Follow-up longitudinale a lungo termine di una coorte di AD-HIES: l'impatto della diagnosi precoce e dell'arruolamento nei centri IPINet sulla storia naturale della sindrome di Job
Oct 30, 2023
Astratto
La sindrome di Job, o sindrome da iperimmunoglobulina E autosomica dominante (AD-HIES, STAT3-Dominant Negative), è un raro errore congenito dell'immunità (IEI) con coinvolgimento multiorgano e danno post-infettivo di lunga durata. I registri longitudinali sono di primaria importanza per migliorare la nostra conoscenza della storia naturale e della gestione di queste malattie rare. Lo scopo di questo studio è stato quello di descrivere la storia naturale di 30 pazienti italiani affetti da AD-HIES registrati nel registro della rete italiana per l'immunodeficienza primaria (IPINet). Questo studio mostra l'incidenza delle manifestazioni presenti al momento della diagnosi rispetto a quelle insorte durante il follow-up presso un centro di riferimento per IEI. Il tempo medio di ritardo diagnostico è stato di 13,7 anni, mentre lo è stata l’età di insorgenza della malattia<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.
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Parole chiave
AD-HIES, Sindrome di Job, Immunodeficienza, Errori congeniti dell'immunità, STAT3, Pneumatocele, Infezioni da stafilococco, Candidosi mucocutanea, COVID-19
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introduzione
La sindrome da iperimmunoglobulina E (IgE) autosomica dominante (AD-HIES) è un complesso raro errore congenito dell'immunità (IEI) con un'incidenza annuale di circa uno per milione di abitanti [1]. AD-HIES STAT3-Dominante negativo (DN) è riconosciuto come un disturbo multisistemico con caratteristiche sia immunologiche che non immunologiche, caratterizzato da uno studio clinico di eczema, infezioni cutanee e polmonari ricorrenti da stafilococco e livelli elevati di IgE sieriche ( superiore a 2000 UI/ml) a causa di mutazioni con perdita di funzione (LOF) del gene trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) [2]. Il disturbo è stato descritto per la prima volta da Davis et al. nel 1966 e fu chiamata sindrome di Giobbe [3] perché il dolore e le piaghe dell'AD-HIES ricordavano loro le piaghe cutanee e le pustole drenanti che soffriva il personaggio biblico Giobbe (Giobbe 2:7). Sei anni dopo, Buckley et al. hanno riportato una malattia simile con infezioni ricorrenti, dermatite grave, elevati livelli sierici di IgE e caratteristiche facciali distintive, e l'hanno chiamata "sindrome di Buckley" [4]. Due anni dopo, con l'identificazione di livelli elevati di IgE, Hill propose il controverso nome "sindrome da iper IgE" (HIES) [5]. Al giorno d'oggi il termine AD-HIES (OMIM #147060) descrive i pazienti che presentano bassi livelli di marcatori infiammatori durante infezioni e altre manifestazioni multisistemiche, diverse dall'immunodeficienza. Nel 1999, Grimbacher et al. hanno studiato 70 parenti di 30 pazienti con HIES e hanno riportato un disturbo multisistemico con un modello di ereditarietà AD a locus singolo [6]. Nel 2007, Meneghishi et al. ha identificato un trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione-3 (STAT3) come gene della malattia causale nell'AD-HIES a causa di mutazioni dominanti negative nel dominio di legame del DNA [2, 7]. La proteina STAT3 è un effettore a valle delle citochine induttrici di T helper 17 (T17), tra cui l'interleuchina (IL)-6, IL-12 e IL-23, ed è essenziale per la differenziazione di Cellule T17, importanti per eliminare funghi e batteri extracellulari attraverso la produzione di citochine, come IL-17 e IL-22. Una mutazione in questo gene potrebbe innescare una scarsa attivazione delle cellule T17 e conseguenti reazioni infiammatorie difettose contro i patogeni [8–10] e una mancanza di cellule B di memoria circolanti [11, 12]. La comprensione dei percorsi molecolari dell’AD-HIES potrebbe spiegare l’elevata incidenza di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Candida caratteristiche di questo disturbo [13]. Nuove conoscenze sul percorso STAT3 possono favorire la nostra comprensione di una migliore gestione dei pazienti con AD-HIES. Recentemente sono state segnalate fenocopie di AD-HIES (deficit autosomico recessivo di ZNF341, deficit parziale della catena del recettore comune gp130 codificata da IL6ST e mutazioni in ERBB2IP) [14-16]. Sulla base del fenotipo esteso della malattia, è stato sviluppato un sistema di punteggio per migliorare la diagnosi clinica, noto come punteggio NIH HIES [17]. Il punteggio modificato sviluppato nel 2010 prevede la probabilità che un individuo con elevati livelli sierici di IgE abbia una mutazione nel gene STAT3 [8]. I trattamenti convenzionali comprendono la profilassi antimicrobica e le terapie per controllare la recidiva e la gravità delle infezioni, mentre sono in fase di esplorazione nuove strategie di trattamento, come gli anticorpi monoclonali mirati alle manifestazioni allergiche e il trapianto di midollo osseo [1]. Sono state riportate diverse analisi nazionali o internazionali di pazienti con AD-HIES che indagavano difetti molecolari e cellulari, inclusi 60 pazienti francesi [18], 85 pazienti provenienti dagli Stati Uniti [19], due coorti cinesi di 17 e 20 pazienti [20, 21] , 19 iraniani [22] e 103 pazienti provenienti dall'India (27 confermati geneticamente) [23]. Questo articolo descrive la storia longitudinale e naturale di 30 pazienti italiani geneticamente confermati con AD-HIES STAT3-DN arruolati nel registro italiano delle immunodeficienze primarie (IPINet), fornendo dati clinici che si aggiungono alle conoscenze cliniche in questo campo . Lo studio evidenzia l'importanza del Registro IEI per la raccolta longitudinale di dati sull'AD-HIES e il miglioramento delle condizioni dei pazienti assistiti in un centro di riferimento.
Pazienti e metodi
Il registro IPINet
The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>In questo studio sono considerati adulti i 18 anni. Tutti i pazienti hanno firmato un modulo di consenso informato. Il comitato etico locale ha approvato lo studio del protocollo del registro.
Analisi delle mutazioni
I pazienti sono stati analizzati per mutazioni STAT3 utilizzando il sequenziamento di Sanger o NGS. I campioni di sangue sono stati inviati al laboratorio di riferimento IPINet presso l'Istituto di Medicina Molecolare Angelo Nocivelli, Brescia, Italia. Un paziente è stato diagnosticato presso l'Università di Pavia [27]. Sei pazienti sono stati arruolati presso l'UCL College di Londra. Questi pazienti hanno contribuito alla coorte internazionale che ha permesso l’identificazione del gene causativo della malattia STAT3 [8]. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato per l'analisi genetica e hanno ricevuto consulenza genetica.
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analisi statistica
Le caratteristiche cliniche e i dati di laboratorio per ciascun paziente sono stati raccolti longitudinalmente dalla nascita fino a 2019 (o morte). Tutti i test statistici erano bilaterali e calcolati utilizzando IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).
Risultati
Dati demografici
In 2019, nove dei 62 Centri IPINet hanno arruolato 30 pazienti italiani (17 maschi e 13 femmine) con AD-HIES, comprendenti lo 0,089% dei 3352 pazienti complessivi nel registro IPINet, confermando che AD-HIES è una IEI molto rara [24]. La coorte comprende anche otto pazienti “storici” che sono stati seguiti per diversi anni prima dell'avvio del registro. Venti dei pazienti italiani erano adulti e dieci erano bambini. In base all’età dei pazienti all’ultimo incontro nel 2019, l’età media della coorte era di 24,7 anni (SD±14,2 anni; mediana, 23,6; intervallo da 3,2 a 49,2). L’età media all’esordio dei sintomi era di 12 mesi (mediana, 4 mesi; range, 0–6,1 anni) e il 66,7% dei pazienti ha sviluppato sintomi prima del primo anno di vita. L'età media alla diagnosi clinica era di 16,6±13,9 anni (mediana, 12,1; intervallo: da 4 mesi a 45,8 anni). Il ritardo diagnostico è stato calcolato come il tempo trascorso tra il primo sintomo di presentazione e la data della diagnosi genetica o clinica (Fig. 1). Se entrambe le date erano disponibili, veniva utilizzata la prima data. La media del tempo di ritardo diagnostico è stata di 13,7±13,2 anni (mediana, 10,1; range, da 4 mesi a 44,8 anni), con otto pazienti diagnosticati durante la terza o quarta decade di vita (Fig. 1). Il tempo di osservazione, calcolato dal momento della comparsa dei sintomi al 2019, è stato di 721,1 anni per l’intera coorte, con un periodo medio di follow-up dopo la diagnosi di 9,3±7,9 anni/paziente (tempo mediano di follow-up, 6,7; range, da 2 mesi a 36,6 anni) e un periodo di follow-up cumulativo di 278,7 anni per tutti i 30 pazienti.
Sopravvivenza
Nel 2019, 27 pazienti (90%) sarebbero vivi e tre deceduti (10%). Un paziente è morto per emorragia polmonare massiva all'età di 28 anni a causa dell'erosione della vena bronchiale nel contesto di bronchiectasie gravi dopo 17 anni di follow-up. Un altro paziente è morto all'età di 39 anni, a soli 3 anni dalla diagnosi di AD-HIES e dall'arrivo al centro, a causa della concomitante progressione del linfoma e del tumore secondario della testa-collo. Il terzo paziente è morto di sepsi grave non controllata all'età di 46 anni con una diagnosi post mortem di AD-HIES, confermata dall'analisi genetica. L'AD-HIES è stato riconosciuto in entrambi questi ultimi pazienti dopo la diagnosi dei loro figli. Questi pazienti presentavano un "fenotipo AD-HIES completo": caratteristiche facciali tipiche, gravi infezioni ricorrenti, eczema cronico grave non trattabile e ascessi cutanei.
Fig. 1 L'età dell'intera coorte AD-HIES all'esordio, la diagnosi e il tempo di follow-up. Il grafico a barre mostra l'età dei pazienti nel 2019. Le tre parti delle barre sono composte da età di esordio (nero), tempo di ritardo diagnostico (grigio chiaro) e tempo di follow-up (grigio scuro). Il simbolo "Ŧ" identifica i tre pazienti morti
Mutazioni STAT3
Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Undici casi (36,7%) erano familiari (di cui 5 parenti), nessuno dei quali consanguinei, mentre i restanti casi erano sporadici. Le mutazioni identificate erano tutte missenso, ad eccezione di una delezione (V463del) e di una mutazione LOF eterozigote dominante negativa di STAT3 [28], che ha comportato cambiamenti proteici, come dettagliato nella Fig. 2 e nella Tabella 1. Due mutazioni STAT3 precedentemente riportate (R382W e V637M) sono stati identificati rispettivamente in cinque e sette pazienti. La variante P639L STAT3 è stata rilevata in due pazienti della stessa famiglia che presentavano il tipico fenotipo clinico AD-HIES. Il padre morì di linfoma non Hodgkin tre anni dopo la diagnosi di AD-HIES. Asano et al. hanno descritto mutazioni patogene nello stesso residuo (P639) [28]. La variazione M660A STAT3 è stata identificata in un paziente con rash cutaneo ed eczema neonatale, infezioni e anomalie facciali tipiche, e mutazioni note sullo stesso residuo (M660) sono state segnalate come patogene [28, 29]. Le varianti STAT3 identificate in questa coorte sono state precedentemente valutate in termini di attività biologica dal nostro gruppo e da altri autori, che hanno rivelato che agiscono in modo dominante negativo (Tabella 1) [28, 29].
Fig. 2 Intera coorte AD-HIES: mutazioni identificate sul gene STAT3
Tabella 1 Varianti STAT3 identificate
Dati di laboratorio alla diagnosi
Alla diagnosi, il livello sierico di IgE variava da 961 a 54.805 kU/ml, con un livello mediano superiore a 5.000 kU/ml (media 10.253,2 kU/ml; SD±13.225,03). La conta assoluta mediana degli eosinofili nel sangue era di 438,9 cellule/μL con un intervallo compreso tra 128 e 18.543 cellule/μL (media: 1537 cellule/μL; SD±3587,7). Il livello sierico di IgG era inferiore a due deviazioni standard in due pazienti con deficit di IgG2. Un paziente aveva un deficit selettivo di IgA.
Caratteristiche cliniche all'esordio, diagnosi e follow-up All'esordio della malattia (Fig. 3)
L'anamnesi del paziente era notevole al 93,3% (28/30) per il coinvolgimento della pelle. L'eruzione cutanea neonatale è stata il primo segno clinico nel 50% (15/30) dei pazienti, mentre il 61,5% (16/26) ha manifestato un grave eczema. All’esordio della malattia, il 96,7% dei pazienti (29/30) presentava almeno un’infezione, il 60% delle quali si è verificata prima dei 30 mesi di vita. Otite e sinusite ricorrenti erano presenti rispettivamente nel 46,7% (14/30) e nel 30% (9/30) dei pazienti. L'osteomielite (2/30) e la sepsi (2/30) erano entrambe presenti all'esordio della malattia nel 6,7% dei pazienti.
Alla diagnosi della malattia (Fig. 3)
Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). I prick test dei corrispondenti allergeni sono risultati positivi solo in quattro pazienti: tre pazienti al 10% e uno al 40%.
Durante il follow-up (corso clinico, trattamenti e procedure) (Fig. 3)
All’ultimo follow-up, la prevalenza del coinvolgimento infettivo delle vie aeree è stata del 56,7%. Tutti i pazienti sono stati trattati per infezioni acute o complicanze sulla base di analisi microbiologiche con l’uso appropriato di antibiotici o farmaci antifungini come raccomandato [26]. Dopo la diagnosi, considerando le infezioni ricorrenti caratteristiche di questa malattia, nel 70% (21/30) dei pazienti è stata avviata la profilassi cronica (locale o sistemica). La profilassi antibiotica è stata somministrata a 21 pazienti, inclusi 18 pazienti trattati con trimetoprim sulfametossazolo e 2 con amoxicillina-clavulanato. Al restante paziente è stata somministrata azitromicina per la profilassi delle bronchiectasie. (vedi File aggiuntivo 1: Tabella S1). Durante il follow-up complessivo, il numero di pazienti con ascessi cutanei localizzati è diminuito dal 76,7% al 56,7% (Fig. 3) e il tasso di pazienti con polmonite è diminuito dal 76,7% al 46,7%, soprattutto se il paziente mostrava una buona compliance. con terapia di lunga durata e follow-up regolare. All'ultimo follow-up, altri due pazienti presentavano bronchiectasie post-infettive e un altro paziente ha sviluppato pneumatocele (Fig. 3) nonostante la profilassi antibiotica. Si è verificata emorragia polmonare in due pazienti con grave malattia polmonare parenchimale post-infettiva, che è stata letale in uno dei pazienti. L'infezione polmonare da Aspergillus fumigatus si è verificata dopo la diagnosi in quattro pazienti, uno dei quali aveva aspergilloma.
Fig. 3 Segni e sintomi all'esordio, alla diagnosi e al follow-up. Il diagramma a barre mostra la prevalenza (%) dei segni e dei sintomi all'esordio, alla diagnosi e al follow-up nella coorte complessiva
La profilassi antifungina è stata iniziata in 12 pazienti a causa di infezioni fungine invasive ricorrenti (Aspergillus fumigatus); sei sono stati trattati con fluconazolo, quattro con itraconazolo e i restanti due con voriconazolo. Terapie locali croniche sono state avviate in 15 pazienti per eczema, mentre gli altri sono stati trattati solo su richiesta. Il numero di pazienti con eczema grave e molto pruriginoso permanente che necessitavano di terapia antistaminica cronica è diminuito da 16 a 8 durante il follow-up. La comparsa di candidosi mucocutanea e onicomicosi è diminuita durante il follow-up rispettivamente dal 70 al 56,7% (17/30) e dal 56,7 al 40% (12/30). Durante il periodo di follow-up sono stati osservati diversi episodi di infezioni profonde; un paziente aveva un ascesso prostatico ricorrente associato a colangite batterica ricorrente e osteomielite. Un altro paziente aveva ascessi epatici e pancreatici. Due pazienti di sesso femminile avevano ascessi mammari ricorrenti e un paziente aveva mastoidite ricorrente. Infezioni e complicanze dentali erano comuni in questa coorte e hanno portato a esiti gravi, come precedentemente riportato [30]. Segni di coinvolgimento scheletrico, come i tipici tratti facciali, sono stati riconosciuti nel 86,7% (26/30) dei pazienti, la scoliosi è stata diagnosticata nel 43,3% e sono state osservate articolazioni iperestese dopo l'adolescenza. Tra i pazienti adulti, il 50% (10/20) ha sviluppato osteoporosi (identificata mediante DXA), che è diventata clinicamente evidente dopo i 30 anni di età. Il registro non ha raccolto dati specifici riguardanti la fertilità. Tuttavia, abbiamo registrato sette pazienti adulti, tre femmine e quattro maschi, tra cui nove bambini, sei dei quali malati e tre sani. La gravidanza è stata osservata in modo prospettico. Una paziente che ha manifestato ascessi mammari ricorrenti li ha sperimentati anche durante la gravidanza. Dopo il parto vaginale, l'allattamento al seno è stato interrotto a causa della recidiva di ascessi mammari. Dopo 6 mesi, la paziente ha sviluppato un cancro al seno ed è stata trattata con mastectomia e terapia ormonale. La neoplasia è stata diagnosticata nel 13,3% (4/30) dei pazienti. Due pazienti hanno sviluppato un linfoma non Hodgkin, diagnosticato al momento della diagnosi. Un paziente aveva un cancro al seno (come menzionato sopra). Un paziente aveva una neoplasia neuroendocrina della mucosa dello stomaco. Il vaccino pneumococcico è stato somministrato dopo la diagnosi in 8/30 (26,7%) pazienti, inclusi due adulti, senza alcun evento avverso. Tre pazienti con risposta anticorpale assente a una o più vaccinazioni e uno con un titolo IgG2 basso hanno iniziato la terapia sostitutiva con immunoglobuline. Molti pazienti hanno riferito di interventi chirurgici, tra cui estrazioni dentarie, drenaggio di ascessi cutanei o di altri siti e biopsie del tratto gastrointestinale, dei linfonodi, del fegato e dei polmoni. Una procedura chirurgica importante osservata in quattro pazienti è stata la lobectomia, inclusi due pazienti sottoposti a lobectomia due volte. Le indicazioni per la lobectomia erano la diagnosi di ascessi polmonari in due pazienti e di grandi pneumatoceli negli altri due, incluso uno complicato da aspergilloma ed era stato precedentemente segnalato [31]. Negli anni successivi alla lobectomia, un paziente è stato sottoposto a emicolectomia per ascessi e un altro è stato sottoposto a colecistectomia e prostatectomia a causa di colangite cronica e prostatite ricorrente. Un paziente è stato sottoposto a mastoidectomia. Un altro paziente è stato sottoposto a nefrectomia durante l'infanzia per un ascesso renale, è stato riscontrato che aveva un'insufficienza renale al momento della diagnosi all'età di 20 anni e ha richiesto emodialisi cronica 2 anni dopo.
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Malattia COVID-19
Durante la redazione di questo articolo, l'infezione da SARS-CoV-2 ha causato la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), e la pandemia si è verificata e ha avuto un grande impatto in Italia. Tra i 27 pazienti vivi, due bambini e cinque pazienti adulti (di età compresa tra<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].
Discussione
Questo manoscritto fornisce uno sguardo alla storia naturale di 30 pazienti con mutazioni dominanti negative confermate di AD-HIES STAT3 in un registro italiano con un tempo di osservazione cumulativo di 721,1 anni-paziente (dall'esordio della malattia). Si espande sui dati STAT3 presentati in una precedente pubblicazione che esamina l'intero gruppo di pazienti con HIES dal registro IPINet [32]. Questo studio documenta un periodo di follow-up cumulativo di 278,7 anni-paziente dopo la diagnosi, uno dei più lunghi finora riportati [18, 19], permettendoci di descrivere e comprendere meglio la storia naturale di questa malattia rara e intrigante. Attualmente sono state segnalate 150 varianti STAT3 in pazienti affetti da HIES. In uno dei nostri studi precedenti, abbiamo caratterizzato funzionalmente diverse mutazioni STAT3 identificate in questa coorte [29]. Nei pazienti con mutazioni nel dominio SH2 (V637M), abbiamo osservato una marcata riduzione della fosforilazione di STAT3 rispetto ai controlli sani e un'attività anormale di legame al DNA. Abbiamo osservato un profondo squilibrio delle citochine, in particolare nella compromissione della segnalazione di IL-10. Infatti, l'espressione di molecole antinfiammatorie come SOCS3, IL-1ra e CXCL8 era ridotta e la maturazione anomala delle cellule dendritiche derivate da IL-10- potrebbe essere la ragione dell'aumentata produzione di pro- citochine infiammatorie. Uno studio completo di Asano et al. (2021) hanno caratterizzato geneticamente le varianti STAT3 nell'HIES. Comprendeva tutte le varianti riscontrate nei pazienti della nostra coorte. Hanno stabilito che i meccanismi patogenetici delle mutazioni eterozigoti AD-HIES STAT3 possono basarsi solo sulla dominanza negativa [28]. Hanno dimostrato che il 95,3% delle varianti STAT3 codificavano proteine STAT3 con attività minima o nulla.
I dati di questo studio sono presentati analizzando l'incidenza delle manifestazioni al momento della diagnosi rispetto al follow-up, mostrando risultati migliori dopo l'intervento di un esperto IEI. Nonostante i segni clinici caratteristici fossero presenti fin dalla tenera età (il 67,7% dei pazienti ha manifestato l'esordio della malattia prima dei 12 mesi di età), l'età mediana alla diagnosi era di 12,1 anni, simile alla coorte USIDNET (13,8 anni) [19], e circa il doppio di quello sia dei francesi (6,8 anni) [18] che dei cinesi (5,8 anni) [20]. Il ritardo diagnostico riscontrato nel presente studio è stato di 16,6 anni±13,9, il che è coerente con il fatto che la maggior parte dei pazienti che si sono rivolti ai centri di riferimento IEI erano già in età adulta. In questa coorte, a due padri è stata diagnosticata la malattia solo dopo che i loro figli erano stati indirizzati al centro IEI di riferimento. Sebbene entrambi presentassero fenotipi tipici, presentassero molte infezioni e fossero stati sottoposti a numerose valutazioni mediche, la diagnosi non era stata effettuata in precedenza ed essi morirono entro breve tempo dall'arrivo al centro IEI. Ciò è frustrante perché il primo paziente in questa coorte è stato diagnosticato all’età di 10 anni in uno dei centri IPINet nel 1977, pochi anni dopo la prima segnalazione del caso, e la diagnosi si basava sulle sue tipiche caratteristiche cliniche di AD-HIES, anche prima l’identificazione del gene causativo della malattia STAT3. Tuttavia, medici di medicina generale, pediatri, pneumologi e dermatologi che non sono a conoscenza delle immunodeficienze primarie spesso non riconoscono ancora i segni patognomonici dell'AD-HIES (Fig. 4) e spesso diagnosticano erroneamente IgE elevate ed eczema come segni di allergia o orticaria cronica, anche se esiste una storia clinica notevole di infezioni ricorrenti, anche gravi come ascessi cutanei e pneumatoceli (Fig. 3). Nei pazienti con AD-HIES, nonostante i risultati RAST siano positivi per la maggior parte degli allergeni testati, i prick test sono spesso negativi e non confermano le allergie agli alimenti e agli inalanti. È stato infatti dimostrato che le IgE, anche se prodotte in quantità maggiori, hanno una minore affinità per gli allergeni [33]. Il riscontro di elevati livelli di IgE sieriche e di risultati negativi del prick test mette in dubbio la diagnosi di allergia. Questo è un indizio per l'AD-HIES: un'elevata discrepanza dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale.
Come mostrato nella Fig. 5, l’analisi del ritardo diagnostico nella nostra coorte ha rivelato un miglioramento nel numero di diagnosi dopo il 2007 in cui è stato identificato il gene responsabile della causa dell’AD-HIES, soprattutto tra gli adulti a cui non era stata diagnosticata clinicamente durante l’infanzia. Comprendere la genetica alla base della malattia ha inoltre migliorato la diagnosi prima dei 5 anni in molti bambini, riducendo il ritardo diagnostico. I quadri clinici e i risultati dei pazienti in questo studio somigliano a quelli di altre coorti AD-HIES segnalate [18-23]. Tuttavia, abbiamo osservato una notevole variabilità clinica tra individui portatori della stessa mutazione eterozigote STAT3, compresi quelli della stessa famiglia. L'eruzione cutanea neonatale, considerata patognomonica, è stata osservata nel 50% dei casi, come in altre coorti [18, 34]. Come descritto altrove [18, 20, 22], i segni più frequenti all'esordio sono stati l'eczema (86,7%) e le infezioni (76,7%) come ascessi cutanei ricorrenti, polmonite e mucocandidosi. Si ritiene che la malattia polmonare e le sue complicanze siano le caratteristiche principali che influenzano la prognosi di questi pazienti. Analogamente alla coorte USIDNET [19], il 76,7% dei nostri pazienti aveva almeno un episodio storico di polmonite segnalato al momento della diagnosi. Il tasso di pazienti con bronchiectasie (46,7%) o pneumatocele (43,3%) alla diagnosi era superiore a quello della coorte USIDNET [19], ma non significativamente diverso da quello della coorte francese [18]. I dati longitudinali hanno mostrato che il tasso di pazienti che hanno avuto almeno un episodio di polmonite durante il periodo di follow-up è diminuito dal 76,7% al 46,7% a causa della profilassi antimicrobica e antifungina. Indipendentemente da ciò, tuttavia, il danno polmonare è progredito (bronchiectasie+6.6% e pneumatocele+3.3%) e quattro pazienti hanno avuto bisogno di lobectomie per trattare i mucoceli. I lunghi ritardi diagnostici hanno contribuito anche al danno polmonare e alla scarsa riparazione del tessuto polmonare a causa delle mutazioni STAT3-LOF [35].
Le attuali raccomandazioni per il trattamento dell’AD-HIES sono in gran parte di supporto e includono antibiotici profilattici continui, copertura antifungina e trattamento precoce delle infezioni. Nella coorte complessiva, il 70% dei pazienti aveva iniziato la profilassi antimicrobica al momento della diagnosi, un dato paragonabile a quello della coorte USIDNET [19]. Tra i pazienti trattati, il 95% è stato trattato con trimetoprim-sulfametossazolo o equivalente e il 57,1% con profilassi antifungina. Abbiamo osservato che il numero di pazienti sottoposti a profilassi antifungina aumentava nel tempo poiché il tasso di pazienti passati a itraconazolo e voriconazolo dal fluconazolo aumentava a causa della resistenza di Aspergillus e Candida spp. La terapia topica per l'eczema, in combinazione con la profilassi antibiotica, ha ridotto il tasso di pazienti sia con eczema grave (-19,4%) che con ascessi cutanei (-20%). STAT3 svolge un ruolo nella funzione delle cellule B, sia con una riduzione della produzione di anticorpi che con l'interazione con le cellule T helper follicolari. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla valutazione dei livelli sierici della sottoclasse IgG, alla percentuale di memoria delle cellule B commutata e alla risposta alle vaccinazioni pneumococciche alla diagnosi (e durante il follow-up). Nonostante l’alto tasso di danni polmonari, solo otto pazienti hanno ricevuto un vaccino pneumococcico. In un recente rapporto di USIDNET [19], le vaccinazioni pneumococciche hanno esposto i pazienti al rischio di ulcerazione cutanea. Non abbiamo osservato tali eventi avversi nei nostri pazienti, né nei bambini né negli adulti sottoposti a vaccinazione pneumococcica (sia polisaccaridica che coniugata). Secondo la nostra opinione ed esperienza, i vaccini pneumococcici dovrebbero essere altamente raccomandati sia per gli adulti che per i bambini. Sono necessari ulteriori studi per confermare gli effetti di questi vaccini. Durante la pandemia di COVID-19, la vaccinazione con vaccini mRNA è stata ampiamente eseguita nella nostra coorte senza alcuna complicazione e sono state osservate risposte anticorpali normali.
Fig. 4 Segni patognomonici. La figura mostra gli eventi caratteristici dei pazienti con AD-HIES: eczema cronico A e B; C ascesso freddo della pelle del torace; D gamba destra con cellulite necrotizzante dopo intervento di liposuzione; E pneumatocele con aspergilloma; F pneumatocele con empiema; Onicomicosi;
Fig. 5 Distribuzione della diagnosi in base all'anno di diagnosi del paziente e alla sua età alla diagnosi. Il grafico mostra l'età dei pazienti alla diagnosi in relazione all'anno della diagnosi. Nel 2007 è stato identificato il gene STAT3
I tre pazienti hanno iniziato la terapia sostitutiva con immunoglobuline (Ig RT) a causa della mancanza di risposta alla vaccinazione e dei bassi livelli sierici di IgG2. Precedenti rapporti sia di USENET che di coorti francesi hanno rivelato che l'uso di Ig RT in pazienti con AD-HIES può ridurre il numero di casi di polmonite batterica [18, 19], come abbiamo osservato. Tuttavia, non ci sono ancora studi che affrontino l’efficacia dell’uso regolare di Ig RT nei pazienti con AD-HIES, e se ci si debba fidare della sua sicurezza in pazienti con livelli sierici di iper-IgG, che sono stati riscontrati in quattro adulti con AD-HIES. HIES in questa coorte. Nessuno dei pazienti di questa coorte era stato sottoposto a trapianto di midollo. Ci sono ancora molte controversie riguardo questo trattamento per l’AD-HIES [36, 37] e sono necessari ulteriori dati sulla completezza della malattia. La sopravvivenza dei pazienti sembra essere influenzata principalmente da complicanze permanenti e irreversibili legate a diverse infezioni verificatesi prima della diagnosi. In molti pazienti è stata fatta la diagnosi corretta e la terapia è iniziata quando il paziente è stato indirizzato a un esperto IEI. Tuttavia, i pazienti spesso arrivano ai centri IEI in età adulta e presentano già numerose complicanze permanenti e irreversibili. L’incidenza osservata di complicanze legate all’età, come l’osteoporosi e le neoplasie, era maggiore con l’aumento dell’età del paziente e potrebbe essere correlata al difetto genetico sottostante. L’osteoporosi dovrebbe essere valutata fin dall’infanzia e dovrebbe essere implementata un’adeguata terapia preventiva.
Cistanche tubulosa: migliora il sistema immunitario
fattore importante nell’evitare complicazioni e nel migliorare l’aspettativa di vita, in particolare nella fase di transizione dai centri IEI pediatrici a quelli per adulti. Uno strumento su misura per la valutazione della qualità della vita aiuterebbe a migliorare la gestione e i risultati dei pazienti durante questo periodo di transizione. In conclusione, attraverso l'analisi longitudinale dalla diagnosi al follow-up, questo studio evidenzia alcuni punti cardine per la malattia rara AD-HIES che vorremmo proporre: il ritardo diagnostico dovrebbe essere evitato; il miglioramento delle conoscenze degli specialisti non IEI sulla sperimentazione clinica dell'AD-HIES e dei suoi rischi dovrebbe essere una priorità; l'anamnesi deve essere attentamente valutata e, se si sospetta l'AD-HIES, si deve sempre considerare la genetica; al momento della diagnosi, tutti i pazienti con AD-HIES dovrebbero essere sottoposti a screening e trattati per eventuali complicanze, in particolare per quelle polmonari; dovrebbe essere iniziata sia la profilassi antibiotica che antifungina più la terapia locale per la prevenzione dell'eczema cronico e delle mucocandidosi; le vaccinazioni dovrebbero essere proposte poiché le attuali vaccinazioni antipneumococciche sembrano essere sicure nei pazienti con HIES; Si devono escludere difetti delle cellule B e i pazienti devono essere trattati in presenza di ipogammaglobulinemia; l'osteoporosi dovrebbe essere valutata e prevenuta o trattata a qualsiasi età; e le pazienti adulte di sesso femminile devono essere attentamente sottoposte a screening per ascessi mammari, così come i maschi adulti per ascessi prostatici. La storia medica estremamente complessa di alcuni di questi pazienti ha dato origine alla realizzazione di questo manoscritto, così come l’intento di contribuire a gettare le basi per un protocollo internazionale condiviso per la gestione e il trattamento di questa malattia rara. Ciò è stato fatto con l'obiettivo di migliorare la sofferenza di questi pazienti che spesso sopportano tutto con la proverbiale “pazienza di Giobbe”.
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