Miglioramenti duraturi e dissociabili nella memoria di lavoro e nella memoria a lungo termine negli anziani con neuromodulazione ripetitiva Parte 2

Sessanta partecipanti più anziani (Tabella 1) sono stati randomizzati in tre gruppi (sham, DLPFC theta e IPL gamma; Fig. 1) e hanno proceduto in modo simile all'Esperimento 1. L'Esperimento 3 è servito come test per la replica dei risultati primari dell'Esperimento 1.

Esperimenti e memoria sono strettamente correlati, perché l'esperimento stesso è un modo di apprendimento e memoria, e la memoria è il risultato di ciò che apprendiamo nell'esperimento.

Fare esperimenti richiede di ricordare i passaggi sperimentali, le precauzioni e i risultati sperimentali, il che richiede una buona memoria. Allo stesso tempo, gli esperimenti possono anche esercitare e migliorare la nostra memoria, perché negli esperimenti dobbiamo osservare e analizzare ripetutamente i risultati sperimentali, sintetizzare e memorizzare queste informazioni.

Gli esperimenti scientifici, in particolare, richiedono spesso esperimenti ripetuti per concludere il confronto e l'analisi di diversi risultati sperimentali. Ciò richiede non solo di avere una buona memoria durante l'esperimento, ma anche di utilizzare in modo flessibile le nostre capacità di pensiero, comprensione e analisi per estrarre informazioni chiave e migliorare ulteriormente la nostra capacità di apprendimento e memoria.

Il rapporto tra esperimenti e memoria si riflette anche nella misura in cui gli esperimenti arricchiscono le nostre riserve di conoscenza. Partecipando agli esperimenti, possiamo apprendere molti nuovi concetti, abilità e teorie. L’accumulo di questa conoscenza continuerà a iniettare nuova vitalità e potere nella nostra memoria e nelle capacità di apprendimento.

Pertanto, nella vita quotidiana, dobbiamo partecipare a esperimenti attraverso vari canali e migliorare la nostra memoria e le capacità di apprendimento attraverso la pratica. Gli esperimenti sono uno dei modi migliori per esercitare la memoria. Cerchiamo di essere positivi, bravi nell'uso degli esperimenti e della memoria e di migliorare e migliorare costantemente noi stessi. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, la carne può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Qui, un nuovo campione di 30 partecipanti è stato randomizzato nelle due condizioni critiche di interesse dell'Esperimento 1 (DLPFC gamma e IPL theta) e ha ricevuto neuromodulazione solo per tre giorni consecutivi; Come nell'Esperimento 1, abbiamo esaminato le prestazioni della memoria al basale e durante ciascuna sessione di neuromodulazione.

La modulazione gamma DLPFC migliora selettivamente la LTM.

Nell'esperimento 1, è stata calcolata la media delle prestazioni di richiamo libero negli elenchi di cinque parole somministrati durante la neuromodulazione e inserite in un'ANOVA mista con giorno (baseline, giorno 1, giorno 2, giorno 3, giorno 4 e 1 mese dopo l'intervento) e posizione seriale (primazia, middle 1, middle 2, middle 3 e recency) come fattori entro soggetti e gruppo (sham, gamma DLPFC e IPL theta) come fattore tra soggetti.

Abbiamo osservato un giorno significativo × posizione seriale × interazione di gruppo (F21.4,611.5=3.875, P<0.001, ηp 2=0.120). A follow-up mixed ANOVA examining performance between the sham and DLPFC gamma groups showed a similar day × serial position × group interaction effect (F10.1,384.0=3.064, P<0.001, ηp 2=0.087). 

Ulteriori analisi di follow-up che hanno testato l'effetto del giorno sull'interazione posizione seriale x gruppo hanno mostrato che le differenze nei gruppi sham e gamma DLPFC erano presenti il ​​giorno 2 (F3.3,126.8=7.228,P<0.001, ηp 2=0.160), day 3 (F2.9,110.3=15.331, P<0.001, ηp 2=0.287), day 4 (F2.8,107.0=10.698, P<0.001, ηp 2=0.220) and 1month after intervention (F2.6,100.5=3.435, P=0.024, ηp 2=0.083). 

Esaminando l'effetto della posizione seriale sull'interazione giorno × gruppo, abbiamo osservato miglioramenti significativi nelle prestazioni della memoria per il cluster primato nel gruppo gamma DLPFC relativo a sham (F3.6,140.4=7.470, P<0.001, ηp 2=0.164) and no differences in any other serial position cluster (Fs<2.262, ps>0.085). 

Analizzando i miglioramenti nel cluster primacy, i t-test a campione indipendente hanno rivelato prestazioni primacy significativamente più elevate nel gruppo DLPFCgamma rispetto al gruppo fittizio il giorno 2, 3, 4 e 1 mese dopo l'intervento (Fig. 2a, in alto, al centro) .

Il modello dei risultati è rimasto invariato se si tiene conto di fattori aggiuntivi quali età, sesso, anni di istruzione, MoCA e punteggi GDS come ascovariate (Tabelle Supplementari 1-3). Le analisi esplorative hanno suggerito miglioramenti potenzialmente maggiori nei maschi rispetto alle femmine, ma questi effetti non sono sopravvissuti alla correzione per confronti multipli (Dati estesi, Fig. 1).

I risultati suggeriscono che la neuromodulazione ritmica nella banda gamma mirata ha lasciato la DLPFC LTM preferenzialmente migliorata negli anziani. I miglioramenti sono stati indotti rapidamente dal secondo giorno di neuromodulazione, sono persistiti in tutti i giorni di neuromodulazione successivi e sono durati almeno 1 mese dopo l'intervento.

La modulazione IPL theta migliora selettivamente la WM.

Abbiamo anche esaminato un giorno × posizione seriale × effetto di interazione di gruppo tra gruppi fittizi e IPL theta nell'esperimento 1, utilizzando un'ANOVA mista. Questo effetto di interazione era significativo (F9.0,342.9=3.111,P=0.001, ηp2=0.076).

ANOVA miste di follow-up hanno dimostrato i giorni specifici in cui l'interazione posizione seriale x gruppo era significativa. Miglioramenti nelle prestazioni della memoria sono stati osservati il ​​giorno 3 (F3.6,137.3=5.713, P<0.001, ηp 2=0.131), day 4 (F3.1,120.6=18.93, P<0.001, ηp 2=0.333) and 1month after intervention (F2.8,109.3=3.852, P=0.013, ηp 2=0.092). 

Ulteriori ANOVA hanno rivelato che l'interazione giorno × gruppo era significativa solo per il cluster di posizioni seriali di recency (F2.6,100.7=5.116, P=0.004,ηp2=0.119) ma non per altri cluster di posizione (Fs<1.005, ps>0.407). I t-test a campioni indipendenti hanno rivelato miglioramenti significativi nell'effetto di recency nel gruppo IPL theta rispetto al gruppo sham il giorno 3 e il giorno 4 di neuromodulazione e questi miglioramenti sono stati mantenuti al 1- punto temporale del mese successivo all'intervento (Fig. 2a, in alto e in basso).

Il modello degli effetti non è stato influenzato dall'inclusione di covariate aggiuntive (Tabelle supplementari 1-3). I risultati suggeriscono che la neuromodulazione a velocità theta mirata all’IPL sinistro ha migliorato selettivamente la WM negli individui più anziani senza costi comportamentali per altri sistemi di memoria.

Questi miglioramenti selettivi della memoria erano evidenti entro il terzo giorno dell'intervento e duravano almeno 1 mese, rispetto alle prestazioni di memoria dei partecipanti al gruppo fittizio.

Sono necessarie combinazioni specifiche di posizione e frequenza.

L'esperimento 1 ha dimostrato un miglioramento della funzione WM con la modulazione ripetitiva dei ritmi IPL theta. Tuttavia, sia i ritmi di frequenza theta che quelli gamma contribuiscono alla funzione della WM32.

Di conseguenza, è importante confermare se i miglioramenti della WM si verificano specificamente grazie alla modulazione theta nell'IPL o se sono possibili anche con la modulazione gamma nell'IPL. Allo stesso modo, è importante confermare se i miglioramenti LTM con la modulazione DLPFC sono specificamente dovuti al trascinamento gamma o se il trascinamento theta può produrre effetti simili.

Per testare queste possibilità, abbiamo eseguito l'Esperimento 2 seguendo lo stesso disegno dell'Esperimento 1, tranne per il fatto che i tre gruppi sperimentali hanno ricevuto la modulazione sham, IPL gamma o DLPFC theta.

Un'ANOVA mista con giorno (baseline, giorno 1, giorno 2, giorno 3, giorno 4 e 1 mese) e posizione seriale (primacy, middle 1, middle 2, middle 3 e recency) come fattori all'interno dei soggetti e gruppo (sham, DLPFC theta e IPL gamma) come fattore tra soggetti non è riuscito a trovare differenze significative nelle prestazioni di richiamo (giorno × posizione seriale × gruppo: F25.3,721.9=0.535, P=0.971 , ηp2=0.018; Fig. 2b).

Ciò non è stato influenzato dall'inclusione delle covariate (F24.3,633.2=0.630, P=0.916,ηp2=0.024). Ciò indica che i miglioramenti che abbiamo osservato nell'Esperimento 1 sono sia specifici della posizione che specifici della frequenza: modulazione dei ritmi theta nell'IPL e non dei ritmi gamma, miglioramento della WM senza influenzare LTM; e la modulazione dei ritmi gamma nel DLPFC, e non nei ritmi theta, ha migliorato il LTM senza influenzare la WM.

Inoltre, le due diverse condizioni di frequenza per una data regione del cervello nei due esperimenti fungono da controlli attivi l'uno per l'altro. Di conseguenza, questi risultati confermano che gli effetti osservati nell'Esperimento 1 non sono dovuti ad alcun effetto non specifico del tACS come la modulazione transretinica o transcutanea33, ma dovuti al trascinamento specifico della frequenza dei circuiti cerebrali rilevanti.

Convalida dei controlli fittizi e di base pre-intervento.

Per testare la validità delle procedure di controllo e, quindi, la forza dei principali risultati, abbiamo esaminato le prestazioni di richiamo al punto temporale di base pre-intervento tra i gruppi (Esperimento 1: sham, DLPFC gamma e IPL theta; Esperimento 2: sham, DLPFCtheta, e gamma IPL; Fig. 2a,b, punto temporale "Baseline") e posizioni seriali.

Un'ANOVA mista che confronta questi gruppi non ha rilevato un effetto di interazione significativo della posizione seriale (primacy, middle1, middle 2, middle 3 e recency) o del gruppo (Esperimento 1: sham, DLPFC gamma e IPL theta; Esperimento 2: sham, DLPFC theta e IPL gamma) sulle prestazioni al punto temporale di base pre-intervento con o senza covariate in entrambi gli esperimenti (Fs<0.925, ps>0.488). 

Questi risultati suggeriscono che i tre gruppi in ciascun esperimento non differivano nelle prestazioni della memoria di base per nessun cluster di posizione seriale. Pertanto, gli effetti selettivi della neuromodulazione sulle posizioni seriali non sono stati guidati da differenze intrinseche all'interno dei tre gruppi in nessuno dei due esperimenti.

Inoltre, abbiamo testato quanto fossero stabili e affidabili le prestazioni di richiamo per i cluster di posizione seriale all'interno del gruppo fittizio attraverso i punti temporali di ciascun esperimento (baseline, giorno 1, giorno 2, giorno 3, giorno 4 e 1 mese; Fig. 2a,b , superiore).

Un'ANOVA a misure ripetute che esamina l'effetto di interazione giorno × posizione seriale all'interno del gruppo fittizio non ha mostrato differenze significative con o senza covariate in entrambi gli esperimenti (Fs<1.603, ps>0.135). 

Insieme, questi risultati dimostrano la stabilità e l'affidabilità delle prestazioni della memoria durante la linea di base pre-intervento tra diversi gruppi di partecipanti e all'interno dello stesso gruppo di partecipanti in diversi momenti di valutazione della durata di più di 1 mese, che insieme rafforzano la fiducia nella validità delle procedure di controllo e nella conseguenti miglioramenti del tACS.

Il tasso di miglioramento di quattro giorni prevede i benefici 1 mese dopo.

Dopo aver stabilito la specificità di localizzazione e la specificità di frequenza dei miglioramenti della memoria, abbiamo poi esplorato i fattori che prevedono effetti sostenibili. Abbiamo valutato i tassi di miglioramento in LTM (primacy) e WM (recency) nel corso dell'intervento di 4-giorni nell'Esperimento 1.

Dei 20 partecipanti nel gruppo DLPFC gamma, 17 (85%) hanno mostrato un tasso positivo di miglioramenti primari nel corso dei 4 giorni. Allo stesso modo, dei 20 partecipanti che hanno ricevuto la modulazione IPL theta, 18 (90%) hanno mostrato un tasso positivo di miglioramenti della recency nel corso dei 4 giorni.

Modellando questi dati utilizzando la regressione lineare, abbiamo osservato un tasso medio di miglioramento significativamente più elevato per il primato su 4 giorni di modulazione DLPFC rispetto alla sham e la recenza durante la modulazione IPL rispetto alla sham (Fig. 3), ma il contrario non era vero.

Né la recency nel gruppo gamma DLPFC né il primato nel gruppo theta IPL erano significativamente diversi rispetto alla finzione dopo la correzione di Bonferroni (Fig. 3). Sorprendentemente, il tasso di miglioramento durante l’intervento è stato altamente predittivo dei benefici di memoria post-intervento: i partecipanti con maggiori tassi di miglioramento del primato durante la modulazione DLPFC hanno mostrato i maggiori benefici del primato a 1 mese (r18=0.817, Pcorr<0.001), and participants with greater recency improvement rates during IPL modulation showed the largest recency benefits at 1month (r18=0.655, Pcorr=0.002) (Fig. 4a,b). 

Ancora una volta, non era vero il contrario (recente DLPFC: r18=0.243, Pcorr=0.303; primato IPL: r18=0.385, Pcorr=0.094; Test di Pearson, bilaterale, correzione di Bonferroni, Pcorr<0.0125). 

I risultati indicano che non solo la stragrande maggioranza degli individui più anziani ha sperimentato miglioramenti della memoria, selettivamente per WM o LTM a seconda della natura della neuromodulazione, ma la dimensione e, quindi, la sostenibilità dei miglioramenti della memoria 1 mese dopo erano altamente previsti dalla velocità dei miglioramenti della memoria durante il { {3}}intervento giornaliero.

La funzione cognitiva generale modera i miglioramenti della memoria.

Studi precedenti hanno dimostrato che gli effetti del tACS possono essere modulati dagli stati comportamentali34 e neurali35 di base. Abbiamo quindi esaminato se i miglioramenti della memoria dovuti alla neuromodulazione nell'esperimento 1 fossero moderati dai livelli della funzione cognitiva di base.

Abbiamo eseguito una regressione per partecipante dei punteggi MoCA, delle prestazioni della memoria al 1-mese successivo all'intervento e del tasso di variazione delle prestazioni della memoria durante i giorni 1-4 per i cluster di posizione seriale primacy e recency (Fig. 5 ).

I partecipanti con prestazioni cognitive di base inferiori nel gruppo gamma DLPFC hanno mostrato tassi più elevati di miglioramento primato rispetto all'intervento in {{0}}giorno (r18=−0,822, P<0.001; Fig. 5a) and showed larger primacy gains at 1 month after intervention (r18=−0.795, P<0.001; Fig. 5b). 

No such relationships were held for recency in the DLPFC gamma group (rs18>−0.25, ps>{{0}}.288;Fig. 5c,d). Inoltre, i partecipanti con prestazioni cognitive di base inferiori nel gruppo IPL theta hanno mostrato tassi di miglioramento della recency più elevati nel corso dei 4 giorni (r18=−0,824, P<0.001; Fig. 5g) and greater recency improvements after 1 month (r18=−0.499, P=0.025; Fig. 5h). Consistent with previous analyses, the level of cognitive performance did not predict changes in primacy during or after IPL modulation (rs18>−0.274, ps>0.242; Fig. 5e,f).

Pertanto, i partecipanti più anziani con una cognizione di base relativamente bassa hanno rivelato in modo più forte la natura preferenziale degli effetti di modulazione DLPFC a velocità gamma e IPL a velocità theta rispettivamente sul primato e sulla recenza.

This conclusion, which suggests distinctive functions of prefrontal gamma rhythms for LTM and parietal theta rhythms for WM, was reinforced by the absence of participant-wise correlations in the sham group between baseline cognitive behavior and primacy or recency measured during or after sham (rs18>0.064, ps>0.79). 

Questi risultati suggeriscono che le dinamiche di popolazione su larga scala che supportano la funzione di memoria nelle persone anziane possono essere modulate in modo differenziale a seconda del livello individuale di prestazione cognitiva generale.

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