Re-trapianto di rene in un bambino attraverso la barriera degli anticorpi persistenti del recettore dell'angiotensina II di tipo I

Annika Oro¹& Alexander Fichtner¹e Daniela Choukair ¹& Claus Peter Schmitt¹& Caner Susal²& Duska Dragun^3,4& Burkhard Tonshoff¹

Astratto

SfondoCirca il 20% degli episodi di rigetto mediato da anticorpi (ABMR) in assenza di anticorpi specifici del donatore contro antigeni leucocitari umani (HLA-DSA) in pazienti pediatrici e adultirenetrapiantoi riceventi sono associati e presumibilmente causati da anticorpi contro il recettore dell'angiotensina di tipo 1 (AT1R-Ab). Sebbene il ruolo dell'AT1R-Ab per l'ABMR e il fallimento del trapianto sia sempre più riconosciuto, sono disponibili poche informazioni sulla gestione di questi pazienti per il re-trapianto oltre la barriera dell'AT1R-Ab persistente.

CasoRiportiamo su un paziente di sesso maschile conrenefallimentonell'infanzia a causa di uropatia ostruttiva che aveva perso la sua primarenetrapiantoa causa di ABMR cronico mediato da AT1R-Ab. Poiché questo anticorpo è persistito durante 4 anni di emodialisi, per il 2° trapianto di rene (trapianto da vivente dalla madre), è stato sottoposto a un regime di desensibilizzazione costituito da 15 sessioni di plasmaferesi, infusioni di immunoglobulina G e tireoglobulina per via endovenosa, nonché blocco farmacologico di la via dell'angiotensina II (AT-II) da candesartan. Questo intenso regime di desensibilizzazione ha ridotto transitoriamente i titoli elevati di AT1R-Ab, determinando una stabilità a breve terminerenefunzione allotrapianto. Il successivo decorso clinico, tuttavia, è stato complicato da rigetto cellulare acuto e ABMR cronico a causa di AT1R-Ab persistenti e HLA-DSA de novo, che hanno ridotto la sopravvivenza dell'allotrapianto a un periodo di soli 4 anni. Conclusione Questo caso mette in evidenza la difficoltà di ridurre costantemente i titoli elevati di AT1R-Ab mediante un regime di desensibilizzazione per il re-trapianto e l'effetto dannoso dell'interazione tra AT1R-Ab e HLA-DSA surenetrapiantosopravvivenza.

Parole chiaveRenetrapianto. Rigetto mediato da anticorpi. Anticorpi del recettore dell'angiotensina di tipo 1. Anticorpi HLA specifici del donatore

Contatto: ali.ma@wecistanche.com

introduzione

Il rigetto mediato da anticorpi (ABMR) gioca un ruolo significativo nella perdita del trapianto sia negli adulti [1–3] che nei bambinirenetrapiantodestinatari [2, 4]. La maggior parte di questi rigetti è causata da anticorpi preformati e/o specifici del donatore de novo contro antigeni leucocitari umani (HLA-DSA). Tuttavia, esiste un sottogruppo significativo di pazienti con caratteristiche istologiche di ABMR nella biopsia del trapianto, in cui non è possibile rilevare HLA DSA nella circolazione [5, 6]. Negli ultimi anni, quindi, ci sono stati sforzi crescenti diretti alla rilevazione e alla caratterizzazione biologica di anticorpi contro altri bersagli endoteliali oltre all'HLA. Nell'anno 2005, la scoperta di anticorpi contro il recettore dell'angiotensina di tipo 1 (AT1R) in pazienti sottoposti a ABMR senza HLA-DSA rilevabile da Dragun et al. ha aumentato significativamente la nostra comprensione del ruolo degli anticorpi non-HLA nella fisiopatologia dell'ABMR [7]. Circa il 20 per cento degli episodi ABMR in assenza di HLA-DSA nei pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto di rene sono associati e presumibilmente causati da anticorpi AT1R (AT1R-Ab) [8, 9].

Gli AT1R-Ab sono un gruppo di anticorpi attivatori dei recettori (agonisti) che inducono eventi a valle come vasocostrizione, rimodellamento della matrice extracellulare e induzione di cascate proinfiammatorie [10]. È stato ipotizzato che il danno da ischemia-riperfusione aumenti l'espressione di do né di AT1R sulla muscolatura liscia vascolare e sulle cellule endoteliali, predisponendo l'innesto al danno da AT1R-Ab preesistente [11]. Inoltre, AT1R-Ab sovraregola gli antigeni HLA di classe II sulle cellule endoteliali, potenziando così potenzialmente gli effetti dannosi dell'HLA-DSA [6]. Alcuni casi clinici hanno evidenziato l'ampio spettro di diversi fenotipi clinici di danno tissutale mediato da AT1R-Ab [12-15].

Sebbene il ruolo dell'AT1R-Ab per l'ABMR e il fallimento del trapianto sia sempre più riconosciuto, sono disponibili poche informazioni sulla gestione di questi pazienti per il re-trapianto oltre la barriera dell'AT1R-Ab persistente. Riportiamo quindi qui la desensibilizzazione per retrapianto e follow-up a lungo termine di un paziente pediatrico, che aveva perso il suo primoreneallotrapianto a causa di ABMR mediato da AT1R-Ab.

Caso clinico

Riportiamo su un paziente di sesso maschile concronicorenepatologiastadio 5 nell'infanzia a causa di uropatia ostruttiva. Ha ricevuto un primorenetrapiantoall'età di 3,2 anni da una donatrice deceduta (42 anni di età, una mancata corrispondenza HLA-A e una HLA-DR) nell'anno 2000.

La terapia immunosoppressiva iniziale consisteva in microemulsione di ciclosporina A (CsA), micofenolato mofetile (MMF) e metilprednisolone. Il giorno 7 dopo il trapianto, durante un periodo di esposizione inadeguata al CsA, ha manifestato un rigetto acuto mediato dai linfociti T con arterite intimale da lieve a moderata (BANFF '97 Grado IIa), che è stata trattata con impulsi di metilprednisolone, OKT3 e passaggio di CsA a tacrolimo. Successivamente, la funzione del trapianto è rimasta stabile per 6 anni dopo il trapianto con una concentrazione di creatinina sierica di circa 1,4 mg/dL. Ha quindi sperimentato un progressivo declino della funzione del trapianto (un aumento della creatinina sierica a 2,5 mg/dl) accompagnato da grave ipertensione arteriosa.Renela biopsia dell'allotrapianto ha rivelato una glomerulopatia cronica da trapianto con sclerosi glomerulare parziale, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare (IFTA), tubulite lieve e fibrosi intimale arteriosa di nuova insorgenza; La colorazione C4d mediante immunoistochimica era negativa. Queste lesioni istopatologiche erano all'epoca classificate come rigetto vascolare e interstiziale acuto (BANFF IIb). Con la classificazione istopatologica odierna, queste lesioni erano coerenti con l'ABMR cronica attiva. Non c'era evidenza sierologica di HLA-DSA misurata dai saggi LABScreen Single Antigen (OneLambda, Thermofischer Scientific Canoga Park, CA), ma la concentrazione sierica di AT1R-Ab era notevolmente elevata (112 U/L, intervallo di riferimento<10 u/l).="" at1r-ab="" was="" initially="" measured="" with="" a="" bioassay[7],="" subsequently="" with="" a="" cell-based="" enzyme-linked="" immuno-="" sorbent="" assay="" (elisa)="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" the="" categories="" of="" binding="" reported="" in="" the="" elisa="" test="" usually="" indicate="" negative="" binding="" at="" <="" 10="" u/ml="" and="" lower,="" intermediate="" binding="" at="" 10–="" 17="" u/ml,="" and="" strong="" binding="" at="" >="" 17="" u/ml="" [16].="" endothelin="" type="" a="" receptor="" anti-bodies="" (etar-ab)="" were="" also="" measured="" with="" a="" sandwich="" elisa="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" as="" the="" potential="" role="" of="" at1r-ab="" in="" refractory="" vascular="" rejection="" had="" only="" been="" published="" 1="" year="" before="" the="" patient's="" episode="" of="" rapid="" loss="" of="" graft="" function="" and="" the="" onset="" of="" arterial="" hypertension="" [7],="" no="" baseline="" measurement="" of="" non-hla-antibodies="" had="" been="" performed="" prior="" to="">

Nonostante la terapia antirigetto con impulsi di metilprednisolone, una maggiore esposizione al tacrolimus (livello minimo target di 10-12 ug/L) e il blocco farmacologico della via dell'angiotensina (AT) II da parte di candesartan (0,1 mg/kg di peso corporeo al giorno ), la funzione dell'innesto è rapidamente diminuita. Candesartan ha la più alta affinità per AT1R ed è stato quindi utilizzato [17]. Cinque sessioni di plasmaferesi terapeutiche hanno ridotto transitoriamente il titolo di AT1R-Ab da 110 a 25 U/mL, seguito da un rapido aumento secondario. La funzione del trapianto non si è ripresa e dopo 6,5 anni con un innesto funzionante, il paziente ha richiestoreneterapia sostitutiva con emodialisi. La nefrectomia del trapianto è stata eseguita a causa della pielonefrite ricorrente e della perdita quasi completa della funzione del trapianto. L'istologia dell'innesto espiantato ha mostrato una grave glomerulopatia da trapianto e grave IFTA. La concentrazione di AT1R-Ab ha raggiunto il picco a 276 U/mL 16 mesi dopo il trapianto, quindi è diminuita lentamente a 55 U/mL in 2 anni ma è rimasta persistentemente elevata (concentrazione sierica di circa 20 U/mL) negli anni successivi. Mentre era in terapia di emodialisi cronica per 4 anni, ha manifestato eventi tromboembolici ricorrenti nel catetere venoso centrale (giugulare) e nella fistola artero-venosa senza altri fattori di rischio trombofilici noti, ad eccezione di AT1R-Ab alto sierico. Elevati AT1R-Ab potrebbero aver contribuito a queste trombosi da shunt ricorrenti, poiché stimolano la coagulazione inducendo l'espressione del fattore tissutale e inibendo la fibrinolisi [13]. I farmaci antipertensivi sono stati lentamente svezzati; candesartan è stato interrotto dopo 3 anni.

All'età di 13 anni, ha ricevuto un 2ndreneallotrapianto come trapianto correlato alla vita da sua madre (un HLA-A, -B e –DR non corrispondono ciascuno, HLA pre-trapianto di classe I e classe II DSA-negativo). A causa dell'AT1R-Ab persistentemente elevato prima del trapianto, è stato sottoposto a un regime di desensibilizzazione costituito da 15 sessioni di plasmaferesi (tre sessioni a settimana per 5 settimane, ciascuna volta una variazione ex del 150% del volume plasmatico con albumina umana del 5%), seguito da tre infusioni di immunoglobulina G per via endovenosa (IVIG). Il regime di desensibilizzazione si basava sul nostro protocollo di desensibilizzazione locale perrenetrapianto attraverso le barriere HLA e ABO (per adulti e bambini) e il protocollo per il trattamento degli episodi di rigetto dovuti ad AT1R-Ab nei pazienti adulti [7, 18–20], poiché non era disponibile alcun protocollo pubblicato per desensibilizzazione attraverso la barriera dell'AT1R-Ab persistente. Questo regime ha ridotto il titolo di AT1R-Ab da 19,8 a 9,5 U/mL e il titolo di anticorpi ETAR da 56 a 9,5 U/mL (Fig. 1). Per la terapia di induzione immunosoppressiva, il paziente ha ricevuto 3- volte tireoglobulina ev (dose cumulativa di 4,5 mg/kg di peso corporeo) e tre sessioni di plasmaferesi nei primi 10 giorni dopo il trapianto. La terapia di mantenimento immunosoppressiva consisteva in tacrolimus (dose iniziale 0,3 mg/kg al giorno), MMF (1200 mg/m2 al giorno) e metilprednisolone. Il blocco farmacologico della via AT-II da parte di candesartan (0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno) è stato ripreso il giorno 10 dopo il trapianto ed è stata iniziata la terapia con iloprost (0,5 ng/kg/min in infusione in 6 ore) per 7 giorni per migliorare la microcircolazione renale, poiché iloprost attenua la vasocostrizione mediata da AT II [21]. La funzione iniziale dell'innesto era eccellente. Una biopsia allotrapianto di sorveglianza il giorno 17 dopo il trapianto ha rivelato un rigetto borderline interstiziale senza segni di rigetto vascolare; pertanto, l'esposizione al tacrolimus è stata aumentata (livello minimo target 10-12 ug/l).

Il giorno 87 dopo il trapianto, ha sperimentato un rapido declino della funzione del trapianto, accompagnato da un aumento di AT1R-Ab e ETAR-Ab (Fig. 1); inoltre, è stato rilevato un DSA de novo contro il disadattamento del donatore HLA-DQ7 (valore MFI > 9000 dal dosaggio dell'antigene singolo Luminex). La valutazione istopatologica ha mostrato rigetto interstiziale acuto (BANFF 1A) con IFTA pronunciato. La terapia antirigetto consisteva in una terapia pulsata con metilprednisolone, sei sessioni di plasmaferesi e una dose di rituximab (375 mg/m2). Inoltre, il paziente ha ricevuto nuovamente una terapia vasodilatatoria con iloprost (inizialmente una volta alla settimana e successivamente ogni due settimane). Per-causarenebiopsie di allotrapianto al giorno 123 e al giorno 168 dopo il trapianto sono state eseguite a causa della diminuzione della funzionalità renale e dell'aumento dei titoli AT1R-Ab e ETAR-Ab, ma non c'erano segni istopatologici di rigetto acuto o IFTA accelerato. Al fine di ridurre i titoli anticorpali, sono state condotte tre sessioni aggiuntive di plasmaferesi ed è stata somministrata una terapia antiumorale con IVIG ad alte dosi (quattro dosi settimanali, 1 g/kg di peso corporeo per dose).

Nei 2 anni successivi, la creatinina sierica è aumentata lentamente da 2.0 a 2,8 mg/dL. Oltre al DSA contro il disadattamento del donatore HLA-DQ7 (DQB1*03:01), ha anche sviluppato un DSA contro HLA-DQA1 (DQA1*03:03) e transitoriamente contro HLA-DR11 (DRB1*11:01) nonostante un'adeguata tripla immunosoppressiva terapia con tacrolimus, MMF e steroidi e buona aderenza al trattamento. Le concentrazioni di AT1R-Ab e ETAR-Ab sono rimaste elevate con un legame di saturazione a > 40 U/ml nella maggior parte dei casi. Il suo decorso clinico è stato ulteriormente complicato da episodi ricorrenti di pielonefrite e polmonite, che come eventi infiammatori potrebbero aver stimolato la formazione di anticorpi HLA-DSA e non-HLA. La creatinina sierica è costantemente aumentata; un'altra biopsia dell'allotrapianto a 4 anni dopo il trapianto ha mostrato ABMR cronica con infiltrazione interstiziale mononucleare, tubulite lieve, positività C4d nel 25% dei capillari peritubulari e IFTA pronunciato. Dopo 4 anni con un trapianto funzionante, ha dovuto riprendere la terapia di emodialisi cronica.

Discussione

Questo è il primo caso clinico di re-trapianto in un paziente che aveva perso il suo primo innesto a causa di ABMR cronico mediato da AT1R-Ab. I nostri dati mostrano che un intenso regime di desensibilizzazione costituito da plasmaferesi e IVIG (per rimuovere l'AT1R-Ab circolante) e timoglobulina (per prevenire la produzione di nuovi anticorpi) può diminuire transitoriamente i titoli elevati di AT1R-Ab, con conseguente stabilità a breve terminerenefunzione allotrapianto. Tuttavia, il successivo decorso clinico è stato complicato da rigetto cellulare acuto e ABMR cronico, che hanno ridotto la sopravvivenza dell'allotrapianto a un periodo di soli 4 anni. È difficile valutare in che misura i titoli AT1R-Ab ed ETAR-Ab persistentemente elevati abbiano contribuito al danno da allotrapianto del suo secondo innesto perché ha anche sviluppato due HLA-DSA de novo, ma il decorso sfavorevole del suo primo innesto in assenza di qualsiasi HLA-DSA rende abbastanza probabile un ruolo patogeno di AT1R-Ab elevati e ETAR-Ab. Al momento non è noto se l'ETAR-Ab elevato abbia un ruolo patogeno per il rigetto del trapianto indipendentemente dall'AT1R-Ab elevato. AT1R-Ab sembra stimolare lo sviluppo di HLA-DSA de novo [10], ed è stato ben dimostrato l'effetto negativo dell'interazione tra AT1R-Ab e HLA-DSA sulla sopravvivenza del trapianto di rene e fegato [8, 16, 22] . Altre serie di casi su pazienti con solo danno del trapianto mediato da AT1R-Ab senza HLA-DSA riportano un esito più favorevole con una buona sopravvivenza del trapianto a lungo termine e assenza di complicanze maggiori dopo un'adeguata terapia antiumorale [7, 15]. Se la sola presenza di positività AT1R-Ab pre-trapianto giustifichi un regime di desensibilizzazione profilattica è ancora oggetto di dibattito. Carroll et al. studiato in uno studio retrospettivo a centro singolo nell'adultorenepazienti trapiantati l'effetto della plasmaferesi peri-operatoria e candesartan in pazienti con elevata positività pre-trapianto AT1R-Ab e hanno osservato che questo regime perioperatorio può alterare il rischio di rigetto rispetto a un gruppo di controllo storico [23], ma sono necessari ulteriori studi .

Un titolo elevato di AT1R-Ab e ETAR-Ab può indurre una grave ipertensione arteriosa. Questi anticorpi portano all'attivazione prolungata dell'AT1R e dell'ETAR, che stimola la vasocostrizione tramite l'accoppiamento della proteina G [7] e la sovraregolazione della rispettiva espressione del recettore sulla membrana cellulare bersaglio [10]. Mentre in precedenza abbiamo osservato un'associazione tra positività AT1R-Ab e pressione sanguigna sistolica più alta in pediatriarenepazienti trapiantati [8], questa associazione non è stata osservata nello studio di early et al. [24]. La rilevanza fisiopatologica di questi anticorpi per l'ipertensione arteriosa resta, quindi, da chiarire. Il fenotipo clinico variabile di un'elevata positività AT1R-Ab può essere spiegato da un'espressione recettoriale (genotipica) interindividuale sulla membrana cellulare bersaglio, diversi epitopi autoanticorpali con funzione agonistica variabile o desensibilizzazione della via post-recettore nelle cellule endoteliali a causa di attivazione persistente dell'AT1R [10].

Questo caso evidenzia anche la necessità medica di sviluppare terapie più efficaci contro elevati livelli di AT1R-Ab e ETAR-Ab. Il nostro approccio terapeutico multimodale convenzionale, che è stato utilizzato in analogia ai trapianti di barriera in pazienti altamente immunizzati contro gli antigeni HLA, ha portato solo a una riduzione parziale e transitoria dei titoli AT1R-Ab e ETAR-Ab con un decorso clinico complessivamente insoddisfacente. Resta da vedere se i nuovi regimi di induzione con altri agenti biologici anti-cellule B come il daratumumab, forse in combinazione con il doppio bloccante AT1R e ETAR spartan, consentano un esito più favorevole in questi pazienti difficili da trattare.

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