nelle sindromi mielodisplastiche28 apre ora la strada alla sperimentazione di queste molecole in pazienti con complicanze renali da MPN e comprovata infiltrazione renale da parte dei megacariociti. Inoltre, questi due meccanismi non sono esclusivi e possono essere additivi, essendo CD61 (o integrina-b3) il recettore di suPAR. In linea con i nostri risultati, i topi CD61–/– sono protetti dalla glomerulosclerosi indotta dalla sovrapproduzione di un'isoforma suPAR.29 Secondo queste ipotesi, il principale reperto patologico glomerulare nei nostri pazienti e quelli precedentemente riportati erano la sclerosi mesangiale e l'ipercellularità.12 In un sottogruppo di pazienti, le lesioni glomerulari culminano in FSGS conclamato, come precedentemente descritto nei pazienti con ET o MPN.30 Sono state identificate anche cellule ematopoietiche intracapillari nel 23-36% dei pazienti,12 ma non abbiamo osservato segni di microangiopatia trombotica cronica, in contrasto con i risultati riportati da Said et al.12 In quest'ultima coorte, MPN era PMF in 8 su 11 (73%) rispetto a ET in 7 su 10 (70%) nella nostra. In ulteriori studi, il confronto tra il secretoma delle cellule clonali PMF e ET può aiutare a identificare nuovi attori nella patogenesi delle lesioni capillari glomerulari correlate alla neoplasia mieloide ma anche nella microangiopatia trombotica.

Anche se è stata stabilita un'associazione significativa tra LMMC e autoimmunità (sia vasculite sistemica31 che autoanticorpi32), non abbiamo osservato un'elevata prevalenza né di manifestazioni extrarenali né di vasculite renale. Infatti, la fibrosi interstiziale polimorfa con atrofia tubulare è stata la principale modifica patologica renale (75%), seguita da FSGS (25%) nei pazienti con LMML. È interessante notare che l'infiltrazione manifesta da parte del CMML è stata osservata solo in 1 paziente e quindi non è la principale causa di insufficienza renale. L'emopoiesi extramidollare era massiccia in 1 paziente che presentava anche un AKI ostruttivo correlato alla litiasi dell'acido urico. Neoplasie monocitiche e mielomonocitiche, in particolare LMML, sono associate alla sovrapproduzione di lisozima, una proteina a basso peso molecolare filtrata liberamente dal glomerulo, e possono essere associate a lisozimuria nefrosica. Il lisozima si accumula nelle cellule tubulari prossimali ed esiste una soglia alla quale questo accumulo è associato a danno tubulare prossimale tossico e AKI.17 Nella nostra serie, dei 4 pazienti con colorazione positiva per il lisozima, solo 1 presentava un pattern di danno renale tubulointerstiziale, mentre gli altri avevano FSGS.

Non c'era correlazione tra la colorazione del lisozima e la neoplasia ematologica sottostante. Pertanto, la colorazione del rene con lisozima suggerisce una patogenesi multifattoriale nelle malattie renali indotte da neoplasie mieloidi. Ad oggi, la più ampia coorte disponibile di pazienti affetti da MPN (escluse le neoplasie mielodisplastiche) ha riportato 11 pazienti e si è concentrata sui disturbi glomerulari, ma il follow-up è stato più breve.12 Due pazienti sono deceduti (mesi 3 e 62) e 4 hanno raggiunto un'insufficienza renale allo stadio terminale . Nella nostra serie, il tasso di mortalità era alto (56 per cento) nonostante la malignità ematologica stabile nel 61 per cento dei pazienti. La funzionalità renale è peggiorata in tutti tranne 1 paziente. Quattro pazienti (22%) hanno richiesto la dialisi a lungo termine. I pazienti che hanno richiesto la dialisi non hanno ricevuto alcun cambiamento terapeutico, tranne 1 che ha ricevuto l'inizio dell'idrossiurea. La mancanza di un evidente miglioramento renale dopo la terapia citoriduttiva nella nostra serie contrasta con i risultati di una precedente coorte che includeva 136 pazienti con MPN BCR-ABL-negativo (ET, PV e PMF).8 In questo studio, la maggior parte dei pazienti aveva una progressione lenta CKD, mentre i pazienti inclusi nel nostro avevano spesso AKI che poteva essere innescato da diversi meccanismi fisiopatologici. Pertanto, resta da determinare quali pazienti con complicanze renali da MPN possono trarre beneficio da farmaci specifici (p. es., ruxolitinib per PMF).33

Inoltre, l'azacitidina (n¼4) e la decitabina (n¼1) sono state utilizzate come trattamento di seconda linea dopo l'identificazione di danno renale con monitoraggio chiuso di potenziale danno renale aggiuntivo, poiché sono note per essere talvolta nefrotossiche, specialmente per i tubuli.34,35 Limitazioni di questo lavoro si basava innanzitutto sul suo design retrospettivo e sulle piccole dimensioni della coorte anche se questo è il più grande studio pubblicato nel campo. Per questo non è possibile escludere del tutto l'ipotesi di un'associazione fortuita della malattia renale con il disturbo ematologico. Ad esempio, 1 paziente si è presentato con amiloidosi AA e ha sofferto di spondilite anchilosante per 28 anni e di ET per 12 anni. Il pattern tubulo-interstiziale cronico osservato sulla biopsia renale può essere attribuito sia a ET che a lesioni croniche correlate all'amiloidosi. In secondo luogo, non siamo stati in grado di eseguire un'immunocolorazione esaustiva, inclusa la colorazione CD61 e CALR,30 in tutte le biopsie, ma i nostri recenti risultati hanno evidenziato la necessità di comprendere meglio come le cellule clonali mieloidi possono innescare la fibrosi renale. È stato dimostrato che la presenza di ematopoiesi clonale nelle cellule del sangue periferico era associata a quasi un raddoppio del rischio di malattia coronarica nell'uomo e con aterosclerosi accelerata nei topi,36,37 suggerendo che anche i monociti clonali potrebbero partecipare alle lesioni renali. Terzo, la microscopia elettronica non era disponibile. In quarto luogo, una diagnosi di mastocitosi atipica è stata infine stabilita in una leucemia mieloide cronica precedentemente diagnosticata. Quinto, il nostro studio non è stato progettato per valutare l'incidenza di AKI e CKD in pazienti con neoplasie mieloidi, ma ha mostrato che (i) il coinvolgimento renale clinicamente significativo è raro: con 18 casi in 11 anni il tasso di incidenza annuale ha raggiunto 1,6, che è molto basso ; e (ii) dovrebbe essere ricercato regolarmente nei pazienti con queste particolari forme di neoplasie mieloidi. Infine, l'unico paziente con PMF e coinvolgimento renale nel nostro studio non ha avuto una biopsia renale. Ma, come detto, la patologia dei pazienti con PMF era già stata descritta da Said et al.12,38,39

In sintesi, mostriamo che le complicanze renali di CMML e MPN sono rare ma caratterizzate da prognosi renale e globale sfavorevole. La glomerulosclerosi, la fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare sono le principali lesioni renali e possono essere guidate dall'infiltrazione di megacariociti all'interno dei reni, aprendo una nuova finestra terapeutica. Lo screening regolare per la proteinuria e l'insufficienza renale dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con neoplasie mieloidi al fine di rilevare precocemente la malattia renale e adattare il trattamento della neoplasia.

per ulteriori informazioni:ali.ma@wecistanche.com