Trapianto di rene: Immunosoppressione post-trapianto

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PARTE Ⅱ: Diabete mellito post-trapianto e selezione dell'immunosoppressione nei pazienti reni anziani e obesi

David A & Axelrod, et al.

Razionale e obiettivo: Post-trapiantodiabete mellito (DM) dopotrapianto di reneaumenta la morbilità e la mortalità, in particolare nei pazienti anziani e obesi. Abbiamo cercato di esaminare l'impatto diimmunosoppressioneselezione sul rischio dipost-trapiantoDM tra anziani e obesitrapianto renaledestinatari.

Disegno dello studio:Studio retrospettivo su database. Ambiente e partecipanti: riceventi di trapianto di solo rene di età superiore o uguale a 18 anni dal 2005 al 2016 negli Stati Uniti dai record del sistema di dati renali degli Stati Uniti, che integrano i record della rete di approvvigionamento e trapianto di organi/rete unita per la condivisione di organi con le richieste di fatturazione Medicare . Esposizioni: Varieimmunosoppressioneregimi nei primi 3 mesi dopo il trapianto.

Risultati: Development of DM >Da 3 mesi a{2}} anno dopo il trapianto.

Approccio analitico:Abbiamo utilizzato la regressione di Cox multivariata per confrontare l'incidenza dipost-trapiantoDM diimmunosoppressioneregime con il regime di riferimento di tireoglobulina (TMG) o alemtuzumab (ALEM) con tacrolimus più acido micofenolico più prednisone utilizzando la ponderazione della propensione inversa.

Risultati:12,7 per cento ditrapianto renaledestinatari sviluppatipost-trapiantoDM con maggiore incidenza negli anziani (255 anni vs<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">post-trapiantoIl DM era inferiore con l'evitamento degli steroidi [TMG/ALEM più nessun prednisone (8,4 percento) e IL2rAb più nessun prednisone (9,7 percento)] rispetto a TMG/ALEM con tripla terapia (13,1 percento). Dopo l'aggiustamento per le caratteristiche del donatore e del ricevente, TMG/ALEM con l'evitamento degli steroidi è stato vantaggioso per tutti i gruppi [età < 55="" anni:="" fc="" aggiustato="" (ahr),="" 0.63="" (intervallo="" di="" confidenza="" al="" 95%="" [cl],="" 0.54-0.72)="" ;="" età="" maggiore="" o="" uguale="" a="" 55="" anni:ahr,0.69="" (95%="" cl="" 0.60-0.79;=""><30 kg/m²∶ahr,0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Limitazioni:Studio retrospettivo e dati mancanti suimmunosoppressionelivelli.

Conclusioni:L'impatto benefico dell'evitare gli steroidi usando tacrolimuspost-trapiantoIl DM sembra differire in base all'età del paziente e al regime di induzione.

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RISULTATI

Caratteristiche cliniche

Tra 193.984trapianto renalericeventi nel periodo di studio, 40,108 avevano un'assicurazione Medicare al momento del trapianto e non avevano il diabete pre-trapianto. Rispetto alla popolazione generale dei trapianti, il campione di studio delle prestazioni Medicare senza diabete differiva per età, razza, stato occupazionale, BMI e causa della malattia renale allo stadio terminale (Tabella 1), coerentemente con i rapporti precedenti. Nel campione, il 38,0% dei destinatari aveva un'età maggiore o uguale a 55 anni, il 58,8% erano uomini, il 30,2% erano afroamericani e il 27,5% aveva un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m2. TMG/ALEM più tripla terapia è stata la più comuneimmunosoppressione(47,2 percento), seguito da TMG/ALEM più nessun prednisone (20.0 percento), IL2rAb più tripla terapia (16,0 percento), regimi a base di CsA (5,6 percento) e mTORi regimi basati (5,7 per cento). IL2rAb più nessun prednisone (2,2%) e tacrolimus o tacrolimus più prednisone con qualsiasi induzione (3,3%) non sono stati comunemente usati. La distribuzione delle caratteristiche cliniche ditrapianto renalei destinatari variavano traimmunosoppressioneregimi (Tabella 1).

Incidenza e rischio di DM post-trapianto

Tra diversiImmunosoppressioneRegimens: Older Versus Younger The incidence of DM >Da 3 mesi a{2}} anno dopo il trapianto era significativamente più alto tra gli anziani nel campione (età maggiore o uguale a 55 anni, 16,7% vs<55 years,="" 10.1%;="" p="" <="" 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">post-trapiantoIl DM entro 12 mesi variava di oltre 2.3-volte tra i regimi, dall'11,6% tra i pazienti in trattamento con TMG/ALEM più senza prednisone al 26,3% tra i pazienti in regimi a base di mTORi (Fig. 1A). Tra i pazienti più giovani, l'incidenza dipost-trapiantoIl DM variava dal 6,1% (IL2rAb più senza prednisone) al 20,2% (mTORi).

Dopo aver corretto le potenziali differenze confondenti dovute alle caratteristiche cliniche, i rischi dipost-trapiantoIl DM è rimasto significativamente diverso tra i regimi (Fig 2A). Tra i destinatari più anziani, il rischio dipost-trapiantoIl DM era diminuito in quelli trattati con TMG/ALEM più nessun prednisone [hazard ratio aggiustato (aHR), {{0}}.69; IC 95%, 0.60-0.79] o con IL2rAb più nessun prednisone (aHR, 0.76; IC 95%, 0.58-0.99), mentre i rischi erano maggiori con la terapia a base di mTORi e i regimi a base di CsA rispetto a TMG/ALEM più la tripla terapia. L'impatto di mTORiimmunosoppressionesul rischio dipost-trapiantoIl DM variava in base all'età [età Maggiore o uguale a 55 anni: aHR, 1,69 (IC 95%, 1.46- 1.96); età < 55="" anni:="" ahr,="" 1,24="" (ic="" 95%,="" 1.03-1.49);="" interazione="" per="" età="" p="0.002]." tra="" i="" pazienti="" più="" giovani,="" solo="" tmg/alem="" più="" nessun="" prednisone="" era="" associato="" a="" un="" minor="" rischio="">post-trapiantoDM (aHR, {{0}}},63; IC 95%, 0,54- 0},72). Non vi è stato alcun beneficio statisticamente significativo per IL2rAb più nessun regime di prednisone nei pazienti più giovani.

Figura 1.Differential incidences of DM >Da 3 mesi a{2}} anno dopo il trapianto tratrapianto renalepazienti secondoimmunosoppressioneregime basato su (A) età al trapianto e (B) BMI al trapianto. Triple Therapy era composta da Tac più MPA/AZA più Pred. Abbreviazioni: ALEM, alemtuzumab; AZA, azatioprina; BMI, indice di massa corporea; CsA, ciclosporina A; DM, diabete mellito; IL2rAb, anticorpo del recettore dell'interleuchina-2; ISx,immunosoppressione; MPA, acido micofenolico; mTORi, bersaglio mammifero dell'inibitore della rapamicina; Pred, prednisone; Tac, tacrolimus; TMG, tireoglobulina.

Effetto dell'obesità sui rischi di DM post-trapianto tra diversi regimi di immunosoppressione

I pazienti obesi avevano rischi significativamente maggiori dipost-trapiantoDM, indipendentemente dalimmunosoppressione regimen (BMI < 30 kg/m2: 10.9%, BMI ≥ 30 kg/m2: 17.1%; P < 0.0001). Obese patients treated with mTORi-based regimens had the highest incidence of DM >Da 3 mesi a{2}}anno dopo il trapianto (32,4 percento), mentre i pazienti non obesi in trattamento con tacrolimus o tacrolimus più prednisone avevano il valore più basso (7,1 percento; Fig 1B). L'uso di TMG/ALEM più senza prednisone ha ridotto il rischio dipost-trapiantoDM in pazienti con un BMI maggiore o uguale a 30 kg/m2 all'11,5%, mentre il 16,0% dei pazienti in trattamento con IL2rAb più nessun prednisone ha sviluppatopost-trapiantoDM.

Dopo l'aggiustamento per il confondimento, l'evitamento degli steroidi con l'induzione di TMG/ALEM ha ridotto il rischio dipost-trapiantoDM nei pazienti obesi (aHR, {0}}.67; IC 95%, 0.57-0.76; Fig 2B). Al contrario, l'evitamento degli steroidi con l'induzione di IL2rAb ha comportato un rischio di DM post-trapianto equivalente a quello dei pazienti obesi gestiti con la tripla terapia (aHR, 0.99; IC 95%, 0.66-1.49). Il rischio dipost-trapiantoIl DM con la terapia basata su mTORi era significativamente maggiore di quello della tripla terapia (aHR, 1,40; IC 95%, 1.12-1.75). Tra i pazienti non obesi, entrambi i regimi di evitamento degli steroidi erano associati a tassi più bassi dipost-trapiantoDM [TMG/ALEM più senza prednisone: aHR, {{0}}}.69 (IC 95%, 0.60-0.78); IL2rAb: aHR, 0.63 (IC 95%, 0.46-0.87)], mentre l'uso di mTORi aumenta il rischio (aHR, 1,22; IC 95%, 1.04-1 .44).

Figura 2. Adjusted risks of DM >Da 3 mesi a{2}} anni dopo il trapianto tra pazienti trattati con differentiimmunosoppressioneregimi basati su (A) età al trapianto e (B) BMI al trapianto. Triple Therapy era composta da Tac più acido micofenolico/azatioprina più Pred. Abbreviazioni: AHR, hazard ratio aggiustato; ALEM, alemtuzumab; BMI, indice di massa corporea; CsA, ciclosporina A; CI, intervallo di confidenza; DM, diabete mellito; IL2rAb, anticorpo del recettore dell'interleuchina-2; ISx,immunosoppressione; mTORi, bersaglio mammifero dell'inibitore della rapamicina; Pred, prednisone; Tac, tacrolimus; TMG, tireoglobulina.

DISCUSSIONE

Questo studio di un ampio campione contemporaneo ditrapianto renalepazienti conferma un beneficio complessivo dei regimi di risparmio di corticosteroidi tra i pazienti a rischio dipost-trapiantoDM, compresi i pazienti più anziani o che hanno un BMI più elevato, dopo aggiustamento per le condizioni di comorbidità (p. es., epatite C) e le caratteristiche del paziente (p. es., razza/etnia). Sebbene le attuali raccomandazioni pubblicate lo suggeriscanoimmunosoppressionei regimi dovrebbero essere scelti per fornire i "migliori risultati immunologici" per i pazienti, indipendentemente dalpost-trapiantoRischio DM, questa raccomandazione non tiene conto delle differenze intrapianto renalerischi e benefici dei destinatari.5,44 Precedenti studi che hanno valutato i rischi dipost-trapiantoDM tratrapianto renaledestinatari con variimmunosoppressionei regimi non sono stati aggiornati con l'attuale terapia di mantenimento a base di tacrolimus e con l'induzione efficace.

I pazienti più anziani (età maggiore o uguale a 55 anni) sono ad aumentato rischio dipost-trapiantoDM e sembrano essere gestiti in modo ottimale con un regime senza steroidi se accompagnato da un'induzione appropriata (TMG/ALEM o IL-2rAb). Le popolazioni di pazienti trapiantati più anziani sono maggiormente a rischio di complicanze non infettive e hanno meno probabilità di avere un rigetto dopo il trapianto a causa dell'immunosenescenza.22-26,37,39-43,50 I dati recenti di un'analisi del registro dei trapianti hanno ha suggerito potenziali benefici per la sopravvivenza del paziente e del trapianto di intensità inferioreimmunosoppressioneregimi (p. es., regimi di risparmio di steroidi) per gli anzianitrapianto renalericeventi.50 Al contrario, i pazienti più giovani e obesi traggono beneficio dai regimi di evitamento degli steroidi, ma solo se il rischio di compensazione del rigetto è mitigato dalla terapia di deplezione dei linfociti T (TMG/ALEM).

Esistono dati contrastanti sui benefici a lungo termine della sospensione degli steroidi rispetto al trattamento a lungo termine con corticosteroidi a basso dosaggio sul rischio dipost-trapiantoDM.41,42 Sebbene la sospensione di 10 mg di prednisone al giorno sia stata associata a una minore insulino-resistenza, vi sono minori certezze sul beneficio della sua eliminazione intrapianto renalericeventi dosi più basse di prednisone, come 5 mg al giorno.58,59 Un precedente rapporto ha suggerito che la sensibilità all'insulina è migliorata riducendo gradualmente la dose di prednisone da 10 mg/die a 5 mg/die, ma non vi è stato alcun ulteriore miglioramento quando si è sospesa da una dose di 5-mg.59 I dati clinici sui benefici dei protocolli di prevenzione degli steroidi si sono evoluti quando i regimi di mantenimento sono passati da CsA a tacrolimus. Nello studio HARMONY che ha confrontato i regimi di induzione nei pazienti che hanno ricevuto tutti tacrolimus più acido micofenolico, la rapida sospensione dei corticosteroidi è stata collegata a una minore incidenza dipost-trapiantoDM senza aumentare il rischio di rigetto.60 Ci sono dati limitati in studi precedenti sugli effetti dell'evitamento/astinenza da steroidi tra i pazienti anziani e obesi.41,42,61-64 Un recente studio del Registro Scientifico dei Destinatari del Trapianto (SRTR) di 44.635 primatrapianto di renet riceventi con BMI maggiore o uguale a 30 kg/m2 hanno mostrato che anche i riceventi con mantenimento senza prednisoneimmunosoppressionehanno avuto esiti significativamente migliori, inclusa la sopravvivenza del paziente e del trapianto, rispetto ai riceventi in mantenimentoimmunosoppressionecon prednisone.65 In questo studio, la prosecuzione di qualsiasi regime di prednisone era associata a tassi più elevati dipost-trapiantoDM in pazienti sia a basso che ad alto rischio.

È noto che le CNI aumentano il rischio di iperglicemia, poiché compromettono la sensibilità all'insulina, riducono il rilascio di insulina e danneggiano direttamente le cellule delle isole pancreatiche.22-26,66 Pertanto, la minimizzazione o l'evitamento della CNI come strategia per ridurre il rischio dipost-trapiantoÈ stato valutato il DM.67 Lo studio controllato randomizzato DIRECT ha confermato l'aumentata diabetogenicità di tacrolimus rispetto a CsA tra i riceventitrapianto renale.68,69 Tuttavia, questo studio ha utilizzato livelli minimi di tacrolimus molto più elevati di quelli utilizzati nella pratica corrente. Inversione del diabete dopo la sostituzione di tacrolimus con CsA intrapianto renalepazienti conpost-trapiantoÈ stata segnalata la DM.70 Pertanto, è stata proposta la conversione da tacrolimus a CsA per migliorare il metabolismo del glucosio nei trapiantati.71 Tuttavia, tacrolimus è superiore nel prevenire il rigetto acuto e sono stati segnalati episodi di rigetto aumentati a seguito della conversione da tacrolimus a CsA , probabilmente portando alla ripresa della terapia steroidea cronica.40,72 Il presente studio non ha confermato una riduzione del rischio dipost-trapiantoDM nei regimi de novo a base di CsA rispetto ai regimi a base di tacrolimus con evitamento degli steroidi. È possibile che l'effetto diabetogeno del tacrolimus sia dose-dipendente e che i livelli minimi di tacrolimus utilizzati nella pratica clinica nei pazienti più anziani non fossero alti come quelli dei pazienti più giovani, spiegando così perché un rischio comparabile dipost-trapiantoIl DM è stato osservato rispetto ai regimi a base di CsA in questa popolazione.73 In alternativa, l'uso raro di CsA può limitare il potere statistico in questa analisi di sottogruppi. Inoltre, gli effetti diabetogeni del tacrolimus sono probabilmente esacerbati dall'uso concomitante di steroidi. Pertanto, rispetto a tacrolimus e CsA nei regimi di tripla terapia, non vi è stato alcun beneficio significativo per nessuno dei due CNI. In assenza di steroidi, la protezione superiore di tacrolimus contro il rigetto può ridurre l'incidenza dipost-trapiantoDM limitando l'uso di steroidi ad alte dosi per il rigetto. È importante notare che, dato l'uso relativamente raro di CsA a livello nazionale, il regime CsA nel nostro studio includeva sia pazienti che risparmiano steroidi che pazienti con tripla terapia. Tuttavia, dati gli alti tassi di rigetto nei pazienti con CsA senza prednisone, è improbabile che il risparmio di routine del prednisone venga utilizzato frequentemente; pertanto, l'inclusione di pazienti CsA aggregati è appropriata.

L'uso di regimi basati su mTORi de novo ha generalmente dimostrato di essere inferiore al mantenimento con tacrolimus, dato l'aumento del rischio di rigetto. Precedenti esami dei dati del sistema di dati renali statunitensi hanno anche dimostrato che l'uso di sirolimus è associato a un aumento del rischio dipost-trapiantoDM, probabilmente a causa dell'impatto dell'uso di prednisone a lungo termine in questa popolazione.39 L'incidenza dipost-trapiantoIl DM era più alto con sirolimus (in combinazione con micofenolato mofetile o CNIs) rispetto a CNI e micofenolato mofetile da soli.39 Al contrario, nello studio Symphony, che utilizzava livelli target più bassi di sirolimus (3 e 7 ng/mL), i riceventi mTORi hanno sviluppatopost-trapiantoDM con un tasso di incidenza tra quelli dei pazienti in CsA e tacrolimus.40 Inoltre, quando i riceventi vengono convertiti da CsA o tacrolimus a sirolimus, permangono sia una riduzione della sensibilità all'insulina che un indebolimento della risposta insulinica compensativa, suggerendo che l'uso di mTORi i regimi da soli non sono sufficienti per invertire l'ipometabolico dei trapiantati.74 Tratrapianto renalepazienti, il nostro studio ha anche stabilito che un regime basato su mTORi non ha fornito benefici contro il rischio di DM post-trapianto. Dato che studi retrospettivi identificano associazioni di regimi basati su mTORi con un aumentato rischio di mortalità, in particolare negli anzianitrapianto renalericeventi, l'uso di questi regimi per evitare il tacrolimus non sembra essere vantaggioso.50,75

Questo studio basato sul registro presenta dei limiti. In primo luogo, in base alla natura del database, i dati suimmunosoppressionei livelli, compresi i livelli minimi di CNI e/o mTORi, e altri dati di laboratorio non erano disponibili. I dati suggeriscono che gli effetti di tacrolimus sul rischio dipost-trapiantoI DM sono dose-dipendenti e sono pronunciati nei riceventi con una storia di ipertrigliceridemia e insulino-resistenza.73,76 In secondo luogo, la scelta delimmunosoppressioneil regime potrebbe essere stato influenzato da fattori di rischio non acquisiti nel database, come precedenti episodi di rigetto; caratteristiche del donatore; intolleranza ai farmaci standard, comprese le anomalie ematologiche; una storia di malignità; o l'impossibilità di permettersi questi farmaci. I destinatari ad alto rischio di DM post-trapianto potrebbero essere passati a CsA preventivamente, aumentando artificialmente il rischio di DM post-trapianto in questo gruppo. Infine, l'incidenza dipost-trapiantoIl DM nel nostro studio era del 12,7% nel primo anno, un valore leggermente inferiore rispetto ai precedenti rapporti basati sulle revisioni delle cartelle cliniche.7-9 Il test di tolleranza al glucosio orale è il test preferito per la diagnosipost-trapiantoDM, ma i risultati di questo test non sono disponibili nei reclami Medicare o nei dati OPTN.44 È possibile chepost-trapiantoIl DM è stato sottostimato quando è stato accertato dai codici diagnostici Medicare, ma non c'è motivo di ritenere che la sottosegnalazione differisca daimmunosoppressioneregime. Di conseguenza, le deduzioni presentate in questo articolo dovrebbero essere valide e fondate sullo studio di uno dei più grandi campioni di trapiantati più anziani esaminati per questo risultato fino ad oggi.

In sintesi, tra gli assicurati Medicaretrapianto renalericeventi, senza steroidiimmunosoppressioneè associato a un minor rischio dipost-trapiantoDM. Questo beneficio è stato confermato per i pazienti ad alto rischio (anziani; BMI maggiore o uguale a 30 kg/m2); tuttavia, l'importanza del concomitante esaurimento delle cellule era diversa. Questi dati supportano la considerazione del rischio di complicanze non immunitarie insieme al rischio di rigetto durante la selezioneimmunosoppressioneregimi intrapianto renalericeventi, per ridurre al minimo la morbilità del pazienteimmunosoppressione-effetti collaterali associati.

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