Macroautofagia e mitofagia nelle malattie neurodegenerative: focus sugli interventi terapeutici, parte 4

Inoltre, oltre alla mitofagia, mHTT disturba il traffico mitocondriale, poiché gli aggregati di mHTT possono ostacolare fisicamente la dinamica degli organelli intracellulari, mentre l'mHTT diffuso può anche interferire con il traffico di proteine ​​adattatrici, influenzando la dinamica dei mitocondri e degli autofagosomi [314].

Studi recenti hanno dimostrato che le proteine ​​sono molto importanti per la nostra memoria. Le proteine ​​sono un elemento base che costituisce le cellule del corpo. Non solo può aiutarci a rafforzare i nostri muscoli e migliorare la nostra resistenza, ma queste sostanze hanno anche un grande impatto sulla nostra memoria.

Le proteine ​​contengono aminoacidi essenziali, ovvero aminoacidi che il nostro corpo non è in grado di sintetizzare da solo e devono essere integrati attraverso il cibo. Questi aminoacidi possono aiutare a promuovere la crescita dei neuroni, migliorando così la funzione del sistema nervoso. Il forte sviluppo e la funzione del sistema nervoso influenzano direttamente la nostra capacità di pensare.

Inoltre, il nostro cervello non solo ha bisogno di carboidrati per fornire energia, ma ha anche bisogno di proteine ​​per mantenere il normale metabolismo. La continua integrazione di proteine ​​può aiutarci a mantenere il normale metabolismo delle cellule cerebrali, favorendo così il normale funzionamento del sistema di memoria. Ecco perché alcuni studi hanno dimostrato che esiste una relazione positiva tra un adeguato apporto proteico e una migliore memoria.

Naturalmente non tutte le proteine ​​sono uguali. Per migliorare la memoria, dovremmo scegliere alimenti contenenti proteine ​​di alta qualità. Ad esempio, gli alimenti che contengono proteine ​​di alta qualità come carne, pesce, uova, fagioli, latte, ecc. sono alimenti che possiamo considerare di mangiare.

In breve, le proteine ​​sono molto importanti per la salute del nostro corpo e del nostro cervello. Dovremmo mantenere una quantità adeguata di apporto proteico e scegliere alimenti proteici di alta qualità in modo da poter mantenere una buona memoria e capacità di pensiero e preservare meglio la nostra salute generale. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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Una conseguenza prevista della disfunzione mitocondriale indotta da mHTT è una diminuzione della produzione di ATP, limitando le attività ATP-dipendenti della rete di proteostasi [315].

Oltre alla limitazione dell’ATP, la disfunzione mitocondriale può danneggiare la componente autofagica della proteostasi attraverso altri meccanismi. Ad esempio, la disfunzione mitocondriale potrebbe interrompere i siti di contatto ER-mitocondriali, compromettendo la formazione di autofagosomi [316].

Allo stesso modo, la disfunzione mitocondriale è correlata alla regolazione reciproca anormale dei mitocondri-lisosomi [316] e alla compromissione del funzionamento lisosomiale [317], che può compromettere il completamento dell'autofagia.

4. Strategie terapeutiche

4.1. Mirare alla macroautofagia e alla mitofagia nell'AD

Le attuali terapie per l’AD ritardano ampiamente i sintomi senza colpire i meccanismi patogeni. La presenza di proteine ​​mal ripiegate e il deterioramento dell'autofagia sono due fattori causali rilevanti nell'AD; quindi, l’autofagia costituisce un possibile approccio terapeutico per l’AD.

Sebbene sia ipotetico che l'induzione dell'autofagia possa essere una strategia terapeutica promettente, l'interruzione di diverse fasi del flusso autofagico descritta nell'AD complica questa ipotesi. Inoltre, è necessario prestare cautela quando si studia l’effetto dei farmaci mirati all’autofagia nelle diverse fasi della progressione della malattia.

Un possibile meccanismo per attivare l'autofagia è attraverso la modulazione delle vie di segnalazione regolatoria a monte verso l'induzione dell'autofagia. Il percorso mTORC1 è un attore di segnalazione ben consolidato nella regolazione dell'autofagia ed è disregolato nell'AD, stabilendo un possibile bersaglio terapeutico. La rapamicina è un farmaco approvato dalla FDA che inibisce l'attività di mTORC1, con conseguente attivazione dell'autofagia.

Il trattamento a lungo termine con rapamicina ha risolto i deficit cognitivi in ​​diversi modelli murini di AD [318]. Gli effetti benefici mediati dalla rapamicina includono la diminuzione della deposizione di A e la riduzione della fosforilazione e dell’accumulo di tau mal ripiegata negli NFT [319,320].

SMER28, un potenziatore della rapamicina, ha aumentato l'autofagia attraverso un percorso ATG5-dipendente e ha ridotto l'accumulo del peptide A [321]. In particolare, sono stati osservati miglioramenti mediati dalla rapamicina quando il trattamento è stato iniziato prima della comparsa dei sintomi [322]. Coerentemente, l’induzione dell’autofagia con rapamicina non è stata efficace nel migliorare la cognizione se le placche A e i grovigli erano già presenti [322].

Negli stadi avanzati della malattia, il sistema lisosomiale è gravemente compromesso e il trattamento con rapamicina potrebbe addirittura esacerbare la patologia. Nonostante tutte le prove precliniche dimostrino che la modulazione di mTORC1 con rapamicina costituisce una promettente strategia terapeutica nelle fasi iniziali dell'AD, nessuno studio clinico è stato effettuate finora [323].

È interessante notare che mTOR è un hub centrale della segnalazione intracellulare, inclusa la regolazione della traduzione genica e dell'omeostasi cellulare. È ragionevole ipotizzare che l’inibizione a lungo termine di mTOR possa avere effetti collaterali tossici, quindi è urgente sviluppare nuovi modulatori dell’autofagia. Un'altra strategia promettente è la modulazione genetica delle proteine ​​correlate all'autofagia che sono disturbate nell'AD.

Ad esempio, uno studio ha dimostrato che l’iniezione di un lentivirus che codifica per beclin-1 nell’ippocampo e nella corteccia frontale di topi transgenici con APP induce autofagia e riduce la deposizione intracellulare ed extracellulare di A [113].

Inoltre, l’aumento dell’espressione di p62 in un modello murino APP/PS1 ha comportato l’attivazione dell’autofagia mediante un percorso indipendente da mTOR, portando ad una riduzione della patologia A e al miglioramento dei deficit cognitivi [324]. Le strategie su base genetica per modulare l'autofagia potrebbero costituire una terapia più accurata nel contesto dell'AD, ma è necessaria una caratterizzazione più approfondita di tutti i passaggi autofagici e delle proteine ​​interessate nell'AD prima dell'implementazione delle strategie terapeutiche.

La carbamazepina (CBZ) è un farmaco antiepilettico che ha mostrato risultati promettenti nella gestione del comportamento agitato nei pazienti con AD [325]. È stato scoperto che la CBZ inibisce l’attività di mTORC1, migliorando così l’autofagia e diminuendo il carico di amiloide e i livelli di A42 nei modelli murini di AD transgenici [326]. Tuttavia, le sue interazioni secondarie con altri farmaci lo rendono meno popolare tra gli anticonvulsivanti utilizzati nel contesto dell’AD.

La memantina è un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) e uno dei pochi farmaci approvati dalla FDA per il trattamento sintomatico dell'AD da moderato a grave.

Alcuni studi hanno dimostrato la sua efficacia nel migliorare la funzione sinaptica, l’amiloidosi cerebrale e il declino della memoria [327]. Uno studio ha dimostrato che la memantina potrebbe esercitare la sua funzione inibendo l’autofagia attraverso la segnalazione mTORC1 o Beclin-1 nell’AD [328].

Al contrario, la memantina è stata identificata come potenziatore dell’autofagia in un ampio studio di screening per caratterizzare molecole clinicamente approvate per i disturbi legati all’età e la neurodegenerazione [329].

La terapia di combinazione di memantina con inibitori della colinesterasi è stata utilizzata in casi di AD da moderati a gravi e ha mostrato un miglioramento delle funzioni cognitive [330], ma sono necessari ulteriori studi per chiarire il meccanismo d'azione della memantina come modulatore dell'autofagia AD.

La metformina è un farmaco antidiabetico che attiva l’AMPK aumentando i livelli di AMP ed è stato utilizzato nei pazienti con diabete di tipo II per prevenire la demenza e i fenotipi simili all’Alzheimer associati all’iperinsulinemia [331]. L'uso della metformina come monoterapia per l'AD è contraddittorio.

L'attivazione dell'AMPK sopprime l'attività di mTOR e induce l'autofagia, esacerbando così l'accumulo di autofagosomi e anche la generazione A da parte di - e -secretasi [332,333]. È stato scoperto che la metformina aggrava la patologia A attraverso l’aumento della generazione A mediante up-regolazione trascrizionale di BACE1 e modelli di cellule neuronali di secrezione A [332].

Un lavoro molto promettente ha dimostrato che la metformina può aumentare la fagocitosi microgliale e l’acidificazione lisosomiale, migliorando la clearance extracellulare di A e prevenendo la formazione di placche [334], che potrebbe compensare la generazione di A e la secrezione nelle cellule neuronali.

Altri studi hanno dimostrato che la metformina riduce l’iperfosforilazione della tau attraverso un meccanismo AMPK-indipendente [335]. Ulteriori ricerche hanno dimostrato che la metformina aumenta i livelli delle specie tau insolubili nonostante abbia un effetto benefico sullo stato di iperfosforilazione della tau [336]. Gli studi complessivi condotti finora per caratterizzare l'effetto della metformina nell'AD hanno generato risultati contrastanti [337].

Queste discrepanze sono probabilmente il risultato dell’effetto della metformina su percorsi biologici distinti (esaminati in dettaglio in [338]) e sono necessarie ulteriori ricerche per valutare se la metformina debba essere utilizzata come farmaco terapeutico per l’AD mirato all’autofagia.

L’utilizzo di composti bioattivi naturali estratti dagli alimenti per modulare i processi biologici è sotto i riflettori da alcuni anni. Uno dei bersagli meglio caratterizzati è l'AMPK, sia nei disturbi neurodegenerativi che metabolici. È stato dimostrato che il resveratrolo, un polifenolo presente nell’uva rossa e un riconosciuto attivatore SIRT1, stimola i neuroni AMPK [339].

Inoltre, il resveratrolo abbassa i livelli di A e la secrezione attraverso l’inibizione dell’attività mTOR mediata da AMPK e un aumento della degradazione lisosomiale nei neuroni primari del topo [340]. Inoltre, l’integrazione alimentare con resveratrolo ha ridotto la formazione di placche amiloidi e ha ripristinato la perdita di memoria in modelli murini di AD transgenici [341].

Il resveratrolo può attivare indirettamente SIRT1 e promuovere l'eliminazione delle proteine ​​anomale attraverso meccanismi indipendenti e dipendenti da mTOR [342]. In uno studio clinico di fase II di 52- settimana, il resveratrolo è stato somministrato per via orale a pazienti con AD con demenza da lieve a moderata ed è stato rilevato in basse concentrazioni nanomolari nel liquido cerebrospinale di questi pazienti, il che significa che questo composto può attraversare la BEE ma con scarsa biodisponibilità .

Sorprendentemente, i livelli di A40 erano presenti nel liquido cerebrospinale e nel plasma dei gruppi di controllo con placebo a livelli più bassi rispetto al gruppo trattato con resveratrolo nella fase finale dello studio [343], supportando l'attraversamento della BEE e un effetto centrale sul cervello.

Tuttavia, in questo studio pilota non è stato rilevato un effetto positivo del resveratrolo sui biomarcatori dell'AD come il liquido cerebrospinale e il plasma A 42 o p-tau, probabilmente a causa delle dimensioni ridotte del campione.

Tuttavia, il resveratrolo potrebbe avere un effetto benefico sull’AD attraverso l’attivazione dell’autofagia da parte delle vie di segnalazione mediate da SIRT1 e mTOR. La quercetina è un flavonolo presente principalmente nel tè nero e verde che può anche attivare l'AMPK. Studi recenti hanno dimostrato che la somministrazione di quercetina ha ridotto la deposizione di A e l’iperfosforilazione di tau e ha migliorato la funzione cognitiva in un modello murino di AD triplo transgenico [344].

Inoltre, il trattamento a lungo termine con quercetina ha dimostrato di essere preventivo nella neurodegenerazione se somministrato prima della comparsa di alterazioni istopatologiche di AD nello stesso modello [344]. La possibile modulazione dell'autofagia da parte del resveratrolo o della quercetina nell'AD supporta ulteriori strategie terapeutiche di ricerca. La modulazione dell'attività GSK3 può anche costituire una nuova strategia terapeutica per l'AD [345].

GSK3 regola i livelli di fosforilazione di tau e PSEN e può anche modulare l’acidificazione lisosomiale e ridurre la produzione di A [346]. Curiosamente, è stato proposto che un effetto benefico dell'inibizione di GSK3 avvenga mediante la riattivazione di mTOR e la repressione dell'autofagia, che, a loro volta, migliorano le funzioni cognitive nel modello di topi 5xFAD.

Altri studi hanno contestato l'effetto protettivo della modulazione mTOR nell'AD; l'attivazione di mTOR migliora i deficit cognitivi ed è stata associata a una riduzione degli eventi A-associati [347,348].

Il litio, uno stabilizzatore dell’umore utilizzato per la malattia bipolare, è stato testato come potenziale farmaco terapeutico per l’AD [349,350]. Il litio regola diversi processi biochimici, tra cui l’inibizione di GSK3 e la modulazione della cascata della fosfatidilinositide [351]. L'assunzione di litio da parte di topi transgenici tau mutanti ha ritardato la formazione di grovigli neurofibrillari [352] e ha ridotto la patologia A nel modello di Drosophila AD [353].

Inoltre, il litio è un regolatore positivo dell'autofagia sia mediante una via mTOR-dipendente [354] che mediante deplezione di inositolo libero intracellulare e 1,4,5-inositolo trifosfato (IP3) [355], possibilmente attraverso l'inibizione di la cascata di segnalazione del recettore IP3, un distinto meccanismo di modulazione dell'autofagia [356].

È attualmente in corso uno studio clinico per valutare l'effetto del litio sull'insorgenza della demenza negli anziani e la sua correlazione con la progressione dell'AD (studio clinico: NCT03185208).

Il trattamento a lungo termine con nicotinamide ha ridotto l’accumulo di A e di tau iperfosforilata nella corteccia e nell’ippocampo dei topi modello 3xTg-AD con attenuazione del declino cognitivo [357].

Ciò è stato accompagnato da un miglioramento dell'acidificazione lisosomiale, della funzione autofagico-lisosomiale e di una riduzione di LC3-II, che indica un miglioramento della degradazione autolisosomiale. Coerentemente, un altro studio con un modello di topi 3xTg-AD ha dimostrato che la somministrazione di nicotinamide era in grado di modulare l’attività SIRT1 e il gradiente protonico lisosomiale, promuovendo così l’acidificazione degli autolisosomi [358].

Nonostante i suoi apparenti effetti benefici, la nicotinamide ha mostrato una buona tolleranza ma un'efficacia limitata nel miglioramento cognitivo negli studi clinici di fase II con pazienti con AD dopo 24 settimane di trattamento (studio clinico: NCT00580931) [359].

Tuttavia, sono stati approvati altri studi clinici per valutare l'effetto della nicotinamide sui livelli di tau nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da AD per 48 settimane (studi clinici: NCT03061474), ma finora non sono stati pubblicati risultati. Nonostante i potenziali effetti benefici, la nicotinamide rilasciata dalla nicotinamide adenindinucleotide ( È stato dimostrato che NAD+, un nucleotide richiesto per l'attività delle sirtuine) durante la reazione di deacilazione delle sirtuine agisce come un inibitore non competitivo [360] e quindi può annullare gli effetti neuroprotettivi esercitati da queste lisina deacetilasi di classe III.

Poiché anche le ultime fasi del flusso autofagico sono compromesse nell'AD, è possibile che il targeting terapeutico delle prime fasi possa non essere sufficiente per ripristinare completamente il meccanismo e alleviare l'accumulo di aggregati proteici.

Pertanto, un obiettivo interessante per lo sviluppo di farmaci è il TFEB, che modula la biogenesi dell’autofagosoma e del lisosoma ed è anche un regolatore dell’autofagia [149]. È stato dimostrato che la sovraespressione di TFEB riduceva l’accumulo di A e la presenza di fosfo-tau nei grovigli e migliorava i deficit cognitivi e sinaptici sia nel modello murino rTg4510 che in quello APP/PS1 di AD [361].

Un altro studio ha dimostrato che l’iniezione di TFEB nell’ippocampo di topi transgenici APP/PS1 da parte di un virus adeno-associato ha promosso la sua traslocazione nel nucleo e ha migliorato la funzione lisosomiale e l’autofagia, che ha abbassato i livelli di A e le placche amiloidi [155].

Inoltre, l’attivazione del TFEB astrogliale ha comportato l’eliminazione della tau extracellulare attraverso la degradazione lisosomiale, contribuendo alla riduzione della diffusione della tau [362], che supporta un effetto neuroprotettivo della modulazione del TFEB nella patologia tau dell’AD. Le terapie mirate all’attivazione del TFEB dovrebbero considerare di evitare l’interferenza con l’attività di mTOR e le relative vie di segnalazione.

La ricerca di nuove molecole mirate al TFEB è aumentata negli ultimi anni attenuando la generazione A e la deposizione di placche amiloidi nell'AD. Poiché la mitofagia neuronale è compromessa nell'AD, la scoperta di nuovi induttori mitofagici costituisce un promettente approccio terapeutico per promuovere l'eliminazione dei mitocondri danneggiati e le caratteristiche patogenetiche associate della malattia [363].

Si prevede che la modulazione dell'autofagia, in particolare le fasi tardive, migliori la mitofagia nell'AD. Ad esempio, la metformina stimola la mitofagia ripristinando l’attivazione dell’autofagia dipendente da mTOR e il meccanismo mediato da Parkin [364].

Un altro studio ha dimostrato che la modulazione dell’autofagia con Nilotinib promuove l’aumento dei livelli intracellulari di Parkin che interagisce con Beclin1, riducendo l’accumulo di A [365]. Tuttavia, non è ancora noto se la modulazione dei livelli di Parkina da parte di Nilotinib promuova anche la mitofagia nell'AD.

La modulazione della via NAD+/sirtuine è un potenziale bersaglio terapeutico che si prevede possa migliorare la mitofagia nell'AD. Un recente studio di screening farmacologico ha dimostrato che una combinazione di precursori NAD + con induttori della mitofagia, urolitina A e actinonina, ha ripristinato la mitofagia e migliorato il deterioramento cognitivo riducendo la deposizione di fosfo-tau e A nei nematodi transgenici AD e nei modelli murini [163].

L'integrazione con precursori NAD+ ha attenuato i segni patologici A e tau nei modelli di AD in parte attraverso l'attivazione della mitofagia [163]. Nel complesso, i dati contrastanti dimostrano che l'induzione dell'autofagia come terapia generalizzata per l'AD è discutibile. La stimolazione dell’autofagia non è sempre benefica e potrebbe addirittura esacerbare la patologia A, con conseguente aumento della produzione e della secrezione di A.

L’autofagia è regolata da una complessa rete di diafonia di vie di segnalazione a monte che regolano anche altri processi cellulari. L'effetto di induzione dell'autofagia di ciascun farmaco che prende di mira una di queste vie o proteine ​​di segnalazione regolatorie molto probabilmente influenzerà l'altro ramo di segnalazione con effetti compensatori o opposti. Inoltre, alcune terapie mirate all'autofagia modulano direttamente la generazione A.

Le differenze tra i modelli di AD potrebbero anche complicare le conclusioni sull'autofagimodulazione e/o sulle patologie associate ad A e tau e sul conseguente miglioramento dei deficit cognitivi.

Inoltre, la mancanza di un metodo standard per misurare l'autofagia in vivo compromette anche la valutazione clinica dell'efficienza terapeutica dell'autofagia mirata ai farmaci nei pazienti. In conclusione, lo sviluppo terapeutico mirato all'autofagia dovrebbe tenere conto delle cause multifattoriali dell'AD.

Pertanto, la progettazione razionale dei farmaci terapeutici per l’AD o l’identificazione di strategie terapeutiche combinate dovrebbero prendere in considerazione sia l’autofagia che l’elaborazione dell’APP o la generazione A e la patologia tau.

L'esatto difetto dell'autofagia, quando utilizzare terapie di modulazione dell'autofagia durante la progressione della malattia e la durata del trattamento dovrebbero essere tutti considerati quando si sviluppano nuove strategie terapeutiche per l'AD (Figura 4).

Figura 4. Panoramica della regolazione alterata dei meccanismi di autofagia e mitofagia nel ruolo dei composti protettivi dell'AD. L'attività dell'autofagia e le proteine ​​correlate sono diminuite nell'AD. È stato dimostrato che mTORC1 è aumentato nell'AD, mentre è stato dimostrato che i suoi inibitori (indicati nel riquadro viola tratteggiato) hanno effetti positivi in ​​diversi modelli di AD, la maggior parte dei quali attraverso livelli ridotti di mTORC1.

Analogamente, è stato dimostrato che anche gli agenti induttori dell'AMPK (indicati nel riquadro rosa tratteggiato) hanno effetti positivi nei modelli di AD. Diversi modelli di AD hanno mostrato un aumento dell'accumulo di autofagosomi e una ridotta funzione lisosomiale, che si traduce in un accumulo di oligomeri A e Tau.

Inoltre, è stato dimostrato che gli induttori della funzione lisosomiale (indicati nel riquadro marrone tratteggiato) migliorano significativamente le caratteristiche dell'AD in diversi modelli di AD. Per quanto riguarda l'aumento dei mitocondri danneggiati, i modelli di AD hanno mostrato una ridotta attività mitofagica, mentre è stato dimostrato che anche gli agenti induttori (indicati nel riquadro tratteggiato nero) aumentano la mitofagia nei modelli di AD.

Inoltre, è stato dimostrato che i livelli di PINK1 erano ridotti nei modelli di AD, mentre gli agenti induttori (indicati nel riquadro giallo tratteggiato) hanno dimostrato di aumentare tali livelli con effetti positivi.

4.2. Mirare alla macroautofagia e alla mitofagia nel PD

Le prove crescenti fornite dai modelli di PD rivelano che il meccanismo autofagico è profondamente ostacolato nel PD, quindi la macroautofagia emerge come un obiettivo terapeutico rilevante per promuovere l’eliminazione degli aggregati tossici.

Ad esempio, la somministrazione di rapamicini è sufficiente a proteggere i neuroni dopaminergici dalla degenerazione nei topi soggetti a parkinsonismo indotto da MPTP [366]. L'effetto protettivo della rapamicina è associato ad un aumento dell'autofagia, poiché i topi esposti a MPTP con un precedente trattamento con rapamicina non avevano un accumulo osservabile di autofagosomi tardivi, a differenza del gruppo esposto esclusivamente a MPTP.

In un altro modello di PD, utilizzando topi trattati con 6-OHDA, la rapamicina si è rivelata efficace anche nel ripristinare il deficit motorio con ridotta deposizione di aSyn [367]. Allo stesso modo, Crews e collaboratori hanno elegantemente dimostrato che le infusioni intracerebrali di rapamicina nello strato corticale di topi che sovraesprimono WT aSyn hanno mitigato le anomalie osservate nel processo autofagico, come l'espressione di LC3 e catepsina D, insieme ad una maggiore eliminazione dei depositi di aSyn [368].

Uno studio che utilizzava metformina per migliorare l'autofagia dipendente da AMPK1- ha dimostrato che questo farmaco era in grado di ripristinare il deficit motorio e il profilo proinfiammatorio dei topi trattati con MPTP, attraverso una maggiore attività dell'autofagia e il ripristino del flusso autofagico [369].

Sebbene questi studi evidenzino l’importanza dell’autofagia per eliminare i depositi di aSyn e arrestare il processo neurodegenerativo, la regolazione a monte dell’autofagia produce molti effetti indesiderati, che influenzano l’efficacia del trattamento in molti modelli di malattia [370].

Beclin-1, ad esempio, è essenziale nelle fasi iniziali della formazione dell'autofagosoma e svolge quindi un ruolo chiave nel controllo dell'autofagia. In effetti, l'iniezione lentivirale di Beclin-1 nei topi che sovraesprimono aSyn salva l'impatto negativo della patologia aSyn nello strato corticale del cervello migliorando il numero di vescicole LC3-positive e di conseguenza migliorando la clearance degli aggregati di aSyn presenti in questi topi [371].

In consonanza con questo studio, l'attivazione dell'autofagia dipendente da Beclin-1- con isorincofillina ha indotto la degradazione degli oligomeri aSyn nei neuroni dopaminergici che sovraesprimono costitutivamente la forma mutante aSyn A53T [372]. È probabile che la mitofagia abbia un contributo significativo poiché l'attività di Beclin-1 contribuisce alla traslocazione di Parkin nell'OMM per l'inizio della mitofagia [373].

Come descritto in precedenza in questa recensione, la rimozione dei mitocondri danneggiati mediante mitofagia è altamente significativa per la normale funzione neuronale. In effetti, un numero crescente di prove dimostra il valore terapeutico della rimozione dei mitocondri danneggiati in diversi modelli di PD [374].

L'attivazione farmacologica di PINK1 attraverso il trattamento delle cellule dopaminergiche SH-SY5Y con un neo-substrato, la cinetina trifosfato, aumenta l'entità della fosforilazione dei suoi substrati e promuove un più rapido reclutamento di Parkin nei mitocondri, con conseguente miglioramento degli impatti negativi causati dallo stress ossidativo [375].

Inoltre, un interessante studio utilizzando la Drosophila melanogaster ha dimostrato che, sovraesprimendo PINK1, la rimozione dei mitocondri danneggiati migliora attraverso una maggiore facilitazione della motilità assonale mitocondriale [376].

Coerentemente con questo approccio, la sovraespressione di Parkin è vantaggiosa in un modello murino MPTP. Topi transgenici che sovraesprimono Parkin sono molto meno suscettibili alla neurodegenerazione dopaminergica indotta da MPTP e presentano livelli più bassi di oligomeri aSyn negli omogenati striatali [377].

Allo stesso modo, le mosche a cui è stato somministrato SR3677, un inibitore ROCK che promuove il potenziamento della mitofagia attraverso l'attivazione di Parkin, hanno dimostrato un comportamento motorio alleviato dopo un insulto al paraquat.

ROCK è costantemente attivato in diversi modelli neurodegenerativi ed è anche considerato un modulatore dell'autofagia [378]. Sorprendentemente, i mitocondri danneggiati sono guidati dalla degradazione lisosomiale in seguito al trattamento con SR3677 [379].

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